chino
Extracto
Backgroud
en un
PTEN
/
AKT
/
mTOR
eje de señalización puede influir en las funciones celulares, incluyendo el crecimiento celular, la proliferación y la apoptosis, y luego aumentar el riesgo del individuo de cáncer. De acuerdo con ello, se explora la asociación entre polimorfismos de nucleótido único (SNP) de estos genes y el cáncer de próstata (CaP) en nuestra población china.
Métodos
Los sujetos fueron reclutados de 666 pacientes con CaP y 708 de cáncer controles -free, y ocho SNPs en el
PTEN
/
AKT
/
mTOR
eje se determinaron mediante el ensayo TaqMan. La odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) fueron evaluados por regresión logística.
Resultados
Hemos observado asociaciones significativas entre el riesgo de CaP y
mTOR
rs2295080 [
P = 0,027
, OR = 0,85, IC del 95% = desde 0,74 hasta 0,98], y
AKT2
rs7254617 (
P = 0,003
, OR = 1,35, 95% CI = 1,11-1,64). Cuando estimado estos dos SNPs juntos, los genotipos combinados con 2-4 alelos de riesgo (rs2295080 T y alelos rs7254617 A) estaban asociados con un mayor riesgo de CaP en comparación con 0-1 alelos de riesgo, que fue más pronunciada entre los subgrupos de edad & gt; 71 años, los fumadores, los bebedores y sin antecedentes familiares de cáncer. Los resultados de los análisis estratificados por parámetros cliniopathological revelaron que las frecuencias de los genotipos combinados con 2-4 alelos de riesgo en etapa avanzada fueron significativamente más altos que en estadio localizado (
P = 0,022
), pero no hubo asociación significativa en Gleason y el nivel de PSA.
Conclusión
Nuestros resultados indican, por primera vez que las dos variantes en
AKT2
y
mTOR
, en particular el genotipos conjuntas con 2-4 alelos de riesgo pueden influir en la susceptibilidad y progresión del CaP en chino, y la asociación que parecía ser más fuerte en el subgrupo de fumadores y bebedores
Visto:. Chen J, Shao P, Q Cao, Li P, Li J, Cai H, et al. (2012) Las variaciones genéticas en un PTEN /AKT /mTOR Eje y el cáncer de próstata riesgo en una población china. PLoS ONE 7 (7): e40817. doi: 10.1371 /journal.pone.0040817
Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Puerto Oncología, Portugal
Recibido: 22 Febrero, 2012; Aceptado el 13 de junio de 2012; Publicado: 18 Julio 2012
Derechos de Autor © 2012 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Programa para el Desarrollo de Innovative Research Team en el primer hospital Afiliado de la Universidad médica de Nanjing, Programa de Iniciativa Provincial para la Excelencia Disciplinas, por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China [subvención número 81171963 y 81102089] y la provincia de Jiangsu y el de Ciencias Naturales Fundación de la provincia de Jiangsu [número de concesión BK2008473 y BK2011773]. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata (CaP) es responsable de una cuarta parte de todos los tumores diagnosticados en hombres en los Estados Unidos, con un estimado de 217.730 nuevos casos y 32.050 muertes en 2010 [1]. Por el contrario, el CP es sorprendentemente baja morbilidad en los asiáticos. Sin embargo, la aparición de la ACP ha aumentado constantemente en los últimos años en China [2]. Los principales factores de riesgo de CaP son la edad, el origen étnico, estilo de vida, factores ambientales y las variantes genéticas [3]. Aunque muchas personas están expuestas a estos factores de riesgo, sólo una pequeña parte de los individuos expuestos a desarrollar CaP, lo que indica que la variación genética contribuye en parte al desarrollo y la progresión de CaP [4]. Por lo tanto, es de gran importancia clínica para identificar marcadores moleculares más para la detección y el diagnóstico de CaP. Entre estos marcadores moleculares, las asociaciones entre los polimorfismos de genes y la predisposición a CaP han sido ampliamente investigado en los últimos años [5], [6], [7].
