Extracto
El cáncer de esófago representa el 6
ª causa de mortalidad por cáncer en el mundo. Los nuevos tratamientos dirigidos a la mejora de resultados, pero la selección de pacientes y la estratificación pronóstica es un aspecto fundamental para obtener el máximo beneficio de las terapias. Hoy en día, los pacientes se estratifican en 9 grupos de pronóstico, de acuerdo con un sistema de clasificación desarrollado por el American Joint Committee on Cancer. Recientemente, se trata de seleccionar mejor a los pacientes con posibilidades de curado varios autores están reconsiderando la longitud del tumor como un parámetro pronóstico valioso. En concreto, la longitud del tumor endoscópica se puede medir fácilmente con una endoscopia de esófago y, si su utilidad en la estadificación del cáncer de esófago se demuestra, puede representar un método sencillo para identificar a los pacientes de alto riesgo y un fácil de obtener variable en la estratificación pronóstica. En este estudio hemos analizado retrospectivamente 662 pacientes tratados de cáncer de esófago, estratificados de acuerdo a la histología del cáncer y el sistema de clasificación actual, para evaluar el posible papel de la longitud del tumor endoscópica. Se encontró una correlación significativa entre la longitud del tumor endoscópica, los parámetros de clasificación actual y la supervivencia a los 5 años, lo que demuestra que la longitud del tumor endoscópica puede ser utilizado como una herramienta simple de la estratificación del riesgo. Nuestros resultados sugieren una posible indicación para la terapia preoperatoria en pacientes con carcinoma escamocelular fase inicial sin la participación de los ganglios linfáticos, que son tratados actualmente con cirugía sola
Visto:. Valmasoni M, Pierobon ES, Ruol A, De Pasqual CA, Zanchettin G, Moletta L, et al. (2016) Longitud endoscópica del tumor debe ser Reincluded en el sistema de estadificación del cáncer de esófago: Los análisis de 662 pacientes consecutivos. PLoS ONE 11 (4): e0153068. doi: 10.1371 /journal.pone.0153068
Editor: Anthony W.I. Lo, Queen Mary Hospital, HONG KONG
Recibido: 14 Octubre, 2015; Aceptado: 23 Marzo de 2016; Publicado: 18 de abril 2016
Derechos de Autor © 2016 Valmasoni et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
financiación:.. los autores no recibieron ninguna financiación específica para este trabajo
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
a nivel mundial, el cáncer de esófago para más de 400.000 muertes cada año. A pesar de las recientes mejoras en la supervivencia de cáncer de esófago sigue siendo una de las enfermedades más mortales, con una supervivencia global a 5 años inferior al 20% [1-5].
estratificación pronóstica de estos pacientes es crucial para proporcionarles la mejor tratamiento multimodal disponible. Hoy en día esta estratificación se basa en el sistema TNM desarrollado por el Comité Conjunto sobre el Cáncer (AJCC); se basa en la profundidad de la invasión tumoral (T), el estado de los ganglios linfáticos (N), la presencia de metástasis (M), la clasificación del tumor y, solamente para el cáncer escamocelular, la localización del tumor dentro del esófago [6-8].
Enfermedad de estadificación se basa en la endoscopia y tomografía computarizada (TC), y, a menudo integrado con emisión de positrones-tomografía computarizada (exploración FDG-PET-TC) y la ecografía endoscópica (EUS); esos exámenes no siempre están disponibles y no siempre son tan precisos. endoscopia de esófago, utiliza de forma rutinaria para el diagnóstico de tumores malignos de esófago, es un examen simple, que es bien estandarizados y normalmente está disponible incluso en hospitales de la comunidad y en los entornos socioeconómicos de bajos ingresos [9-16].
