Extracto
La isoforma no músculo multifuncional de la cadena ligera de la miosina quinasa (nmMLCK) es fundamental para la coordinación dinámica rápida del citoesqueleto involucrados en la proliferación celular y la migración del cáncer. Se identificaron 45 genes con influencia nmMLCK por filtración bioinformático de expresión de todo el genoma de tipo salvaje y ratones knockout nmMLCK (KO) expuestos a modelos preclínicos de la lesión pulmonar inflamatoria aguda murino, patologías que están bien establecidos para incluir nmMLCK como un participante esencial. Para determinar si estos genes con influencia nmMLCK eran relevantes para los cánceres humanos, los 45 genes de ratón fueron combinados con 38 ortólogos humanos distintos (M38) firma (GeneCards definición) y se sometieron a análisis de supervivencia de Kaplan-Meier en la formación y la validación cohortes. Estos estudios revelaron que en las cohortes de formación, la firma M38 identifica con éxito a pacientes de cáncer con baja supervivencia global en el cáncer de mama (
P
& lt; 0,001), cáncer de colon (
P
& lt; 0,001), glioma (
P Hotel & lt; 0,001), y el cáncer de pulmón (
P Hotel & lt; 0,001). En las cohortes de validación, la firma M38 demostrado un descenso significativamente la supervivencia global en pacientes de alto puntaje de cáncer de mama (
P = 0,002)
, el cáncer de colon (
P = 0,035
), glioma (
P = 0,023
), y el cáncer de pulmón (
P = 0,023
). La asociación entre la puntuación de riesgo M38 y la supervivencia global fue confirmada por análisis univariado riesgo proporcional de Cox de supervivencia global en los dos cohortes de validación de formación y. Este estudio, proporcionando un nuevo firma gen del cáncer de pronóstico derivado de un modelo murino de inflamación pulmonar asociada a nmMLCK, apoya firmemente vías en el crecimiento del tumor y la progresión de los cánceres humanos y nmMLCK nmMLCK-implicado como un objetivo molecular candidato atractivo tanto en los procesos inflamatorios y neoplásicos .
Visto: Zhou T, T Wang, García JGN (2014) genes influenciada por la isoforma no músculo miosina de cadena ligera quinasa Impacto pronóstico del cáncer humano. PLoS ONE 9 (4): e94325. doi: 10.1371 /journal.pone.0094325
Editor: Patrick A. Singleton, Universidad de Chicago, Departamento de Medicina, Estados Unidos de América
Recibido: 11 Febrero, 2014; Aceptado: 14 de marzo de 2014; Publicado: 8 Abril 2014
Derechos de Autor © 2014 Zhou et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyada por los Institutos nacionales de Salud subvenciones HL91899 y HL58064 (JGNG). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
proliferación de células cancerosas y la migración requieren regulación dinámica rápida del citoesqueleto, que se controla por una serie de proteínas reguladoras del citoesqueleto, en el que la cadena ligera de la miosina kinasa (MLCK) es un participante crítico [1], [2]. Además, endotelial extravasación paracelular celular y diapedesis por las células tumorales es un paso esencial para la metástasis de tumores malignos y influidas significativamente la actividad de MLCK [3], [4]. Aunque todavía subestimado, MLCK comenzó a ser considerado como una proteína funcional novela en la patogénesis del cáncer (iniciación, la proliferación, la migración y metástasis) [5], [6], [7]. Esto es especialmente cierto con la isoforma no músculo más ampliamente expresada (nmMLCK). No músculo miosina de cadena ligera quinasa o nmMLCK es centralmente involucrado en la conducción de reorganización del citoesqueleto, que regula la función vascular endotelial barrera, la angiogénesis, apoptosis de células endoteliales, y diapedesis de leucocitos en [8].
in vivo
estudios implicados nmMLCK como un objetivo atractivo para mejorar los efectos adversos de la inflamación pulmonar dysregulated, incluyendo la extravasación de los leucocitos inflamatorios [9], [10], similar al procedimiento de la metástasis de células de cáncer a los tejidos del pulmón [ ,,,0],11]. Eliminación o el silenciamiento de nmMLCK producen una mayor protección contra la lesión pulmonar aguda (LPA) y la lesión pulmonar inducida por el ventilador (IVL) y disminuyeron significativamente alveolar y la permeabilidad vascular y la inflamación pulmonar [9].