La desregulación de la proliferación celular, la supervivencia y el crecimiento de conducir la progresiva transformación de células normales hacia un fenotipo maligno. El
PTEN
/
AKT
/
mTOR
eje juega un papel crucial en la regulación del crecimiento celular, la proliferación, la apoptosis y la droga respuestas [8], [9], [10 ]. Upstream, fosfatidilinositol 3'-quinasa (
PI3K
) está desregulado a través de diversos mecanismos, incluyendo la activación o sobreexpresión de factores de crecimiento y hormonas que se unen receptores de tirosina quinasas tales como el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (
), el factor de crecimiento epidérmico humano 2 (
HER-2
), factor de crecimiento endotelial vascular (
VEGF
), y el factor de crecimiento endotelial vascular (
PDGFR
) o mutación en
PI3K
[11], [12], [13], [14]. A continuación, el desregulado
PI3K
activan la cascada de quinasa
AKT CD -
mTOR
, a su vez conduce a la fosforilación de elementos aguas abajo incluyendo kinase1 S6 (S6K1) y 4E vinculante protein1 (4E-BP1), generando la supervivencia celular, el crecimiento, o la señal de la apoptosis y que resulta en la traducción de proteínas mediante el control de la biogénesis de ribosomas y la traducción del ARNm ribosomal [15], [16]. El supresor de tumores
PTEN
es una actuación fosfatasa lipídica membrance plasmática asociada como un regulador negativo de
PI3K
señal por dephosphorylating trifosfato de fosfatidilinositol (
PIP3
) [17].
Anteriormente, la activación constitutiva de la
PTEN /AKT /mTOR
eje de señalización se ha establecido firmemente como un importante determinante del crecimiento de células tumorales y la supervivencia en una multitud de tumores sólidos [18]. Del mismo modo, la evidencia sustancial han demostrado que el
AKT /mTOR
era con frecuencia un exceso de expresión y
PTEN
expresión se disminuyó notablemente en condiciones de desregulación proliferativa y una multitud de tumores sólidos incluyendo el CP [19] , [20]. Por otra parte, no controlada
PTEN /AKT /mTOR
de señalización también conduce a un mal pronóstico clínico de pulmón, cuello uterino, de ovario, cáncer de esófago y vejiga [8] [21], [22], [23], [24, ]. Debido al papel fundamental de
PTEN /AKT /mTOR investigación
eje en la fisiopatología del tumor, que emerge en la preocupación eje de su potencial como un objetivo de las terapias contra el cáncer racionalmente moleculares [15], [25].
Como se mencionó anteriormente, a pesar de la bien conocida función de esta vía en la patogénesis y progresión tumoral, las variantes genéticas en
PTEN /AKT /mTOR
genes no habían sido bien estudiados. En general, sólo algunos estudios de asociación evaluaron la relevancia entre el polimorfismo en la vía y la ocurrencia y el pronóstico de diversos tumores de tipo, incluyendo el cáncer de vejiga, cáncer colorrectal y cáncer de endometrio [26], [27], [28], [29], [30 ]. Para CaP, sólo un estudio había investigado el etiquetado SNP en
mTOR
vía y el riesgo de CaP en el estudio prospectivo europeo [31]. A la luz de la valoración limitada de
PTEN /AKT /mTOR
variantes genéticas, tratamos de investigar sistemáticamente las asociaciones entre los polimorfismos de nucleótido único (SNP), que pueden modificar su expresión o actividad, y la susceptibilidad y progresión del CaP en nuestra estudio de casos y controles en una población china.
Materiales y Métodos
Ética Declaración
el estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Medicina de Nanjing, Nanjing, china . Durante el reclutamiento, consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los participantes involucrados en este estudio.
