Extracto
Los estudios recientes de 25-hidroxivitamina D niveles (25 (OH) D) y el cáncer de páncreas han sugerido un posible papel de la vía de la vitamina D en la etiología de esta enfermedad mortal. Las variantes de la vitamina D-genes relacionados se sabe que afectan los niveles de 25 (OH) D y la función y se desconoce si estas variantes pueden influir en el riesgo de cáncer de páncreas. La asociación entre el 87 polimorfismos de nucleótido único (SNP) en 11 genes se evaluó en el Estudio de Cáncer de Páncreas Ontario, un estudio de casos y controles de base poblacional. casos de cáncer pancreático con patología confirmó adenocarcinoma se identificaron en el Registro de Cáncer de Ontario (n = 628) y los controles fueron identificados a través de la marcación de dígitos al azar (n = 1193). proporción de edades y sexo de probabilidad ajustada (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon mediante regresión logística multivariante. SNPs en el
CYP24A1
,
CYP2R1
, receptor sensible al calcio (
CASR
), proteína de unión a vitamina D (
GC
), receptor-X de retinoides alfa (
RXRA
) y megalin (
LRP2
) los genes se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer de páncreas. Por ejemplo, el riesgo de cáncer de páncreas se asoció inversamente con
CYP2R1
rs10741657 (AA frente GG, OR = 0,70; IC del 95%: 0,51 a 0,95) y positivamente con
CYP24A1
rs6127119 (TT frente a CC . OR = 1,94; IC del 95%: 1,28 a 2,94). Ninguna de las asociaciones fueron estadísticamente significativa después del ajuste para comparaciones múltiples. La vitamina variantes de genes vía D puede estar relacionada con el riesgo de cáncer de páncreas y se necesitan más estudios para entender el posible papel de la vitamina D en la tumorigénesis y pueden tener implicaciones para las estrategias de prevención del cáncer
Visto:. Anderson LN, Cotterchio M , Knight JA, Borgida a, S Gallinger, Cleary SP (2013) Variantes genéticas en genes de la ruta de la vitamina D y el riesgo de cáncer de páncreas; Los resultados de un estudio de casos y controles de base poblacional en Ontario, Canadá. PLoS ONE 8 (6): e66768. doi: 10.1371 /journal.pone.0066768
Editor: Xiao-Ping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: March 19, 2013; Aceptado: 10-may de 2013; Publicado: 24 Junio 2013
Derechos de Autor © 2013 Anderson et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este proyecto fue apoyado por fondos del Elliot y Paul Fondo Wilson Robert, el Instituto canadiense para la Investigación de la Salud (MOP119412), los Institutos nacionales de Salud (R01 CA97075, como parte del consorcio PACGENE), y el Instituto Nacional del cáncer, de los Institutos nacionales de Salud bajo RFA número CA-95-011, el Registro de Ontario para Estudios de familiar de cáncer colorrectal (U01 CA074783), y por medio de acuerdos de cooperación con los miembros de la familia Colon Cancer Registry (CFR) y el principio de investigadores, y el Instituto Nacional del cáncer de Canadá ( el número de concesión 13304). El contenido de este manuscrito no refleja necesariamente los puntos de vista o políticas del Instituto Nacional del Cáncer o cualquiera de los centros colaboradores en las tasas de letalidad, ni la mención de nombres comerciales, productos comerciales u organizaciones no implica reconocimiento alguno por parte del Gobierno de los Estados Unidos o en el CFR . Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer de páncreas tiene un mal pronóstico, con una tasa de supervivencia a cinco años de menos del 6%. Los pocos factores de riesgo bien establecidos para el cáncer de páncreas incluyen antecedentes familiares, tabaquismo y obesidad [1] con unos objetivos viables para la prevención de enfermedades. Los estudios genéticos han identificado mutaciones raras altamente penetrantes en ciertos genes, pero la base genética de la mayoría de los cáncer de páncreas es desconocida [2]. Recientes estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han identificado varios loci asociados con el riesgo de cáncer de páncreas, incluyendo uno en el cromosoma 13q22.1 que se ha demostrado en las dos poblaciones europeas y chinas [3], [4].
la vitamina D, de la dieta y la exposición al sol, se ha asociado con un menor riesgo de varios tipos de cáncer, incluyendo de colon, de próstata y de mama [5], [6], [7], [8]. Los estudios de laboratorio proporcionan apoyo a los mecanismos biológicos que explican cómo la vitamina D puede reducir el riesgo de cáncer [9], [10], [11]; como resultado, ha habido un considerable interés en vitamina D como estrategia de prevención del cáncer. La asociación entre la vitamina D y el cáncer de páncreas está en conflicto con la reciente publicación de dos grandes estudios combinados; lo que sugiere un aumento del riesgo de cáncer de páncreas asociado con altos niveles circulantes de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) [12] y el otro que sugiere una asociación inversa entre el riesgo 25 (OH) D y el cáncer de páncreas [13]. Los estudios de la ingesta de vitamina D en la dieta [14], [15] y pronosticados niveles de vitamina D [16], [17] y el riesgo de cáncer de páncreas han producido resultados inconsistentes.
