Extracto
Antecedentes
El cáncer de pulmón es el más comúnmente diagnosticado cáncer y causa principal de mortalidad por cáncer en el mundo. Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), rs402710, situado en 5p15.33, se identificó en primer lugar, que se asocia con el riesgo de cáncer de pulmón en un estudio de asociación de todo el genoma. Sin embargo, algunos estudios de replicación siguientes dieron resultados inconsistentes.
Metodología y Hallazgos
Un estudio de casos y controles de 611 casos y 1062 controles en una población china se llevó a cabo, a continuación, un meta-análisis integrando se llevó a cabo los estudios actuales y publicados previamente con un total 31811 casos y 36333 controles para explorar el efecto real de rs402710 en la susceptibilidad al cáncer de pulmón. No se observaron asociaciones significativas entre el SNP rs402710 y el riesgo de cáncer de pulmón, tanto en el estudio de casos y controles y meta-análisis, con RUP igual a 0,77 (IC del 95% = 0,63 hasta 0,95) y 0,83 (95% CI = desde 0,81 hasta 0,86) en dominante modelo, respectivamente. Por análisis estratificado de nuestro estudio de casos y controles, las asociaciones también se observaron en el grupo no fumador y grupo de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con RUP igual a 0,71 (95% CI = 0.53-0.95) y 0.69 (IC del 95% = 0,55 a 0,87), que era notable que mayor efecto del alelo menor T se observó en los dos grupos que en el cáncer de pulmón en general. Además, el análisis sensible y acumulada indica la sólida estabilidad de los resultados actuales de los meta-análisis.
Conclusión
Los resultados de nuestro estudio de replicación y el metanálisis, firme evidencia de que rs402710 T alelo contribuido de manera significativa a la disminución del riesgo de cáncer de pulmón, y el estudio de casos y controles a entender que la variante puede producir efecto más fuerte en NSCLC y que nunca habían fumado. Sin embargo, el mecanismo subyacente a la polimorfismo que confiere susceptibilidad al cáncer de pulmón está garantizado para aclarar en los estudios de seguimiento
Visto:. Lu X, J Ke, Luo X, Y Zhu, Zou L, Li H, et Alabama. (2013) Los SNP rs402710 en 5p15.33 se asocia con el cáncer de pulmón Riesgo: Un estudio de replicación en la población china y un meta-análisis. PLoS ONE 8 (10): e76252. doi: 10.1371 /journal.pone.0076252
Editor: Ramón Andrade de Mello, Facultad de Medicina de la Universidad de Oporto, Portugal
Recibido: 11 Abril, 2013; Aceptado 21 de agosto de 2013; Publicado: 23 de octubre 2013
Derechos de Autor © 2013 Lu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es el cáncer más comúnmente diagnosticado y que lleva causa de mortalidad por cáncer en todo el mundo, con 1,61 millones de nuevos casos confirmados y 1,38 millones de muertes por cáncer de pulmón cada año [1] .Hay varios factores que atribuyen al cáncer de pulmón, de los cuales la exposición del medio ambiente, principalmente al consumo de tabaco, es el principal factor de riesgo. Sin embargo, no todos los cánceres de pulmón se deben al consumo de tabaco, y la creciente evidencia de la asociación entre factores genéticos y riesgo de cáncer de pulmón está siendo identificados por cientos de estudios [2], [3]. La evidencia existente sugiere que los factores genéticos pueden jugar un papel muy importante en el desarrollo del cáncer de pulmón.