Población de estudio
Entre septiembre de 2003 enero de 2010, un total de 666 pacientes con histopatología y sin tratamiento CaP fueron prospectivamente reclutados de la primer hospital de la Universidad de Medicina de Nanjing, Nanjing, china. Todos estos sujetos estaban relacionados genéticamente étnicos chinos Han y eran de la provincia de Jiangsu. Mientras tanto, un total de 708 controles sin cáncer fueron reclutados al azar de sujetos sanos que estaban buscando la atención de salud en los departamentos de pacientes ambulatorios en el hospital. Los criterios de selección de los controles incluidos sin antecedentes personales de cáncer y la coincidencia de frecuencia para los casos relativos a la edad (media ± 5 años). Antes de la contratación, un cuestionario común que se administra a través de entrevistas cara a cara por entrevistadores entrenados para recoger datos demográficos, clínicos y factores relacionados, incluyendo la edad, la raza, el consumo de tabaco, consumo de alcohol, y la historia familiar de cáncer. La etapa clínica se clasifica de acuerdo al sistema de clasificación TNM. cáncer de próstata localizado puede ser detectable clínicamente en el examen, pero no se ha propagado fuera de la próstata (T
1-2N
0M
0). El cáncer avanzado significa que el cáncer se ha diseminado a través de la cápsula prostática (T
3-4N
XM
X o T
XN
1 M
X o T
XN
XM
1). La puntuación de Gleason fue estimada por los patólogos que trabajan en el hospital utilizando el sistema de puntuación de Gleason. El nivel de tabaquismo, consumo de alcohol, antecedentes familiares de cáncer y sus subgrupos se definieron como se describe anteriormente [5]. Después de la entrevista, cada sujeto donó 5 ml de sangre tras el consentimiento informado por escrito. La tasa de respuesta para ambos sujetos de casos y controles fue & gt;. 85%
Selección SNP
Debido al gran número de SNPs en el genoma humano, la selección eficiente de los SNPs más probabilidades de contribuir a los efectos fenotípicos fue el primer desafío. Por lo tanto, una estrategia preferencial se ha creado usando bases de datos públicas que proporcionan información diversa sobre los potenciales riesgos fenotípicas de SNPs. Hemos seleccionado los genes funcionales de cuatro núcleos (
PTEN /AKT1 /AKT2 /mTOR
) en el eje. SNPs en
PTEN
/
AKT
/
mTOR
se basa en los datos de HapMap (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) y los datos de PubMed ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Los polimorfismos potencialmente funcionales se identificaron de acuerdo con el siguiente estándar: (1) situado en la 5 'flanqueantes, la región 5' no traducida (UTR), 3 'UTR, y regiones de codificación con cambios de aminoácidos; (2) la frecuencia menor alelo (MAF) & gt; 5% en la población china; (3) asociado con el riesgo de CaP en los estudios anteriores. Cuando algunos de los SNPs se encontraban en completo desequilibrio de ligamiento (r
2 = 1), sólo un SNP fue seleccionado para el genotipado. Según la norma, se seleccionaron ocho SNPs. Entre ellos, dos SNPs (rs11202607 y rs701848 en el 3'UTR) en
PTEN
, dos SNPs (rs2494750 y rs2498786 en regiones 5'flanking) en
AKT1
, dos SNPs (rs7254617 en 5'flanking regiones y rs33933140 en 3'UTR) en
AKT2
y dos SNPs (rs2536 en 3'UTR y rs2295080 en regiones 5'flanking) en
mTOR
.
extracción de ADN y el polimorfismo Genotipado
ADN genómico fue extraído por digestión con proteinasa K y extracción con fenol-cloroformo. La secuencia del cebador y la sonda están disponibles a pedido. Los ocho SNPs seleccionados de las /AKT /mTOR genes eje PTEN se determinaron utilizando la tecnología TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.) según las instrucciones del fabricante. El sistema de PCR rápida en tiempo real ABI PRISM 7900HT se utilizó para el ensayo de genotipificación. software Sistemas de Detección de Secuencias (SDS 2.3, Applied Biosystems) se utilizó para recopilar y analizar automáticamente los datos y generar las llamadas genotipo. Para el control de calidad, el análisis de genotipado se realizó de una manera ciega. Una muestra de 10% enmascarado, aleatoria de casos y controles fue seleccionado al azar para el genotipado repetida y todos los resultados fueron 100% de concordancia.