Recientemente, se informó de que endotelial la inflamación es un mediador clave del crecimiento del tumor y la progresión [12], apoyado por el hecho de que una firma molecular reflejo de la expresión de genes inflamatorios endotelial es predictivo de resultado clínico en múltiples tipos de cáncer humano [12]. Como nmMLCK juega un papel central en la regulación del citoesqueleto endotelial e inflamación endotelial, tendríamos la hipótesis de que la señalización celular relacionada con nmMLCK participar activamente en la progresión tumoral y la metástasis, aunque se sabe poco sobre el efecto de nmMLCK en la patogenia de tumor y su influencia en el pronóstico de los cánceres humanos
.
en el presente estudio, nos gustaría utilizar la red gen asociado a nmMLCK (nmMLCK-desregulado conjuntos de genes) para establecer una metodología novedosa para la prognosis del cáncer humano, mediante el uso de una biología computacional enfoque.
El objetivo de este estudio es doble. La primera fue la identificación de los genes potencialmente regulados por nmMLCK. El segundo fue desarrollar una firma genética del cáncer de pronóstico derivado de los genes asociados a nmMLCK. Utilizando un modelo experimental murino de lesión pulmonar inducida por la ventilación mecánica con un aumento de los volúmenes corrientes (el modelo IVL), que caracteriza la parte superior genes expresados diferencialmente entre ratones estimulados-IVL de tipo salvaje (WT) y ratones knockout (KO nmMLCK). Se identificaron los genes de ratón mediada por la expresión nmMLCK. Nos corresponde a los genes de ratón mediada por nmMLCK a sus ortólogos humanos, que formaron la base de un predictor molecular multivariado de la supervivencia global en varios cánceres humanos, incluyendo el cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon y glioma. Este resultado predicho firma molecular independientemente, pero en cooperación con, factores pronósticos clínicos y patológicos estándar, incluyendo la edad del paciente, la participación de los ganglios linfáticos, tamaño del tumor, el grado del tumor, y así sucesivamente.
Materiales y Métodos
datos de expresión génica
de datos de microarrays de ARN de pulmón de control de WT, expuestos al IVSL WT y ratones KO expuestos nmMLCK-IVL se obtuvieron de la base de datos NCBI GEO (GSE14525) [9]. Se utilizó este conjunto de datos para filtrar los genes del ratón mediadas por nmMLCK.
El gen de expresión de datos que representan los cánceres humanos fueron descargados de repositorios de acceso público. Estos conjuntos de datos se seleccionaron en base a la disponibilidad de los datos de supervivencia clínicos y el gran tamaño de las muestras. Para cada tipo de tumor, se construyeron de entrenamiento y validación cohortes. El conjunto de datos para el cáncer de mama (n = 295) estaba disponible de http://bioinformatics.nki.nl/data.php (Instituto del Cáncer de Holanda, cáncer Computacional Biología repositorio de datos) [13]. Los pacientes con cáncer de mama fueron separados al azar en dos partes (1/2 y 1/2 para el entrenamiento para la validación). Para el cáncer de colon, que lo descargamos dos conjuntos de datos de un solo estudio [14]. Un conjunto de datos se utilizó como cohorte formación (n = 177; GSE17536) y el otro se utilizó para la validación (n = 55; GSE17537). Para glioma, se obtuvieron conjuntos de datos distintos de dos estudios diferentes para la formación (n = 77; GSE4271) [15] y validación (n = 50; http://www.broadinstitute.org/cgi-bin/ca?ncer/datasets. cgi) [16]. Por último, se obtuvieron tres conjuntos de datos (n = 359) para el cáncer de pulmón, que se disponía de un único estudio [17]. Dos conjuntos de datos se combinan como cohorte formación (n = 161) y el otro se utilizó como cohorte de validación (n = 178). Los archivos CDA para el estudio están disponibles en https://caarraydb.nci.nih.gov/caarray/publicExperimentDetailAction.do?expId=1015945236141280.