Estudios de asociación
genoma completo (GWAS), cuyo objetivo es cubrir la mayor variación genética por genotipo hasta 1.000.000 solo nucleótido polimorfismos (SNPs) y no requieren un conocimiento previo de la función del gen, se aplican de manera eficiente para identificar la asociación entre las variantes genéticas comunes y compleja enfermedad [4], [5], [6], [7]. Recientemente varios estudios de asociación de genoma completo han identificado varios nuevos SNPs en el cromosoma 15q25 [8], [9], [10], 5p15 [11], [12] y 6q21 [11], asociado con el cáncer de pulmón. Entre estos SNP, rs402710 en 5p15.33, situada en la región del intrón del labio leporino y paladar transmembrana 1-al igual que (
CLPTM1L
), se identificó en primer lugar en un conjunto GWAS de 3.259 casos y 4.159 controles y una réplica conjunto de 2.899 casos y 5.573 controles por McKay JD et al [12].
CLPTM1L
, alias
CRR9
, que se encontró para expresar en diversos tejidos, incluyendo el tejido pulmonar y sobre-expresar en líneas celulares resistentes al cisplatino, codifica una enzima labio leporino y el paladar transmembrana 1 -como que pueden estar asociados con la apoptosis [13]. En consideración de los locales, este SNP rs402710 asociado ha atraído la atención de muchos investigadores de varios países y regiones. Varios estudios de replicación de seguimiento han replicado rotundamente la asociación significativa del SNP con el riesgo de cáncer de pulmón, en el Europeo [14], [15], [16] y de Asia [16], [17], [18], [19] población. Sin embargo, algunos otros estudios de replicación mostraron los resultados inconsistentes [20], [21], [22]. Dos estudios de replicación chinos no pudieron identificar el efecto similar en la población china por separado [20], [21], que puede ser debido al tamaño pequeño de la muestra. Además, debido a los fenómenos "maldición del ganador" que los tamaños del efecto de estudio positivo inicial son generalmente sobreestimado, los siguientes estudios de replicación son, posiblemente, ser de poca potencia y luego muy probable que falle si los tamaños de las muestras necesarias se basan en los tamaños del efecto inicialmente sobreestimado [23]. Sin embargo, el meta-análisis, un método que combina los datos en conjunto para hacer que el crecimiento exponencial de tamaño de la muestra para obtener la energía suficiente, puede clarificar los resultados inconsistentes en estudios de asociación genética [24]. Por lo tanto, se realizó un estudio de casos y controles para examinar la asociación entre rs402710 y el riesgo de cáncer de pulmón en la población china, después de eso, se llevó a cabo un meta-análisis que combina los estudios publicados anteriormente y nuestro estudio actual para proporcionar una estimación más precisa de esta asociación.
Materiales y Métodos
Estudio de la población
entre 2009 y 2011, se obtuvieron un total de 611 nuevos casos confirmados y 1062 controles sin cáncer del hospital Tongji de la Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología (HUST). Todos ellos estaban relacionados genéticamente étnicos chinos Han que residen en la ciudad de Wuhan o regiones en la provincia de Hubei de China central circundantes. Los 611 casos fueron confirmados histopatológicamente sin ningún tratamiento (como radioterapia o quimioterapia) antes de la recogida de muestras de sangre. Todos los controles fueron seleccionados al azar de los individuos que participaron en un programa de chequeo de salud en el mismo hospital durante el mismo período que se reclutaron los casos. Los controles no tenían antecedentes de cáncer y fueron emparejados a los casos por edad (± 5 años), el sexo, el género y la zona residencial (urbana o rural). Después de que se obtuvo un consentimiento informado por escrito, una muestra de sangre periférica de 5 ml y un cuestionario se recogieron de cada sujeto. Fumador se definió como una persona que habían fumado al menos un cigarrillo por día & gt; 1 año o más tiempo en cualquier momento de su vida, mientras que los no fumadores fueron definidos como aquellos que no lo había hecho. Este estudio fue aprobado por el Comité Ético del Hospital Tongji de la Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología.
Genotipado
El ADN genómico fue extraído a partir de 5 ml de muestra de sangre periférica mediante el sistema DNA Blood Relax génica DP319-02 (Tiangen, Beijing, china) según las instrucciones del fabricante. Los genotipos de rs402710 SNP se realizó mediante el genotipado SNP ensayo TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA) usando el sistema de PCR rápida en tiempo real 7900HT (Applied Biosystems, Foster City, CA) sin saber de casos o de control de estado de los sujetos. Para validar los resultados, las muestras de 5% duplicados fueron seleccionados al azar para evaluar la reproducibilidad, con una tasa de concordancia del 100%.