Análisis estadístico
Una prueba de chi-cuadrado de bondad de ajuste fue utilizado para detectar las desviaciones de distribución de genotipo de HWE. Las diferencias en la distribución de las características demográficas, variables seleccionadas, y las frecuencias de los genotipos entre los casos y controles se analizaron mediante la prueba t de Student (para variables continuas) o la prueba de chi-cuadrado (para variables categóricas). La odds ratio (OR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon para cada SNP en asociación con CaP usando un modelo de regresión logística no condicional, con y sin ajuste por factores de confusión en su caso. Se evaluó la modificación potencial de los efectos de polimorfismo en el riesgo de PCa para los posibles factores de confusión por adición de términos de interacción en el modelo logístico y por los análisis respectivos de la estratificación de individuos determinados por estos factores. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras y llevaron a cabo utilizando el SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC) y
P
valor. & Lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa
Resultados
las características seleccionadas de 666 pacientes y 708 controles se enumeran en la Tabla 1. en general, los casos y los controles parecían estar bien adaptado en cuanto a edad características de Población de estudio gratis (
P
= 0,723). La edad media de los pacientes con CaP fue de 71,4 años y la de los controles fue de 71,3 años. Sin embargo, una proporción significativamente mayor de los casos fueron de fumar, beber y positivo para la historia de la familia en comparación con los controles (
P = 0,013
,
P = 0,023
,
P
& lt; 0,001, respectivamente). Además, cuando de acuerdo con los parámetros clínico, 391 (58,7%) de los 666 pacientes estuvieron en la etapa localizada, el resto estaban en fase avanzada. Aproximadamente el 58,9% del valor pacientes PSA & gt; 20 ng /ml y 41,1% ≤20 ng /ml. Además, el porcentaje de puntuación de Gleason de & lt; 7, 7 y = & gt;. 7 fue del 33,6%, 33,3% y 33,1%, respectivamente
Distribución de la
PTEN /AKT /mTOR
genotipo entre casos y controles
la Tabla 2 resume las distribuciones alélicas y genotípicas de SNPs entre los casos y controles. Las frecuencias genotípicas observadas de estas ocho SNPs en los controles fueron todos de acuerdo con HWE (
P Hotel & gt; 0,05). Como se muestra en la Tabla 2, para
mTOR
rs2295080, las distribuciones de genotipo y el alelo eran fundamentalmente diferentes entre los casos de CaP y controles en el modo dominante (OR = 0,77, IC del 95% = 0,61 hasta 0,98,
P
= 0,021). Por otra parte, los individuos portadores del alelo G tenían un riesgo significativamente reducido de CaP en comparación con aquellos que llevan el alelo T (OR = 0,86, 95% CI = 0,74 hasta 0,98,
P = 0,027
). Para
AKT2
rs7254617, las frecuencias de la GG, GA y genotipo AA entre los casos eran diferentes de los de los controles (
P
= 0,01), estas discrepancias derivan principalmente de una mayor frecuencia de el genotipo GA entre los casos en comparación con los controles (25,8% frente a 19,5%). Basado en el análisis de regresión logística con ajuste por factores de confusión, se utilizó el genotipo GG más común como referencia, los individuos que albergan GA genotipo /AA tuvieron un aumento de la susceptibilidad vital para CaP en comparación con aquellos que llevan el genotipo GG (OR = 1,46, IC del 95% = 1,13 -1,88). Sin embargo, no hay diferencias en las frecuencias de los SNPs restantes en el
PTEN /AKT /mTOR
se observaron entre los casos y controles con CaP.