Statistical El análisis
SAM (Análisis de la importancia microarrays) [18], implementado en el
samr
biblioteca del paquete estadístico R [19], se utilizó para comparar ingrese gen
2-transformado los niveles de expresión entre el control WT, WT IVL-expuestos, y los ratones KO nmMLCK IVL-expuestos. tasa de falso descubrimiento (FDR) se controló utilizando el método de valor de q [20]. Transcripciones con un factor de cambio mayor que 2 y FDR menos de 10% se consideraron expresados diferencialmente. Se realizaron búsquedas de cualquier enriquecido Kyoto Enciclopedia de genes y genomas (KEGG) [21] vías fisiológicas entre los genes diferenciales en relación con el conjunto de análisis final mediante el NIH /DAVID [22], [23]. Se aplicó la agrupación jerárquica a través de regla de fusión completa con la métrica de distancia euclídea para visualizar las diferencias de expresión génica, utilizando
gplots
biblioteca del paquete estadístico R [19].
Para cada conjunto de datos de entrenamiento de cáncer /validación, se normaliza el nivel de expresión de genes en la escala de [-1, 1] por POE (probabilidad de expresión) algoritmo [24], [25] aplicado en el
metaArray
biblioteca del paquete estadístico R [19]. Sobre la base de la expresión de genes y los datos de resultados clínicos de la formación de datos, podemos asignar una estadística Wald generada por regresión de riesgo proporcional de Cox univariante a cada gen como un peso. Una puntuación de riesgo se calculó para cada paciente utilizando una combinación lineal ponderada de la expresión génica de la siguiente manera: En este caso,
s
es la puntuación de riesgo del paciente;
n
es el número de genes expresados diferencialmente;
w
i
denota el peso del gen
i
;
e
i
denota el nivel de expresión del gen
i
; y
μ
i
y
τ
i ¿Cuáles son la media y la desviación estándar de los valores de expresión génica de genes
i
en todas las muestras, respectivamente. Los pacientes fueron divididos en grupos de alto y bajo de puntuación de puntuación de la mediana de la puntuación de riesgo como el valor umbral. Una puntuación alta indica un mal resultado. El peso de cada gen se fija, basada en los grupos de entrenamiento, y luego probado en los grupos de validación [12]. La supervivencia global fue analizado por el método de Kaplan-Meier. Las diferencias en la supervivencia se ensayaron para determinar la significación estadística mediante la prueba de log-rank.
se consideraron P
-valores inferiores a 0,05 para indicar la significación estadística. El
supervivencia
biblioteca del paquete estadístico R [19] se utilizó para llevar a cabo el análisis de supervivencia en la puntuación de riesgo.
Resultados
mediadas por nmMLCK genes de ratón
al nivel de significación especificado (pliegue de cambio & gt; 2 y FDR & lt; 10%), se encontraron 365 genes diferencialmente expresados entre los ratones WT y nmMLCK KO expuestos-IVL, de los cuales 117 fueron de genes regulados, mientras que 248 genes estaban las reguladas en ratones KO nmMLCK (Tabla S1). Varias vías fueron significativamente enriquecido entre estos genes expresados diferencialmente (
P
& lt; 0,05), tales como la contracción del músculo liso vascular, la vía de señalización de quimioquinas, vía de señalización de calcio, vía de señalización de ErbB, la adhesión focal y así sucesivamente (Figura 1A ).
(A) enriquecido vías entre los genes expresados diferencialmente entre WT IVL-expuesta y los ratones KO nmMLCK IVL-expuesta. La línea roja indica el límite de la significación (
P Hotel & lt; 0,05). (B) itinerarios enriquecidos entre los 45 genes mediadas por nmMLCK. La línea roja indica el límite de la significación (
P Hotel & lt; 0,05). (C) Mapa de calor de expresión para el control de WT, WT IVL-expuesta, y los ratones KO nmMLCK IVL-expuesta. El rojo representa el aumento de la expresión génica; El azul representa la regulación a la baja.