El análisis estadístico
Las diferencias en la distribución de las características demográficas, variables seleccionadas y genotipos entre los casos y los controles fueron examinados por
χ
2
prueba y
t
prueba. El equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) se puso a prueba por una bondad de ajuste
χ
2
de prueba en los sujetos control. regresión logística no condicional se utilizó para estimar las probabilidades de crudo ratio (OR), sus intervalos de confianza del 95% (IC) para el efecto de los genotipos rs402710 en el riesgo de cáncer de pulmón OR ajustada y, con ajuste por edad, género y el tabaco, en su caso. Con el fin de evitar la asunción de modelos genéticos, dominante (TT más CT vs CC), recesivo (TT vs CT más CC) y modelos aditivos también fueron analizados. Todos los análisis se realizaron con el programa SPSS versión 19.0. El criterio de significación estadística, excepto para la prueba de heterogeneidad fue
P Hotel & lt; 0,05, y todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras
El metanálisis de rs402710 en asociación con el riesgo de cáncer de pulmón
seguido los métodos propuestos por los Artículos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) [25] y Meta-análisis de estudios observacionales en Epidemiología (MOOSE) directrices [26], que el uso de los términos de búsqueda
rs402710 , 5q15.33
o
CLPTM1L
, combinado con
cáncer de pulmón, la neoplasia de pulmón, adenoma de pulmón
,
carcinoma de pulmón
, o
tumor pulmonar
en el PubMed, Embase y bases de datos ISI web of Knowledge para estudios publicados sin restricción de idioma. Las referencias citadas por los artículos recuperados fueron también analizados en busca de información adicional. Los estudios elegibles tenían que cumplir los siguientes criterios: (a) una de casos y controles anidados o estudio de casos y controles para evaluar la asociación entre rs402710 y el riesgo de cáncer de pulmón; (B) que contiene suficiente información sobre el genotipo o frecuencia de los alelos para las estimaciones de riesgo, o los datos originales a través del cual se puede calcular lo que necesitamos; (C) los genotipos en los controles estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg (
P Hotel & gt; 0,01); (D) los estudios de los seres humanos. Si hubo publicación paralela, seleccionamos el estudio con muestras de mayor tamaño. Si más de una población étnica estuvieron involucrados en un informe, cada población se considera por separado
Los siguientes datos fueron extraídos de estudio elegible por dos autores independientes (Xuzai Lu & Amp; Xia Luo):. Primer autor, año de publicación, la ubicación geográfica, el origen étnico de la población de estudio, diseño del estudio, el método de determinación del genotipo, el número de casos y controles, la tasa masculina /femenina, la media de edad, antecedentes familiares de cáncer, fuente de grupo de control, las frecuencias de los genotipos en los casos y controles. RUP y IC del 95% como la métrica del tamaño del efecto se han recalculado para el alelo T en función C, frente a los genotipos CT CC y TT frente a CC y así fueron los modelos dominantes, recesivos y aditivos, respectivamente. El
χ
2
basado en Cochran de
se utilizó Q
estadística de prueba para probar la heterogeneidad (verdadera varianza del tamaño del efecto entre los estudios), y considera que la heterogeneidad fue significativa si
P Hotel & lt; 0,100 para
Q
estadística [27]. Posteriormente, el
Me
2
estadística, lo que revela la proporción de la variabilidad en la estimación del efecto, fue empleado para cuantificar la heterogeneidad entre los estudios (