análisis combinado entre el
mTOR
rs2295080 y
AKT2
rs7254617 polimorfismos y PCA Susceptibilidad
a la luz de los posibles efectos combinados de diferentes variantes o genotipos y las interacciones potenciales de
PTEN /AKT /mTOR
polimorfismo del gen de el riesgo de PCa, que luego se combinan los dos SNPs en función del número del alelo de riesgo putativo (rs2295080 T y rs7254617 G alelo que parece estar asociado estadísticamente con un aumento del riesgo de CaP). Tal como se recoge en la Tabla 3, se detectó que el número de individuos con el alelo de riesgo fueron diferentes entre los casos y controles (
P = 0,011
). Un mayor porcentaje de individuos que llevan dos o tres alelos de riesgo y un menor número de individuos con uno alelos de riesgo fueron descubiertos en los pacientes que en los controles. Por otra parte, dicotomizamos los alelos de riesgo combinados en dos grupos por el número de alelos de riesgo y utilizamos los genotipos combinados con 0-1 alelos de riesgo como la referencia, se encontró que los genotipos con 2-4 alelos de riesgo estaban de acuerdo con un aumento estadísticamente significativo susceptibilidad a la PCA (OR = 1,41, IC del 95% = 1,12 a 1,79,
P
= 0,004).
Análisis de la estratificación de la Asociación de combinación de genotipos y el riesgo de CaP
Se encuestó aún más el efecto de los genotipos combinados de rs2295080 y rs7254617 polimorfismos en el riesgo de CaP estratificado por edad, tabaquismo, paquetes-año, el estado bebiendo y antecedentes familiares de cáncer (Tabla 4). Se encontró que la asociación entre los alelos de riesgo combinados y el riesgo de CaP fueron más evidentes en individuos que eran más de 71 años (OR ajustada = 1,53; IC del 95% = 1.10 a 2.13,
P
= 0,01), el tabaco ( OR ajustada = 1,37; IC del 95% = 1,01 a 1,88,
P = 0,026
), que eran fumadores empedernidos (paquetes-año & gt; 22,5, OR ajustada = 1,56; IC del 95% = 1,03 a 2,37,
P = 0,018
), beber (OR ajustada = 1,82, 95% CI = 1,16-2,85,
P = 0,009
) y sin antecedentes familiares de cáncer (OR ajustada = 1,44 IC 95% = 1,12 a 1,85,
P
= 0,006). Sin embargo, no se encontró evidencia estadística de las interacciones entre los genotipos combinados y factores de confusión (datos no mostrados).
asociación entre los genotipos combinados y la progresión del CaP
Se realizó la estratificación análisis para explorar la asociación entre polimorfismos de
PTEN /AKT /mTOR
genes y diversas características clinicopatológicas de CaP. No se observaron diferencias significativas entre los SNPs en
PTEN /AKT /mTOR
gen y la progresión de CaP (datos no mostrados). Sin embargo, en el análisis combinado (Tabla 5), hubo una correlación importante entre los genotipos combinados y etapa clínica. Se encontró que las frecuencias de los pacientes con 2-4 alelos de riesgo en la etapa avanzada de CaP (77,8%) eran mucho más altos que en el estadio localizado (69,8%) (
P = 0,022
).
Discusión
hasta la fecha, se han validado evidencias crecientes de que el
PTEN /AKT /mTOR eje
son universalmente activan en numerosos tipos de cáncer, incluyendo el CP, y los inhibidores de estos genes básicos están mostrando una gran promesa como los agentes contra el cáncer latente [32], [33], [34]. Mientras tanto, el descubrimiento de variables genéticas en la susceptibilidad a diversos tipos de cáncer es actualmente temas foco de extensos estudios epidemiológicos. Por lo tanto, estimamos que si estos SNPs pueden influir en la susceptibilidad y progresión del CaP.