Históricamente, la longitud del endoscópica el tumor era un parámetro de puesta en escena en el sistema TNM pero fue abandonado posteriormente en la versión de 1987 a favor de la profundidad del tumor de la invasión [17]. Últimamente, sin embargo, varios autores plantean su atención de nuevo para el papel pronóstico de la longitud del tumor; Del mismo modo, las medidas tumorales representan una variable de estadificación importante en muchos otros tipos de cáncer. Recientemente, varios estudios han identificado un posible papel de este parámetro en la estratificación pronóstica de cáncer de esófago. Algunos estudios se centraron en la longitud endoscópica y otra en la longitud medida sobre el espécimen patológicos; Se realizaron algunos estudios sobre el carcinoma de células escamosas (SCC) y otros en el adenocarcinoma (AC) [18-31].
El presente estudio tiene como objetivo investigar el papel de la longitud del tumor endoscópica (ETL) como un factor pronóstico en los cánceres de esófago (SCC y AC), a través del análisis de una cohorte de estudio consistente en escena y tratados en un solo centro.
métodos
Todos los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices aprobadas. El estudio fue aprobado por el Comité de Investigación del Departamento de Cirugía Oncológica, y Gastroenterológicas Ciencias-Universidad de Padua.
Los pacientes
cohorte del estudio fue seleccionado mediante el análisis de una base de datos de 5.636 pacientes tratados por esofágico el cáncer y la recogida prospectiva en nuestro centro entre 1983 y 2014. Escrito se obtuvo el consentimiento de todos los pacientes incluidos en la base de datos; este procedimiento de consentimiento fue aprobado por el Comité de Investigación. Se seleccionaron todos los pacientes aptos para la resección curativa que fueron sometidos a esofagectomía R0 (Ivor Lewis o Mckeown procedimiento [32-35]) para el SCC o AC del esófago; de este grupo inicial se excluyeron todos los pacientes que recibieron quimioterapia y /o radioterapia preoperatoria con el fin de evitar un sesgo de confusión sobre el resultado patológico, aquellos con enfermedad metastásica conocer durante la cirugía y los pacientes fallecidos en los 2 meses después de la cirugía. la historia clínica de cada paciente seleccionado fue revisado para duplicar comprobar los datos dudosos o que faltan. Se excluyeron todos los pacientes en los que las variables necesarias para nuestro estudio no estaban disponibles. Todos los pacientes fueron estudiados antes de la cirugía con endoscopia, radiogramas contraste de tragar y tomografía computarizada [10]
La recolección de datos
Las variables analizadas para el estudio fueron:. Demografía de los pacientes (edad, sexo), patológicamente T (IP) estado, determinada por patología N (pN) de estado, longitud endoscópica del tumor (ETL, que se define como la longitud total de la lesión que se encuentra en la endoscopia y la medida a nuestro Centro por endoscopistas igualmente capacitados), localización determinada de la primaria tumor, el tipo histológico, la clasificación, el seguimiento después de la cirugía. El estadio TNM de la enfermedad se clasifica según la AJCC 7
ª versión [6], incluso para pre 7
ª pacientes versión, la revisión de los parámetros requeridos. Ver Tabla S1 para los datos del estudio
El análisis estadístico
Se analizó la cohorte a nivel mundial y luego se divide en dos grupos diferentes en función del tipo histológico:. SCC Grupo (cáncer de células escamosas) y el grupo AC (adenocarcinoma ).
tamaño de la cohorte permitió una subdivisión adicional de ambos grupos AC SCC y basado en el estadio TNM agrupación según AJCC 7
ª versión para analizar la influencia de ETL en estas diferentes clases de pronóstico (Subgrupo TNM 0- II que incluye las etapas 0, IA, IB, IIA, IIB y III de subgrupos TNM que incluye la etapa IIIA, IIIB y IIIC; TNM en estadio IV no está presente en nuestra cohorte, ya que representa la enfermedad metastásica, un criterio de exclusión)
.