Me
2 = 0-25
%, sin heterogeneidad;
me
2
= 25-50%, heterogeneidad moderada;
me
2
= 50-75%, gran heterogeneidad;
I
2
= 75-100%, la heterogeneidad extrema) [28]. Cuando la heterogeneidad fue insignificante (
P Hotel & gt; 0,1 para
Q
estadística), se agruparon los datos de los estudios mediante un modelo fix-efectos usando el método de Mantel-Haenszel, de lo contrario, se empleó un modelo de efectos aleatorios mediante el método de DerSimonian y Laird [29]. Para explicar las fuentes de los estudios transversales heterogeneidad, análisis estratificado, según el grupo étnico (Asia y el Cáucaso), tamaño de la muestra (≤1000 y & gt; 1000), se llevó a cabo. Posteriormente, se llevó a cabo meta-análisis acumulativo para observar la tendencia de asociación entre rs402710 y el riesgo de cáncer de pulmón en orden cronológico de las literaturas elegibles [30]. Se empleó un análisis de sensibilidad para estimar la influencia respectiva de cada estudio sobre la estimación global de cada estudio se omite su vez [31]. El sesgo de publicación se detectó mediante el gráfico en embudo [32], cuya asimetría se investigó con la prueba de Egger y el test de Begg [33] y un ajuste y llenar método [34], si es necesario (
P Hotel & lt; 0,05 para la prueba de Egger o bien, se aplicó la prueba de Begg). Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo por Stata versión 11.0. Todos los
valores de p son de dos colas con un nivel significativo de 0,05. Si tenemos una asociación significativa entre el SNP y el riesgo de cáncer de pulmón, la bioinformática análisis se llevaron a cabo más de predecir la función de rs402710 usando tres herramientas bioinformáticas completas "FastSNP" (http://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/pages /input_CandidateGeneSearch.jsp), "SNP Info" (http://manticore.niehs.nih.gov/snpfunc.htm) y "F-SNP" (http://compbio.cs.queensu.ca/F-SNP/).
resultados
resultados de un estudio de casos y controles
Características de la población de estudio.
Un total de 611 casos de cáncer de pulmón y 1.062 libre de cáncer los controles fueron incluidos en nuestro estudio. Las características de los sujetos se enumeran en la Tabla 1. Los varones eran el 68,6% entre los casos en comparación con el 70,2% de los controles (
P = 0,475
). La edad media fue de 60,97 (± 10,76) años para los casos y 61,71 (± 9,36) años para los controles (
P = 0,145)
. Tampoco hubo diferencias significativas en la distribución de la edad (& lt; 50 y ≥ 50 años de edad,
P = 0,070
). Se observaron más fumadores en los casos en comparación con los sujetos en el grupo control (
P Hotel & lt; 0,001), teniendo en cuenta que la mayoría de los cánceres de pulmón son atribuibles al consumo de tabaco. 421 (68,9%) de los casos fueron confirmados histopatológicamente como el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), incluyendo los carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y grandes carcinomas de pulmón de células, por su parte representa NSCLC aproximadamente el 80% de los cánceres primarios de pulmón en general.
Asociación análisis.
El tipo de referencia de la determinación del genotipo fue del 99,6% para los SNP rs402710. La distribución de los genotipos SNP en los casos y controles se mostró en la Tabla 2. Los genotipos en los controles estaban de acuerdo con el equilibrio de Hardy-Weinberg (
P = 0,955
). No se observó diferencia significativa en la distribución de genotipos entre los casos y controles (
χ
2
= 4.368,
P = 0,037
).