Para filtrar los mejores genes potencialmente asociados con nmMLCK, también comparó la expresión de genes entre el control y los ratones WT WT-IVL expuestos. Se encontraron 981 genes que se expresó diferencialmente (factor de cambio & gt; 2 y FDR & lt; 10%) entre estos dos grupos (Tabla S2). Entre estos genes, se conservaron los genes con sentido contrario de la expresión diferencial comparando la Tabla S1 y S2. En otras palabras, se consideran aquí sólo los genes con expresión génica mediada por IVL atenuada en ratones KO nmMLCK. Este paso proporcionó 53 genes de ratón. Por último, se excluyeron los genes expresados diferencialmente entre el control de ratones WT y KO expuestos nmMLCK-IVL. En total, se retuvieron 45 genes de ratón para el estudio adicional. Pathway análisis demostró una unión significativa de este conjunto de genes de la vía de señalización de ErbB, glioma, el ritmo circadiano (Figura 1B), lo que sugiere que la señalización de nmMLCK contribuye al desarrollo y la malignidad de los tumores. heatmap expresión indica que el perfil de expresión de los 45 genes de ratón se recuperaron en niveles aproximadamente normales de expresión en ratones KO nmMLCK expuestos a IVL (Figura 1C). Nosotros consideramos estos 45 genes de ratón como conjunto de genes mediada por nmMLCK (Tabla 1).
pronóstico firma molecular
nmMLCK es potencialmente implicadas en la patogénesis del cáncer [3], [4 ], [26]. Para determinar si los genes mediadas por nmMLCK derivados del modelo de ratón nmMLCK KO eran relevantes para los cánceres humanos, que se correspondía con los 45 genes de ratón mediada por nmMLCK a 38 ortólogos humanos distintos (M38 firma) de acuerdo con la definición de GeneCards [27], [28] (Tabla 2). La hipótesis de que la firma M38 sería predictivo de los resultados del tumor en pacientes con cáncer.
Hemos construido un sistema de calificación de riesgo que combina la expresión de genes de M38 con el riesgo de muerte en la formación de datos. Los pacientes de alto puntaje se definieron como aquellos que tienen un riesgo puntuación mayor o igual a la puntuación mediana del grupo. En las cohortes de validación independientes, hemos probado la capacidad de la puntuación de riesgo para estratificar a los pacientes en grupos de pronóstico. Se realizó el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier comparando los grupos de alto y bajo de puntuación de puntuación y se determinó la significación estadística de log-rank pruebas. Como era de esperar, la firma M38 fue capaz de identificar a los pacientes con pobre supervivencia global en el cáncer de mama (
P Hotel & lt; 0,001), el cáncer de colon (
P Hotel & lt; 0,001), glioma (
P Hotel & lt; 0,001), y el cáncer de pulmón (
P Hotel & lt; 0,001) en las cohortes de formación (Figura S1). En las cohortes de validación, el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier comparando grupos de pacientes demostró una supervivencia global reducida significativamente en los pacientes de alto puntaje de cáncer de mama (
P = 0,002)
, el cáncer de colon (
P =
0,035), glioma (
P = 0,023
), y el cáncer de pulmón (
P = 0,023
) (Figura 2). La asociación entre la puntuación de riesgo M38 y la supervivencia global también fue confirmada por análisis univariado riesgo proporcional de Cox de supervivencia global en ambas cohortes de validación (Tabla 3) la formación y. En las cohortes de validación, los pacientes de alta puntuación tenían un mayor riesgo de muerte de 3,10 veces en el cáncer de mama, 2,96 veces en el cáncer de colon, 2,23 veces en glioma, y 1,60 veces en el cáncer de pulmón.
las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para los grupos de pacientes identificados por puntuación de riesgo M38. curvas rojas son para los pacientes de alto puntaje mientras que las curvas azules son para los pacientes de bajo puntaje. Los pacientes de alto puntaje se definen como aquellos que tienen un riesgo M38 puntuación mayor o igual a la puntuación mediana del grupo.
P-valores
indican diferencias significativas en la supervivencia global, medido por log-rank pruebas.
Independencia de M38 de otros factores clínico-
Hemos investigado el rendimiento de la firma M38 en comparación con variables clinicopatológicas asociadas con el pronóstico en cánceres humanos. Un análisis multivariante de Cox de supervivencia global indicó que el estado de M38 se mantuvo una covariable significativa en relación con los factores clínico-patológicos estándar en los cuatro tipos de cánceres humanos, tales como la edad del paciente, estado de los ganglios linfáticos, tamaño del tumor, el grado del tumor, y así sucesivamente (Tabla 4). A continuación estratificaron los pacientes en función de los factores importantes en el análisis multivariante.