Varios genes están involucrados en la actividad de la vitamina D, y GWAS han identificado polimorfismos asociados significativamente con la 25 (OH) D concentraciones [18], [19]. La heredabilidad estimaciones para 25 (OH) D desde rango de 28-77% [20], [21], [22]. La vitamina D variantes genéticas relacionadas han sido investigados en relación con el riesgo de otros tipos de cáncer, incluyendo el de próstata, mama y colon con resultados no concluyentes [23]. Dado que la variación genética en los genes relacionados con la vitamina D influye en los niveles de largo plazo de la vitamina D en el suero y varias variantes se han asociado de forma independiente con otros tumores malignos, la hipótesis de que la variación dentro de la vitamina D genes relacionados pueden estar asociados con el cáncer de páncreas. Dado que no hay estudios previos han evaluado variantes en genes del metabolismo de la vitamina D y el riesgo de cáncer de páncreas se utilizaron los datos del Estudio de Cáncer de Páncreas Ontario [24] para evaluar estas asociaciones.
Materiales y Métodos
Declaración de Ética
este estudio fue aprobado por las Juntas de Ética de investigación de la Red de Salud de la Universidad y el hospital Monte Sinaí, Toronto, Canadá.
Diseño del estudio
los datos para este estudio se recogieron como parte del estudio de cáncer de Ontario páncreas, un estudio de casos y controles de base poblacional. El Estudio de Cáncer de Ontario páncreas es un miembro del Consorcio de casos y controles del cáncer pancreático (PanC4) y es uno de los siete sitios que contribuyen al cáncer de páncreas Consorcio de Epidemiología Genética (PACGENE) [24], [25].
Reclutamiento de casos y controles
casos de cáncer de páncreas confirmado patología con un primer confirmaron adenocarcinoma de páncreas o metástasis en el adenocarcinoma fueron identificados a partir del Registro de cáncer de Ontario la provincia de Ontario de 2002-2009 mediante la rápida determinación de los casos. Los casos con tumores neuroendocrinos y otras histologías no adenocaricoma fueron excluidos del estudio. Dieciocho participantes del estudio tenían un miembro de la familia en el estudio y 9 de estos casos fueron excluidos al azar de cada familia para eliminar a los individuos relacionados. controles basados en la población fueron reclutados como parte de la familiar Registro de Cáncer Colorrectal Ontario (OFCCR) a través de métodos de marcación aleatoria de los números y de la base de datos del Ministerio de Finanzas de Evaluación de la propiedad durante el período 2002-2003. Los controles no tenían antecedentes personales de páncreas o cáncer colorrectal.
Recogida de datos
Los casos y controles completado por correo autoadministrado historia personal cuestionarios que recogían información sobre una variedad de temas, incluyendo la historia clínica y el estilo de vida . factores de riesgo del cáncer de páncreas establecidos, como el tabaquismo, índice de masa corporal (IMC) y la historia familiar de cáncer de páncreas, se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de páncreas en este estudio [24]. Se recogió sangre de ambos casos y controles. Se aisló el ADN de los linfocitos mediante extracción con fenol-cloroformo o columnas de centrifugación (Qiagen, Valencia, CA) y se almacenó a 4 ° C.
gen candidato y SNP Selección
vía seleccionada de vitamina D candidato genes de la extensa literatura vitamina D y dos recientes GWAS [18], [19]. Se seleccionaron candidatos SNPs funcionales dentro de estos genes para la inclusión y marcado SNPs adicionales se identificaron utilizando HapMap liberación de la fase 3 2 datos. fueron seleccionados etiqueta SNPs para cada gen utilizando el método de selección de pares en la población CEU y especificando la frecuencia menor alelo (MAF) & gt; 10% y el desequilibrio de ligamiento (LD) R
2 & lt; 0,80; candidato SNPs identificados a priori fueron especificados como criterios de inclusión en la selección etiqueta SNP. En total, 87 SNPs en 11 genes (Tabla 1) fueron incluidos en este estudio. La genotipificación se llevó a cabo en el Centro de Genómica Clínica (Toronto, Canadá) con el IPLEX Plataforma Sequenom Oro MassARRAY® (Sequenom, EE.UU., www.sequenom.com). Los genotipos fueron analizados utilizando el software v3.4 Sequenom MassArray Typer y la evaluación visual de los datos se utilizó para la confirmación. Diez participantes del estudio fueron excluidos como genotipado fracasó por & gt; 10% de los SNP. Todas las placas incluyeron controles positivos y negativos y 10% de las muestras fueron genotipados por duplicado como controles internos. El porcentaje de acuerdo fue & gt;. 95% para todos los duplicados
Análisis estadístico
cálculo de razones de edad y sexo de probabilidad ajustada (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) utilizando logística regresión. Se evaluó el impacto de la exclusión de los participantes del estudio no caucásicos del análisis; Sin embargo, no hubo diferencias sustanciales en las estimaciones del efecto y por lo tanto se presentan los resultados de todos los participantes en el estudio combinados. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando R versión 2.14.1 y Hardy Weinberg (HWE) se evaluó utilizando el paquete R Genética [26]. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras con un nivel de significación estadística de p & lt;.. 0.05
Este estudio fue aprobado por las Juntas de Ética de Investigación de la Red de Salud de la Universidad y el Hospital Monte Sinaí, Toronto, Canada