Por logística multivariante modelo de regresión ajustado por edad, sexo y tabaquismo, se observó la asociación significativa entre rs402710 y cáncer de pulmón en el modelo heterocigoto (CT frente a CC: OR = 0,75; IC del 95% = 0,60-0,93), lo que indica que las personas con el TC genotipo tenían un riesgo significativamente disminuido de cáncer de pulmón en comparación con los portadores del genotipo CC. Del mismo modo, no se encontraron asociaciones significativas en los modelos dominantes y aditivos (modelo dominante: OR = 0,77, IC del 95% = desde 0,63 hasta 0,95, modelo aditivo: OR = 0,85, IC del 95% = 0,73 a 0,99). Un modelo dominante era portadora T (TT más CT) grupo que se combinó con los portadores de TT los portadores de tomografía computarizada para aumentar la potencia estadística. El alelo T-per-O se podría calcular en un modelo aditivo. Teniendo en cuenta el tabaquismo es un factor importante que contribuye al cáncer de pulmón, se estratificó, respectivamente, los casos y los controles en dos grupos, fumador y nunca fumador, para detectar la asociación entre rs402710 y cáncer de pulmón. El mismo efecto entre rs402710 y cáncer de pulmón también se observó en los modelos de heterocigotos y dominantes en el grupo de fumadores que nunca (modelo heterocigoto: OR = 0,66, IC del 95% = 0,48-0,90; modelo dominante: OR = 0,71, IC 95% = 0.53-0.95 ). Sin embargo, no se encontraron asociaciones válidos con arreglo a cualquiera de los modelos de grupo de fumadores, lo que sugiere que los portadores T que nunca fuman podrían tener un menor riesgo de cáncer de pulmón que los fumadores.
Para estudiar el efecto de la rs402710 en CPNM, también comparamos la distribución de los genotipos entre los casos y los controles de NSCLC. Al igual que el total de los cánceres de pulmón, asociación positiva similar y efecto genético más fuerte fueron encontrados en tres modelos de NSCLC (modelo heterocigoto: OR = 0,67; IC del 95% = 0,53 hasta 0,86; modelo dominante: OR = 0,69; IC del 95% = 0,55 a 0,87; modelo aditivo: OR = 0,78, IC del 95% = 0,66-0,93). Es notable que mayor efecto del alelo menor T fue visto en NSCLC que en el cáncer de pulmón en general. Pero más allá de eso, en el modelo de alelos, los portadores del alelo T también mostraron un efecto protector significativo en comparación con aquellos con el alelo C (OR = 0,79, IC del 95% = 0,66 a 0,94). Posteriormente, el NSCLC y los controles fueron estratificados de nuevo en dos grupos: fumador y no fumador Del mismo modo, en las mismas cuatro modelos de grupo no fumador, asociación positiva y efecto genético más fuerte se encontraron. Sin embargo, las asociaciones significativas todavía no se habían detectado en ninguna de modelos grupo de fumadores.
Resultados de meta-análisis
Características de los estudios incluidos.
Como se muestra en la Figura S1, nos encontrado 16 informes potencialmente relevantes después de la búsqueda exhaustiva, de los cuales, 2 informes con información insuficiente, se omitieron después de contactar con los autores por correo electrónico [35], [36]. Sin embargo, los datos de un informe realizado por Xun et al [37] fueron completamente de un estudio GWA por McKay et al [12], que en primer lugar, identificó la asociación entre rs402710 y riesgo de cáncer de pulmón. Un estudio llevado a cabo por Truong et al [16] contenía dos grupos étnicos de raza caucásica y asiática. Por último, como se muestra en la Tabla 3, 13 informes, además de nuestra casos y controles estudio comprende 21 estudios de 31811 casos y 36333 controles fueron incluidos en este meta-análisis [12], [14], [15], [16], [17 ], [18], [19], [20], [21], [22], [38], [39], [40], que involucra 13 estudios caucásicos y 8 estudios de Asia.
agrupados frecuencia del alelo de riesgo.
base de datos HapMap muestra que las frecuencias de los alelos T de rs402710 en los caucásicos, chinos y japoneses fueron 36,5%, 31,5% y 30,9%, respectivamente. Y encontramos de manera similar las frecuencias de los alelos T agrupados fueron 35,0% (IC del 95% = 34,5% -35,4%) en los controles de raza blanca y el 31,7% (IC del 95% = 30,6% -32,9%) en los controles de Asia en nuestra meta-análisis, en virtud fijo y el modelo al azar, respectivamente.
metanálisis general de rs402710 en asociado con el cáncer de pulmón.