Para el cáncer de mama, los pacientes fueron estratificados por edad, el grado del tumor, y el receptor de estrógeno (ER), respectivamente. Para los pacientes con edad & lt; 40 y ≥40, los de alto puntaje tenían un riesgo significativamente mayor de muerte de 6,36 veces (
P Hotel & lt; 0,001) y 2,80 veces (
P
= 0,001), respectivamente. Para los pacientes con tumor de grado & lt; 2 y ≥2, los pacientes de alto puntaje tenían un mayor riesgo de muerte de 2,63 veces (
P = 0,410
) y 2,65 veces (
P
& lt; 0,001), respectivamente. Para los pacientes con ER negativo y positivo, los pacientes de alto puntaje tenían un riesgo significativamente mayor de muerte de 2,25 veces (
P
= 0,025) y 4,00 veces (
P Hotel & lt; 0,001), respectivamente.
Para el cáncer de colon, los pacientes fueron agrupados por edad y estadio clínico, respectivamente. Para los pacientes con edad & lt; 60 y ≥60, los de alto puntaje tenían un riesgo significativamente mayor de muerte de 2,29 veces (
P
= 0,025) y de 2,88 veces (
P
& lt; 0,001), respectivamente. Para los pacientes con estadio & lt; 3y ≥3, los de alto puntaje tenían un riesgo significativamente mayor de muerte de 3,50 veces (
P = 0,015
) y 1,71 veces (
P =
0,024), respectivamente.
Los pacientes con glioma fueron agrupados por edad. Para los pacientes con edad & lt; 45 y ≥45, los de alto puntaje tenían un riesgo significativamente mayor de muerte de 3,46 veces (
P
= 0,004) y 2,00 veces (
P
= 0,045), respectivamente.
pacientes con cáncer de pulmón fueron estratificados por edad, estado de los ganglios linfáticos y el tamaño del tumor, respectivamente. Para los pacientes con edad & lt; 65 y ≥65, los de alto puntaje tenían un riesgo significativamente mayor de muerte de 2,35 veces (
P Hotel & lt; 0,001) y 1,97 veces (
P
& lt; 0,001), respectivamente. Para los pacientes con y sin afectación de los ganglios linfáticos, los pacientes de alto puntaje tenían un riesgo significativamente mayor de muerte de 1,62 veces (
P = 0,012
) y 1,73 veces (
P = 0,014
), respectivamente. Para los pacientes con el tamaño del tumor & lt; T3 y ≥T3, los pacientes de alto puntaje tenían un mayor riesgo de muerte de 2,20 veces (
P Hotel & lt; 0,001) y 1.63 veces (
P
= 0,180), respectivamente.
análisis de supervivencia de Kaplan-Meier también demostró una supervivencia global reducida significativamente en los pacientes de alto puntaje en cada subconjunto agrupados por cada factor clínico patológica (Figura S2-S5). Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que la expresión de la firma M38 se asocia con resultados clínicos y es un factor pronóstico independiente.
Discusión
Este estudio confirma un enlace interno entre nmMLCK-median la señalización y la mortalidad por cáncer clínico con nuevas pruebas de: primero, que define un grupo de genes conducidos-nmMLCK con un modelo murino de lesión inflamatoria pulmonar en las que se amplifican los efectos de nmMLCK. Segundo. Esta firma molecular nmMLCK-centralizado reflejo de la expresión génica pulmonar inflamatoria es altamente predictivo de mala evolución clínica en los cuatro tipos de cáncer humano
MLCK (código genético:
MYLK
). Es una Ca
2 quinasa + /calmodulina dependiente que fosforila cadenas ligeras de miosina (MLC) para promover la interacción miosina con los filamentos de actina del citoesqueleto [29]. Desempeña un papel clave en las actividades de reordenamiento y contráctiles del citoesqueleto tanto de tejido no muscular [30] y de los tejidos del músculo liso [31]. La isoforma no músculo, nmMLCK, ha demostrado ser un participante clave en la respuesta inflamatoria en base a su capacidad para regular la integridad endotelio vascular y afluencia de leucocitos de la circulación en el espacio broncoalveolar de pulmón [9]. Similar a la patogénesis en células endoteliales en ALI, proliferación de células cancerosas y la migración requieren regulación dinámica rápida del citoesqueleto, que está controlada por un grupo de proteínas reguladoras del citoesqueleto, en el que nmMLCK sirve como un participante crítico y de [1], [2] . Además, la extravasación de trans-celular, el paso esencial para la metástasis del tumor maligno, está bien controlada por la actividad de MLCK [3], [4]. Aunque todavía subestimado, MLCK comenzó a ser considerado como una proteína funcional novela en la patogénesis del cáncer (iniciación, la proliferación, la migración y metástasis) [5], [6], [7]. Esto es especialmente cierto con la isoforma no músculo más ampliamente expresada (nmMLCK).