punto de corte óptimo de ETL se identificó con un análisis de supervivencia de los árboles de regresión, la comparación entre las curvas de supervivencia trazan para ETL intervalos de 1 cm y la revisión de la literatura. Los pacientes, en general y en los grupos y subgrupos, fueron luego analizados bajo el marco de corte ETL (S, corta tumoral; L, tumor de largo), (figura 1)
N:. Número de pacientes; S: Longitud endoscópica de tumor & lt; 3 cm; L: Longitud del tumor endoscópica ≥ 3 cm; SCC: el carcinoma de células escamosas; AC:. Adenocarcinoma
Los resultados descriptivos se muestran como media ± desviación estándar (DE) para las variables continuas y como el tamaño y la frecuencia para las variables categóricas. Correlación entre las variables se evaluó utilizando Pearson prueba de ji cuadrado y regresión logística de Cox
.
análisis de supervivencia univariante se realizó con el método de Kaplan-Meier estadística y las diferencias entre las curvas se calcularon utilizando la prueba de log-rank. Cox modelo de riesgos proporcionales fue utilizado para el análisis multivariante. valor de P & lt; 0,05 fue considerado significativo. el software JMP versión 12.0.1 para Mac OS X (SAS Institute Inc) se utilizó para todos los análisis estadísticos
Resultados
La cohorte de estudio incluyó 662 pacientes.; 357 fueron tratados por cáncer de células escamosas (SCC grupo) y 305 para el adenocarcinoma (grupo AC). La Tabla 1 muestra los datos demográficos, clínicos y patológicos. grupos de SCC y AC se dividieron en subgrupos de acuerdo con el sistema de estadificación TNM (figura 1).
endoscópica de tumores longitud de corte y la correlación con pT, pN y la supervivencia de Tiempo,
Mean ETL 49,6 mm (desviación estándar SD-25) en el grupo de SCC y 54,5 mm (dE 26,8) en el grupo de AC Hotel
con el fin de determinar el punto de corte óptimo de ETL, se realizó un análisis de supervivencia de los árboles de regresión.; el mejor punto de corte resultó ser 30 mm; lo que de acuerdo a este valor, los tumores se clasificaron como tumores cortas (S: ETL & lt; 30 mm) y los tumores largas (L: ETL ≥ 30 mm)
El análisis de correlación entre la ETL (considerado como un continuo. variable) y la fase pT y pN es estadísticamente significativa tanto en el grupo de SCC (P & lt; 0,0001 y P = 0,0068 para pT y pN, respectivamente) y en el grupo de AC (P & lt; 0,0001 y P & lt; 0,0001 para pT y pN, respectivamente ). Del mismo modo, el análisis de contingencia entre el ETL como una variable categórica (S: ETL & lt; 30 mm y L: ETL ≥ 30 mm) y el PT y PN es estadísticamente significativa (P & lt; 0,0001 en el grupo SCC tanto para PT y Pn; P & lt; 0,0001 en el grupo de AC tanto para pT y pN). El análisis bivariante muestra una relación inversa significativa entre la ETL (como variable continua) y la supervivencia a 5 años en ambos grupos (p = 0,0005 y P = 0.0058 para SCC y AC, respectivamente); esta correlación se confirmó teniendo en cuenta el ETL como una variable categórica también (S: ETL & lt; 30 mm y L: ETL ≥ 30 mm), (figura 2)
SCC:. El carcinoma escamocelular; AC: adenocarcinoma; S: ETL & lt; 3 cm; L:. ETL ≥ 3 cm
Análisis de supervivencia
curvas de supervivencia de cinco años en los dos grupos de SCC y AC, estratificados de acuerdo con el estadio TNM, son consistentes con la literatura [ ,,,0],. 5, 6, 32, 35]
análisis univariado
Kaplan-Meier, mostraron que los pacientes con ETL & lt; 3 cm tienen una tasa de supervivencia a 5 años significativamente mejor en comparación con aquellos con ETL ≥ 3 cm (47% frente a 29,1%, log-rank p & lt; 0,0001, respectivamente); este resultado se confirma también en los grupos de SCC y AC (SCC: 41,6% frente a 24,9%, log-rank p & lt; 0,0001, respectivamente; CA: 54,1% frente a 33,9%, log-rank p = 0,0030, respectivamente). La Tabla 2 muestra los resultados del análisis univariante de supervivencia de Kaplan-Meier para la localización del tumor, grado tumoral, pT, pN y ETL.