Como se muestra en la Tabla 4, se detectó ninguna evidencia significativa de heterogeneidad en todos los modelos genéticos (
P Hotel & gt; 0,10), por lo tanto, se empleó un modelo fix-efectos para poner en común el OR para todos los modelos. En el modelo alélica, como se muestra en la figura 1, el alelo T presentó un OR agrupado de 0,86 (IC del 95% = 0,84-0,88) en comparación con el alelo C. RUP genotípicas del TT en comparación con CC y CT en comparación con CC fueron de 0,73 (IC del 95% = 0,69 hasta 0,77) y 0,86 (95% CI = 0,83-0,89). Del mismo modo, los modelos dominantes, recesivos y aditivos se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer de pulmón (modelo dominante: OR = 0,83, IC del 95% = 0,81-0,86; modelo recesivo: OR = 0,79, IC del 95% = desde 0,75 hasta 0,83; modelo aditivo : OR = 0,86, IC del 95% = 0,84-0,88)
análisis estratificados
Se realizaron análisis estratificados para explorar la posible fuente de heterogeneidad mediante la etnicidad y la muestra.. tamaño (Tabla 5). Después estratificada por etnia, no se detectó heterogeneidad significativa entre los estudios de raza caucásica (
P
heterogeneidad Hotel & gt; 0,1, todos los
Me
2
= 0%), mientras que el heterogeneidad en heterocigotos (
me
2
= 38,7%) y recesivo (
me
2
= 39,3%) entre los estudios de modelo de Asia aumentaron ligeramente, de ningún grado de heterogeneidad en el grado moderado . Podría ser debido a que la heterogeneidad fue en gran parte de estudios de Asia y de la heterogeneidad en los estudios de raza blanca era pequeño. Incluso la heterogeneidad en los estudios asiáticos que se podría explicar diferentes métodos Diseño del estudio y genotipado alcanzó grado moderado, los valores de
P Opiniones de heterogeneidad fueron todos superiores a 0,10. En otras palabras, los resultados del meta-análisis de estudios de Asia eran creíbles y representativo. A pesar de esto, la asociación significativa entre los SNP rs402710 y el riesgo de cáncer de pulmón fue todavía identificado en todos los modelos genéticos de ambos grupos caucásicos y asiáticos. Posteriormente, los datos de genotipos se estratificó según el tamaño de la muestra, que se definió grupo grande cuando era más de 1000, de lo contrario era pequeño grupo. En los dos subgrupos, todos los modelos genéticos mostraron asociación significativa con la disminución del riesgo de cáncer de pulmón, y no mostró heterogeneidad significativa entre los estudios.
Para proporcionar una estimación más precisa del efecto de rs402710 en CPNM, nos combinar nuestro estudio actual y los estudios previamente publicados, que muestran información detallada sobre el NSCLC, incluyendo 5 estudios de casos de NSCLC 6060 y 8678 controles. La heterogeneidad en los heterocigóticos (
Me
2
= 45,7%) y dominante (
Me
2
= 35,8%) entre los estudios de NSCLC modelo fue moderada, lo que podría deberse a diseño del estudio y diferentes métodos de genotipado. Bajo el modelo de efectos fijos, la asociación significativa con la disminución del riesgo de cáncer de pulmón fue exhibida en todos los modelos genéticos.
Análisis de sensibilidad y meta-análisis acumulativo.