Aunque se sabe poco acerca de los mecanismos de nmMLCK en la patogenia de tumor y su influencia en el pronóstico de los cánceres humanos, la respuesta inflamatoria que regulado por nmMLCK en los pulmones está jugando un papel activo en la tumorogénesis y muchas terapias exitosas dirigidas a la inflamación crónica altera directamente la expresión de genes endoteliales [32]. modelo murino IVSL amplifica la expresión génica mediada por nmMLCK y sirve como una plataforma satisfactoria para diseccionar firma molecular en nmMLCK lesión inflamatoria pulmonar.
En comparación con un estudio anterior [12], se utilizó un marcador de la inflamación nmMLCK no convencionales (en comparación con TNF), que está más relacionado con la inflamación endotelial, como nmMLCK es selectiva expresado en tejidos no musculares tales como el endotelio [29]. Combinados, estos dos estudios verifican aún más el papel clave de la inflamación "-endotelial específica" en la progresión del cáncer. Desde nmMLCK se expresa también en otros tipos de tejidos, incluyendo epitelio y leucocitos inflamatorios (igual que TNFa), amplificados firma molecular de nmMLCK por la inflamación del pulmón (M38 firma) también podría implicar otro tipo de tejidos en los pulmones, es decir, el epitelio y el infiltrado de neutrófilos. La contribución potencial de la M38 en la patogénesis de la firma en estos tejidos con el pronóstico del cáncer también puede ser importante.
En nuestro siguiente estudio se centrará en la validación de estos genes candidatos filtrados a cabo en ambos estudios nmMLCK y TNFa y generar un cáncer más precisa plataforma de pronóstico con un conjunto de genes refinado, lo que conducirá al desarrollo de la predicción del riesgo de cáncer /serie de genes de pronóstico en los ensayos clínicos.
MYLK
no está en la lista de genes M38, aunque el 38 genes se basan en los ratones knockout nmMLCK. La posible razón complejo podría ser que nmMLCK (210 Kd) es un isotipo de
MYLK
producto del gen, mientras que
MYLK
también produce smMLCK (108 Kd), que se compone de & gt; 80% de los
productos MYLK
de genes en el pulmón. nmMLCK nocaut no interfiere con la expresión smMLCK, pero la plataforma de microarrays no diferencia nmMLCK de smMLCK. Este hecho pone de filtración con éxito de los 38 genes mediadas por nmMLCK, pero
MYLK
no fue capaz de sobrevivir en la lista de genes M38. Para hacer frente a los efectos de
MYLK
en la predicción de la supervivencia al cáncer, se volvió a analizar nuestros datos con los 39 genes (genes M38 Plus
MYLK
), pero no se encontró una mejoría evidente (Tabla S3) . Sin embargo, varios estudios recientes indican que la expresión nmMLCK se cambia de hecho en los cánceres humanos, tales como el cáncer colorrectal [33] y el cáncer de próstata [34].
Se utilizó un sistema de puntuación para asignar una puntuación de riesgo basados en M38 a cada uno de los pacientes. Este sistema de puntuación también se puede aplicar directamente a otras firmas de genes del cáncer publicados. La comparación entre firmas de genes del cáncer puede ser simplemente llevó a cabo comparando la potencia de pronóstico de las puntuaciones de riesgo de firmas de genes individuales. En este estudio, hemos utilizado la mediana de la puntuación M38 para dividir las patentes en dos partes (alta y baja puntuación de puntuación pacientes) hacer análisis por categorías (como el análisis de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank). Clínicamente, podemos usar cero como un corte que permita estratificar a los pacientes en grupos de alto riesgo y de bajo riesgo, ya que la media de la puntuación M38 es aproximadamente igual a cero en cada conjunto de datos.