En el estudio actual, con una selección bastante completa de SNPs en el
PTEN /AKT /mTOR
eje, encuestamos las asociaciones entre los ocho SNP potencialmente funcionales y el riesgo de CaP. El principal hallazgo fue que las asociaciones significativas habían sido identificados entre los SNPs en
rs7254617 del gen AKT página 2,
mTOR
gen 2.295.080 y PCA susceptibilidad. Hemos observado que
AKT2
rs7254617A alelo se asoció con un aumento significativo del riesgo de CaP en comparación con el alelo G. Para
mTOR
polimorfismo rs2295080, con el genotipo TT como referencia, los genotipos /GG TG se asociaron con una disminución estadísticamente riesgo de CaP. Sin embargo, no encontramos ninguna asociación cruciales entre los restantes SNPs y el riesgo de CaP. Se propusieron evidencias sustanciales para apoyar a nuestros resultados. Anteriormente, las mutaciones, tales como cambios de un solo aminoácido, que se agruparon en los sitios activos de la quinasa de la levadura utilizando enfoques genéticos confirieron la hiperactivación constitutiva de mTOR y aberraciones somáticas de
PTEN /AKT /mTOR
genes eje se habían observado en general varios tipos de cáncer, incluyendo el CP [35], [36], [37], [38], [39]. Algunos estudios inmunohistoquímicos han mostrado las expresiones elevadas de fosfo-Akt, fosfo-mTOR se observaron en los tejidos de CaP en comparación con la hiperplasia benigna de próstata (HBP) y el alto grado de neoplasia intraepitelial prostática (PIN de alto grado) los tejidos [40] [41], [42, ]. Por otra parte, una cantidad de grupos había de ser la realización de los ensayos preclínicos para identificar CaP que responden a la
PTEN /AKT /mTOR
inhibidores, ya sea solos o en combinación con otras terapias in vitro y en modelos in vivo [25], [43], [44], [45]. Fue biológicamente plausible que las variaciones genéticas en el eje de PTEN /AKT /mTOR pueden contribuir a la CP al influir en la expresión de estos genes esenciales. Aunque no se encontró ninguna evidencia publicada sobre la función de los dos SNPs en el promotor de los genes, dada la ubicación en la que encuentran estos SNP y análisis in silico, la T a G cambio de base de rs2295080 puede cambiar el enlace previsto de la tapa y factores de transcripción GATA-1, lo que resulta posteriormente en una disminución de la expresión de genes mTOR. En cuanto a rs7254617, no hemos encontrado la posible unión distinta con factores de transcripción por la herramienta de análisis de SNP basado en la web, TFSEARCH 1.3 (http://www.cbrc.jp/research/db/TFSEARCH.html). Una posible explicación es que la asociación entre el SNP rs7254617 y el riesgo de CaP podría estar mediado por el desequilibrio de ligamiento con otros loci causal que pueda afectar a la expresión de la proteína. Se requieren más experimentos funcionales de estos dos SNPs para demostrar nuestros resultados. Además, a pesar de múltiples líneas de evidencia han verificado que la mutación de
PTEN
era de hecho un comúnmente detectado en diferentes tipos de tumores malignos, incluyendo el CP [46], [47], pero nuestros resultados indicaron que no había ninguna discrepancia en el genotipo distribuciones de los dos SNPs (rs11202607 y rs710848) en las regiones funcionales de
PTEN
entre casos y controles con CaP, en consonancia con los resultados reportados por CaP en Haiman
et al
[48], que prestan apoyo a nuestro estudio concluyente que no muestran una fuerte asociación entre la variación heredada común en
PTEN
y el riesgo de CaP en múltiples carreras, incluyendo el hombre hawaiana, japonesa, Latina y Blanco nativo afroamericana,. Una posibilidad era que los mecanismos moleculares, tales como la inactivación epigenética, la pérdida de heterocigosidad (LOH) y la supresión de PTEN no SNP en
PTEN
, podrían dar lugar a una verdadera pérdida de función y posteriormente contribuir a CaP.