Para evaluar el efecto de estudio individual en el estimación combinada, se realizó un análisis de sensibilidad al omitir cada estudio a su vez. Como se muestra en la Tabla 6, el resultado del modelo alélica era particularmente robusto cuando eliminamos cada estudio. Casi no hubo cambio de las RUP y IC del 95% después de cada eliminación (Figura 2). Resultados análogos existían en otros modelos genéticos y ningún estudio cambiaron visiblemente las RUP agrupados.
metanálisis acumulativos también se llevaron a cabo en todos los modelos genéticos a través de variedad de estudios por orden cronológico. Como se muestra en la Figura 3, en el modelo alélico, los CIs del 95% para el OR agrupado se convirtió gradualmente más estrecha con cada acumulación de más estudios, lo que indica que la precisión de la estimación fue impulsado progresivamente por la adición de más continua muestra. Resultados similares se observaron también en otros modelos genéticos.
El sesgo de publicación.
Como se refleja en el gráfico de embudo, la prueba de Egger y el test de la Begg, no hubo sesgo de publicación en virtud de todo modelos genéticos (
P
Egger Hotel & gt; 0,05,
P
Begg Hotel & gt; 0,05) y el gráfico en embudo era visualmente simétrica
Los análisis bioinformático de. rs402710.
Sólo una de las tres herramientas bioinformáticas, "F-SNP" pronosticó que el SNP era probable que participen en la regulación transcripcional con una puntuación baja.
Discusión
en nuestro estudio de casos y controles, una asociación significativa entre el SNP rs402710 y el riesgo de cáncer de pulmón se revela bajo heterocigóticos modelo, dominante y aditivo en la población china. Además, el siguiente metanálisis integración de nuestro estudio actual y 13 estudios anteriores con un total de 31811 casos y 36333 controles, concordantemente demostró la asociación entre rs402710 y cáncer de pulmón en virtud de los seis modelos genéticos. Posteriormente, cada uno con acumulación de los datos más cronológico, meta-análisis acumulativo muestra el efecto más preciso de esta variante con IC del 95% de las RUP agrupados convirtiéndose progresivamente más estrecho. Antes y después de la eliminación de cada estudio, las estimaciones de todos los modelos genéticos fueron similares en los análisis de sensibilidad, que se manifiesta la sólida estabilidad de la meta-análisis. Se detectó poco sesgo de publicación.
El rs402710 se encuentra en el intrón 4 de la
CLPTM1L
gen en el cromosoma 5p15.33, que contiene dos genes biológicamente relevantes para el cáncer de pulmón, de TERT (transcriptasa inversa de la telomerasa ) y
CLPTM1L
. La ganancia del número de copias de esta región del cromosoma 5p es el evento citogenético más frecuente en las etapas iniciales de NSCLC [41]. Sin embargo, durante mucho tiempo, las funciones de
CLPTM1L
génica se conocen bien, y se observó como un factor de cisplatino-resistencia en las líneas de células de cáncer de ovario que no puede ser tomada como una función de
CLPTM1L
gen en la oncogénesis [42]. Sorprendentemente, publicado en junio de 2012, James MA et al [43] demostraron que
CLPTM1L
, como una proteína sobreexpresada en las células tumorales de pulmón, protegido de la apoptosis inducida por el estrés genotóxico mediante la regulación de Bcl-XL, lo que implicó que el anti-apoptótica
CLPTM1L
función puede ser un mecanismo potencial de la susceptibilidad a la tumorigénesis de pulmón
.
la
CLPTM1L
rs402710 variante del gen se asocia con la formación de aductos de ADN más alta en el tumor adyacente tejido pulmonar [38]. Los niveles de estos aductos de ADN (formado por los hidrocarburos aromáticos policíclicos y aldehídos que se encuentran en el humo del cigarrillo) se pueden utilizar como una exposición de contabilidad biomarcador para carcinógeno tabaco. Es posible que la variante rs402710 puede mejorar la formación y persistencia de aductos de ADN. Sin embargo, la asociación entre esta variante y el gen
CLPTM1L
no está claro. A través del análisis de la bioinformática, se encontró que esta variante puede participar en la regulación transcripcional. Pero el efecto del SNP en la tumorigénesis de pulmón necesita ser confirmada por estudios adicionales.