Este estudio proporciona la primera pronóstico firma gen del cáncer derivado de un modelo murino de inflamación pulmonar asociada a nmMLCK. La activación de vías de señalización implicadas-nmMLCK contribuye al crecimiento del tumor y la progresión de los cánceres humanos. Estos hallazgos apoyan la idea de que nmMLCK es una diana molecular candidato atractivo en las enfermedades pulmonares.
Apoyo a la Información
Figura S1.
Aplicación de la firma M38 de formación de datos que representan cuatro cánceres humanos. las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para los grupos de pacientes identificados por puntuación de riesgo M38. curvas rojas son para los pacientes de alto puntaje mientras que las curvas azules son para los pacientes de bajo puntaje. Los pacientes de alto puntaje se definen como aquellos que tienen un riesgo M38 puntuación mayor o igual a la puntuación mediana del grupo.
P-valores
indican diferencias significativas en la supervivencia global, medido por log-rank pruebas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0094325.s001 gratis (PDF)
figura S2.
M38 firma añade valor pronóstico de factores clínico-patológicos asociados con la supervivencia en cáncer de mama humano. Kaplan-Meier de supervivencia de cohortes de pacientes agrupados por el grado del tumor (A) la edad, (B) o (C) la condición de ER. curvas rojas son para los pacientes de alto puntaje mientras que las curvas azules son para los pacientes de bajo puntaje. Los pacientes de alto puntaje se definen como aquellos que tienen un riesgo M38 puntuación mayor o igual a la puntuación mediana del grupo.
P-valores
indican diferencias significativas en la supervivencia global, medido por log-rank pruebas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0094325.s002 gratis (PDF)
Figura S3.
M38 firma añade valor pronóstico de factores clínico-patológicos asociados con la supervivencia en el cáncer de colon humano. Kaplan-Meier de supervivencia de cohortes de pacientes agrupados por edad (A) o (B) estadio clínico. curvas rojas son para los pacientes de alto puntaje mientras que las curvas azules son para los pacientes de bajo puntaje. Los pacientes de alto puntaje se definen como aquellos que tienen un riesgo M38 puntuación mayor o igual a la puntuación mediana del grupo.
P-valores
indican diferencias significativas en la supervivencia global, medido por log-rank pruebas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0094325.s003 gratis (PDF)
figura S4.
M38 firma añade valor pronóstico de factores clínico-patológicos asociados con la supervivencia en el glioma humano. Kaplan-Meier de supervivencia de cohortes de pacientes agrupados por edad. curvas rojas son para los pacientes de alto puntaje mientras que las curvas azules son para los pacientes de bajo puntaje. Los pacientes de alto puntaje se definen como aquellos que tienen un riesgo M38 puntuación mayor o igual a la puntuación mediana del grupo.
P-valores
indican diferencias significativas en la supervivencia global, medido por log-rank pruebas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0094325.s004 gratis (PDF)
Figura S5.
M38 firma añade valor pronóstico de factores clínico-patológicos asociados con la supervivencia en el cáncer de pulmón humano. Kaplan-Meier de supervivencia de cohortes de pacientes agrupados por (a) la edad, (b) Estado de los ganglios linfáticos, o (C) el tamaño del tumor. curvas rojas son para los pacientes de alto puntaje mientras que las curvas azules son para los pacientes de bajo puntaje. Los pacientes de alto puntaje se definen como aquellos que tienen un riesgo M38 puntuación mayor o igual a la puntuación mediana del grupo.
P-valores
indican diferencias significativas en la supervivencia global, medido por log-rank pruebas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0094325.s005 gratis (PDF) sobre Table S1.
genes expresados diferencialmente entre los expuestos al IVSL ratones WT y KO expuestos nmMLCK-IVL
doi:. 10.1371 /journal.pone.0094325.s006 gratis (PDF) sobre Table S2.
genes expresados diferencialmente entre el control y los ratones WT WT expuestas-IVL
doi:. 10.1371 /journal.pone.0094325.s007 gratis (PDF) sobre Table S3.
univariante de Cox de riesgos proporcionales de regresión de la supervivencia global contra el estado de la firma M38 + MYLK
doi:. 10.1371 /journal.pone.0094325.s008 gratis (PDF)