El análisis de supervivencia en los subgrupos TNM mostró un valor pronóstico importante e independiente de ETL sólo en la etapa de SCC /TNM 0-II subgrupo (tasa de supervivencia a 5 años para los tumores cortos 47,3% frente a 37,8% para los tumores largos, log-rank p = 0,0342). Por otra parte, se analizó el efecto de la ETL en la supervivencia de los pacientes SCC de acuerdo con el estado de los ganglios linfáticos: en los pacientes sin afectación ganglionar (pN0), se encontró una diferencia significativa entre los tumores cortos y tumores largas (tasa de supervivencia a 5 años 51.5 % frente a 38,7%, log-rank p = 0,0210, respectivamente); Se encontró una diferencia significativa también en pacientes con afectación ganglionar (pN +) entre los tumores cortas y largas tumores (tasa de supervivencia a 5 años del 21,8% frente al 14,6%, log-rank p = 0,0330, respectivamente). El análisis de subgrupos de SCC mostró una diferencia significativa sólo en el subgrupo TNM 0-II sin afectación de los ganglios linfáticos (pN0) entre los pacientes con tumores cortos y los pacientes con tumores largos (tasa de supervivencia a 5 años del 52,3% frente a 41,3%, log-rank p = 0,0446, respectivamente), (figura 3)
SCC:. El carcinoma escamocelular; ETL: longitud endoscópica del tumor; S: ETL & lt; 3 cm; L:. ETL ≥ 3 cm
Multivariante Análisis de supervivencia
Una de riesgos proporcionales de Cox modelo se evaluó entrar en las variables del sistema TNM (PT, PN, clasificación y localización del tumor) y ETL para el SCC y el grupo de CA por separado. Los resultados del análisis multivariante se muestran en la Tabla 3. ETL alcanzó significación estadística sólo en el grupo SCC (HR 1,47; IC del 95%: 1.8 a 2.3; p = 0,0132).
Discusión
en nuestra serie, ETL se correlaciona significativamente con el pT y pN, por lo tanto, con la supervivencia. Por otra parte, nuestro análisis subraya ETL como un factor pronóstico independiente que permite una mejor estratificación de pacientes con estadios tempranos (TNM etapa 0-II) SCC de esófago.
El cáncer de esófago es un tumor agresivo, a menudo se diagnostica en etapas avanzadas, caracterizado por una tasa de supervivencia global a 5 años de menos de 20% [1-5]. Un sistema de estadificación precisa permite identificar aquellos pacientes que son adecuados para la cirugía sola, o que necesitan quimiorradioterapia preoperatoria.
La presencia de metástasis en los ganglios linfáticos es una indicación para el tratamiento preoperatorio, incluso en etapas tempranas del tumor de acuerdo con la actual directrices [5, 35, 36]. Tomografía computarizada de exploración junto con FDG-PET-TAC y EUS juega un papel importante en la asignación de estadio TNM; Sin embargo, la exploración FDG-PET-CT, útil para determinar la metástasis desconocida, tiene una baja precisión en la detección de ganglios linfáticos metastásicos locorregional, mientras que la EUS, aunque más fiable en la detección de ganglios linfáticos metastásicos locorregional, es dependiente del operador y no siempre disponibles de forma rutinaria [ ,,,0],9-16].
ETL y la participación periférica fueron abandonados por la AJCC como un parámetro de estratificación pronóstica a partir de la versión 1987 de estadificación TNM [17]. Sin embargo, más recientemente, muchos autores estudiaron la posible función de la longitud del tumor, ya sea clínica o patológica, en la estratificación de pronóstico del cáncer de esófago.