por otra parte, se observó que los genotipos conjuntas con 2-4 alelos de riesgo se asociaron significativamente con el aumento del riesgo de CaP, el apoyo a la perspectiva de que el análisis combinado podría proporcionar una estimación global de la susceptibilidad genética en genes candidatos con baja penetración y en consecuencia, mejorar la predicción del riesgo en comparación con un SNP. CaP era una enfermedad compleja atribuido a varios factores ambientales y genéticos, las variaciones genéticas en relación con los factores ambientales pueden proporcionar una mejor comprensión de la carcinogénesis CaP. Por lo tanto se realizó un análisis de subgrupos según los factores de exponer a riesgo, y nuestros resultados indican que el efecto conjunto de los dos SNPs en riesgo de CaP fueron más evidentes en los mayores de 71, que fueron apoyados por gran cantidad de pruebas, que vinculan la acumulación de daño en el DNA con edad. También se encontró un riesgo mayor en los fumadores y bebedores (en particular en aquellos paquetes-año más de 22,5), lo que sugiere que los portadores de los genotipos de riesgo putativos estaban en mayor riesgo si tenían una exposición continua.
Con respecto al pronóstico clínico , es interesante observar que las frecuencias de los genotipos combinados con 2-4 alelos de riesgo en etapa avanzada fueron significativamente mayores que en la etapa localizada, lo que indica que los genotipos de riesgo putativos fueron asociados estadísticamente con la progresión de CaP. Gran cantidad de suposición había sido propuesto proporcionar mecanismos biológicos mediante el cual el
PTEN //mTOR
eje AKT podría promover la evolución y la metástasis de tumor. Wang
et al
informó que el bloqueo de la
CXCR6 /Akt /mTOR
vía de señalización induce propiedades antimetastásicas en células de CaP [49]. Shimizu
et al
demostró que el
AKT /mTOR quinasa p70S6 /
vías estaban involucrados en la progresión de la agresividad biológica y clínica de CaP en células de CaP y especímenes quirúrgicos CaP [50]. Sarkar
y col Hola, ha encontrado que el nivel de expresión de p-Akt y p-mTOR se asociaron con el desarrollo del CaP y la mala progresión mediante el uso de técnicas de inmunohistoquímica, que es similar con los resultados reportados por Malik
et al
[51]. Por otra parte, algunos estudios validados que el aumento de expresión de p-AKT sirvió como un predictor de recurrencia bioquímica después de la prostatectomía radical [52], [53]. Por lo tanto, es biológicamente plausible que los genotipos de riesgo putativo en
PTEN /AKT /mTOR
eje están implicados en la progresión del CaP, lo que indica que esta vía es una diana molecular emocionante y racional para la terapia en el CaP. Sin embargo, teniendo en cuenta el tamaño limitado de la muestra pequeña, no podemos descartar la posibilidad de que estos resultados observados son sólo debido a la casualidad. Nuestra conclusión debe interpretarse con precaución.
En la revisión de los resultados de este estudio, algunas limitaciones de este estudio hay que señalar. En primer lugar, a la vista de nuestro estudio es un diseño de casos y controles de base hospitalaria retrospectiva, el sesgo de selección inherente y sesgo de recuerdo no puede excluirse por completo. Sin embargo, la distribución de frecuencias del genotipo de los SNPs seleccionados entre nuestros controles fueron todos confirmaron a HWE, lo que sugiere que el sesgo de selección es poco probable que sea sustancial. En segundo lugar, no podemos obtener datos de supervivencia detallados de todos los participantes, que limitan nuestra capacidad para explorar la relación entre los SNPs en el gen PTEN /AKT /mTOR eje y el pronóstico y la supervivencia del CP.
En conclusión, a nuestro conocimiento , el presente estudio proporciona la evidencia para evaluar sistemáticamente la variación genética heredada en el
PTEN //mTOR
eje AKT en referencia a la patogénesis y la progresión del CaP. Hemos certificado en primer lugar que dos SNPs en el
PTEN /AKT /mTOR
eje, particularmente en combinación, puede conferir un mayor riesgo de CaP en la población china, incluso después de ajustar por los factores de riesgo enmascarados. Estas conclusiones pueden ampliar nuestros horizontes en la base biológica de la carcinogénesis del CaP. Sin embargo, nuestros hallazgos deben ser confirmados por estudios prospectivos adicionales basados en la población con datos de supervivencia detalladas en diferentes grupos étnicos.