La susceptibilidad rs402710 locus se identificó en primer lugar en un estudio GWA de la población caucásica por Mckay JD et al [12], sin embargo, el seguimiento estudios de replicación -up mostraron resultados discordante. La asociación entre rs402710 y cáncer de pulmón se ha confirmado, respectivamente, en algunos de los modelos genéticos de la población de Japón [18], la población de Corea [19], [40] y de la población asiática mixto [17], pero dos estudios de replicación de la población china no lograron llevar a cabo los resultados similares [20], [21]. Aunque un metaanálisis sobre este SNP rs402710 de Simone Mocellin et al [44] llegó a una conclusión positiva, que contenía 10 estudios antes de 2011 y sólo demostró modelo alélico. En nuestro estudio de casos y controles en la población china, la asociación entre rs402710 y efecto protector del cáncer de pulmón fue identificado en modelos heterocigoto, dominante y aditivos, pero falló en alélica, homocigotos y modelos recesivos, puede ser debido al tamaño pequeño de la muestra del estudio . En CPNM, es notable que se ha detectado mayor efecto del alelo menor T en NSCLC que la de los cánceres de pulmón en general. Además, la siguiente meta-análisis que comprende 31811 casos y 36333 controles sugirió constantemente la asociación significativa de rs402710 con efecto protector del cáncer de pulmón en todos los modelos genéticos. Después de la estratificación por etnias o tamaño de la muestra de estudio, se identificaron las asociaciones significativas entre rs402710 SNP y cáncer de pulmón en todos los modelos genéticos de todos los subgrupos. Sin embargo, el efecto genético en la raza caucásica era más fuerte que la de Asia debajo de cada modelo genético, probablemente relacionada con diferentes frecuencias de alelos entre Asia y el Cáucaso. En CPNM, las asociaciones significativas con la disminución del riesgo de cáncer de pulmón fueron exploradas en todos los modelos genéticos, que apoyaron aún más nuestros hallazgos en el estudio de casos y controles.
A pesar de que no se detectó heterogeneidad en todos los modelos genéticos de los estudios incluidos, análisis estratificados todavía se realizó para explorar las diferencias entre etnias o tamaño de la muestra de estudio. En la población blanca, no se detectó heterogeneidad significativa, mientras que la heterogeneidad en el modelo recesivo heterocigótico y entre los estudios de Asia aumentó de ningún grado de heterogeneidad en el grado moderado. El mismo fenómeno, que la heterogeneidad entre los estudios de tamaño grande de muestras elimina y el pequeño grupo aumentó, existía después estratificada por tamaño de la muestra de estudio, lo que puede ser debido al error de muestreo en pequeños estudios. Por otra parte, la estimación análisis de sensibilidad y sesgo de publicación ilustra los resultados actuales de este meta-análisis fueron robustos.
A pesar de la clara fortaleza del presente estudio poseen suficiente potencia, algunas limitaciones deben ser considerados seriamente. En primer lugar, el tamaño de la muestra de nuestro estudio de casos y controles fue relativamente pequeña. En segundo lugar, los datos ausentes o datos suficientes que nos limitan a realizar un análisis más detallado. Por lo tanto no podíamos análisis de la asociación entre los SNP rs402710 y subtipos de cáncer de pulmón, incluyendo adenocarcinoma, el cáncer no microcítico de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón de células pequeñas y otros. Por último, el cáncer de pulmón es una enfermedad compleja causada tanto por factores genéticos y ambientales, pero la interacción entre genes y medio ambiente no puede ser evaluada debido a la ausencia de información ambiental
En conclusión., El actual estudio de casos y controles y el meta-análisis de seguimiento ayudó a aclarar fuertemente la asociación significativa entre rs402710 y el cáncer de pulmón, y nuestro estudio sugirió que la variante puede producir efecto más fuerte en NSCLC y que nunca habían fumado. Sin embargo, es necesario poner en práctica multa de cartografía de 5p15.33 región o función de análisis para identificar la variante causal.
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