La endoscopia es el primer examen de diagnóstico que se realizó en todos los pacientes con cáncer de esófago y que es fácilmente disponible en la gran mayoría de los centros; por lo tanto, ETL es un parámetro estandarizado fácil de obtener. ETL también se correlaciona significativamente con la longitud tumor patológicamente medida como se muestra por Gaur et al y Wang et al. [19, 29]
Los resultados de este estudio ponen de relieve la posibilidad de obtener una clasificación pronóstica simplificado basado en los hallazgos endoscópicos, dada su correlación significativa con el PT y PN: en nuestros pacientes con tumores de la serie & lt; 3 cm (tanto histotypes AC y SCC) mostraron una significativamente mejor supervivencia a 5 años
Elegimos 3 cm como el valor de corte para el ETL.; para identificar este valor se realizó un análisis de supervivencia de los árboles de regresión, pruebas de longitud endoscópica del tumor como un predictor de supervivencia; teniendo en cuenta que en la literatura no hay acuerdo en términos de cuál es el mejor método para definir los puntos de corte de este tipo [37], hemos validado nuestro resultado con el análisis de las curvas de supervivencia para diferentes intervalos de ETL y tuvo en cuenta también los resultados publicados por otros autores (Tabla 4).
el análisis univariado mostró que ETL es un factor pronóstico significativo para los pacientes con cáncer de esófago (Tabla 2). El análisis multivariado confirmó ETL como un factor de riesgo independiente para el grupo SCC (Tabla 3). Quisimos analizar más a fondo el papel de ETL como un factor pronóstico independiente mediante la agrupación de pacientes basándose en el estadio TNM con el fin de evaluar si la introducción del parámetro de longitud del tumor podría conducir a una mejor estratificación pronóstica independientemente del estado del PT y PN. El análisis de supervivencia confirmó que los pacientes con ETL & lt; 3 cm tienen una significativamente mejor supervivencia a 5 años de los pacientes con ETL ≥ 3 cm en el subgrupo SCC /TNM 0-II. Como cuestión de hecho, dentro de este subgrupo, los pacientes con tumores ≥ 3 cm, tienen una supervivencia significativamente menor en comparación con los pacientes con tumores & lt; 3 cm, incluso si el estado del N es negativo. Este resultado puede estar relacionado con la posible los vasos linfáticos tendencia invasión (lymphangiosis) de los tumores SCC como se describe por Stein et al. [38] y Cense et al. [39]
Para los otros subgrupos SCC /TNM y para todos los subgrupos de CA /TNM, que no identificó un papel pronóstico independiente significativo de ETL; en este caso, la diferencia en términos de supervivencia entre los tumores cortas y largas puede estar relacionada con la correlación significativa entre ETL y ambos pT y el estado pN.
Wang et al. [19] el estudio de 244 pacientes que fueron sometidos a esofagectomía por SCC, mostraron que un valor de corte de 4 cm de ETL se correlaciona significativamente con pT, pN estado y la supervivencia a los 5 años, y que es un importante factor de riesgo independiente de la NP.
Gaur et al. [29] a partir del Centro de Cáncer MD Anderson encontró que el valor de ETL de corte de 2 cm es significativa en el análisis multivariado de la supervivencia de adenocarcinoma de esófago; no hemos encontrado un significado para ETL en el adenocarcinoma y esto puede ser debido al hecho de que hemos analizado nuestra cohorte basado en la estadificación clínica y patológica no.
El estudio de Gaur et al. se basó en un estudio previo del mismo grupo en el que Yendamuri et al. [27] estratificó a 209 pacientes de SCC y alterna en función del estadio TNM patológico y estado de los ganglios linfáticos; encontraron que el impacto de la longitud tumoral patológico (corte 3 cm) sobre la supervivencia fue significativa en estadios TNM inferiores (estadios I-II) y en pacientes sin afectación ganglionar.
Además, Song et al. [30] estudiaron una cohorte de 201 pacientes que se sometieron a cirugía de esófago SCC temprana (pT1-2 pN0): pacientes con tumores ≤ 3 cm (longitud patológica tumoral) tenían una supervivencia significativamente mejor que los pacientes con tumores más largos. Gaur hallazgos y Song están de acuerdo con nuestros resultados.
En nuestra serie la clasificación del tumor no fue un factor pronóstico independiente tanto para SCC y tumores de CA, incluso si era estadísticamente significativa en el análisis de supervivencia univariante en ambos grupos. En el grupo de SCC, también la localización del tumor no fue estadísticamente significativas (Tablas 2 y 3). Situ et al., Hu et al. y Wijnhoven et al. Resultados similares [40-43].
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio de cohorte retrospectivo, con los límites de diseño del estudio inherente; en segundo lugar, la longitud endoscópica no se puede obtener para la estenosis de tumor no aceptable. Algunos pueden considerar la dilatación de pasar a través de la estenosis con el endoscopio, pero el procedimiento puede ser peligrosa en términos de riesgo de perforación [15]; a la luz de esto, los datos ETL de lesiones estenóticas avanzadas se han perdido y, a pesar de que se demostró que ETL podría ser útil para las primeras etapas de la enfermedad, esto representa un sesgo de selección. Todas las endoscopias e intervenciones quirúrgicas se llevaron a cabo en nuestro centro por endoscopistas y cirujanos formados de manera similar, siguiendo los mismos protocolos, y estamos seguros de que este límite de los posibles sesgos relacionados con múltiples operadores.
Pacientes
Hemos excluidos presentados a quimioterapia neoadyuvante /radioterapia con el fin de evitar factores de confusión sobre la correlación entre la longitud endoscópica del tumor y el resultado patológico; debido a este criterio de selección no podemos analizar cómo afecta la longitud del tumor T, N y la supervivencia en los pacientes sometidos a CT /RT.
Otro sesgo potencial está representada por el hecho de que el actual sistema de estadificación TNM clasifica los tumores unión gastroesofágica como tumores de esófago y así no analizamos estas lesiones por separado, incluso si existe alguna evidencia en la literatura para que tengan un comportamiento biológico diferente [44]; Se requieren más estudios para aclarar este aspecto.
Las ventajas de este estudio son el tamaño de la muestra, y que todos los pacientes han sido estudiados y tratados en la misma institución, a través de protocolos de diagnóstico y tratamiento uniforme. Hemos sido capaces de llevar a cabo el estudio tanto en pacientes con SCC y AC, tratando de aclarar el papel de ETL en los dos principales histotypes cáncer de esófago.
En línea con los otros autores citados, estamos de acuerdo en que los estudios prospectivos multicéntricos son necesaria para validar los resultados ya disponibles.
en conclusión, hemos demostrado que ETL juega un papel como factor pronóstico en el cáncer de esófago. Nuestros datos sugieren un posible beneficio del tratamiento preoperatorio en las primeras etapas pacientes no cervicales SCC N0 que, por el momento, son tratados con cirugía sola.
Creemos firmemente que ETL necesita ser reevaluado como un parámetro útil en la estratificación la próxima próxima TNM sistema de estadificación de revisión (AJCC).
como consideración de cierre, una fuerza de ETL como una variable pronóstica es que es fácil de obtener también en la zona pobre socioeconómico (donde SCC de esófago es prevalente al adenocarcinoma [3, 5]) en el que podría ser suficiente para una evaluación inicial del pronóstico y, por tanto, del impacto del paciente en el sistema sanitario.
Apoyo a la Información sobre Table S1. . Establecer un mínimo de datos
Los datos del estudio
doi: 10.1371. /Journal.pone.0153068.s001 gratis (XLSX)