Extracto
Antecedentes
Toll-like receptor 4 (TLR4) es uno de los más conocidos miembros TLR expresados en la superficie de varios leucocitos y células de tejido y tiene una función clave en la detección de patógenos y patrones moleculares asociados de peligro. El papel de TLR4 en la fisiopatología de varias enfermedades relacionadas con la edad también es bien reconocida, como el cáncer de próstata (CaP).
TLR4
polimorfismos se han relacionado con el riesgo de CaP, pero la relación entre el
TLR4
genotipos y el riesgo de CaP agresivo no ha sido evaluada por ninguna revisión sistemática.
Métodos
Se realizó una revisión sistemática y meta-análisis de candidato-gen y estudios de asociación de genoma completo análisis de esta relación y sólo se incluyó la población blanca. Teniendo en cuenta los criterios adecuados, sólo se analizaron nueve estudios en el meta-análisis, incluyendo 3.937 agresivos controles CaP y 7.382.
Resultados
Utilizando el modelo de efectos aleatorios, no hay asociación significativa se encontró entre los diez
TLR4
SNPs reportados por al menos cuatro estudios incluidos en virtud de cualquier modelo de herencia (rs2737191, rs1927914, rs10759932, rs1927911, rs11536879, rs2149356, rs4986790, rs11536889, rs7873784, rs1554973 y). Las estimaciones agrupadas de otros diez
TLR4
SNPs notificados por tres estudios también mostraron una asociación significativa (rs10759930, rs10116253, rs11536869, rs5030717, rs4986791, rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905, rs7045953 y). Meta-regresión reveló que el tipo de estudio no era una fuente importante de heterogeneidad entre los estudios.
Conclusiones
TLR4
polimorfismos no se asociaron significativamente con el riesgo de CaP agresivo.
Visto: Weng PH, Huang YL, Página JH, Chen JH, Xu J, Koutros S, et al. (2014) Los polimorfismos de un gen inmune innata, Toll-like receptor 4 y agresivo del cáncer de próstata de riesgo: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 9 (10): e110569. doi: 10.1371 /journal.pone.0110569
Editor: Cuadrilla Han, Yale School of Public Health, Estados Unidos de América
Recibido: 22 de mayo de 2014; Aceptado: September 15, 2014; Publicado: 31 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Weng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que, por razones aprobadas, algunas restricciones de acceso se aplican a los datos subyacentes a los hallazgos. Algunos de los detalles (es decir, las frecuencias portadoras de las variantes en los casos y controles) .: utilizados para la realización de este meta-análisis se obtuvo por la petición de correo electrónico a los autores originales de cada uno de los estudios individuales. No podemos distribuir estos datos originales sin su consentimiento. Los lectores pueden ponerse en contacto con los autores correspondientes de cada uno de los estudios originales para solicitar los datos originales
Financiación:.. Estos autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no compiten existen intereses.
Introducción
el cáncer de próstata (CaP) es la neoplasia maligna más común desde 1984, el cáncer más frecuentemente diagnosticado y la segunda causa principal de muerte por cáncer entre los hombres en 2013 en los EE.UU. [1]. El riesgo de CaP se relaciona con la historia familiar, la raza y los factores genéticos. Varias otras causas se han asociado con CaP patogénesis, incluyendo agentes infecciosos, enfermedades inflamatorias no infecciosas crónicas, la dieta, carcinógenos ambientales, el desequilibrio de la hormona del sexo, la obesidad, y el reflujo de la orina [2] - [4]. La inflamación crónica se ha relacionado con la patogénesis de la PCa en ambos estudios epidemiológicos y las investigaciones de patología molecular [5], [6]. En particular, varios estudios han sugerido que las infecciones de transmisión sexual pueden ser un factor de riesgo para el CP a través de la inflamación que causa, a pesar de que no todos los estudios están en consonancia [7], [8]. La inflamación crónica parece inducir la carcinogénesis de próstata y para promover la progresión neoplásica [9]. Además, varias vías de la inflamación y la vinculación de CaP se han identificado: uno intrínseca impulsado por eventos genéticos que causan neoplasia, y un uno extrínseca impulsado por las condiciones inflamatorias que predisponen al cáncer [9]. Entre estos, la vía de eicosanoides activada por la ciclooxigenasa 2 (COX-2) se ha sugerido que participan en la patogénesis de CaP agresivo por un estudio reciente [10]. COX-2 se sobre-expresa en tumores de CaP y la intensidad de la inmunotinción se correlacionó con el grado del tumor de próstata [11]. A pesar de la evidencia disponible sobre el papel de la respuesta inflamatoria en el inicio y la progresión del CaP, la asociación entre las variantes genéticas de los genes inmunes innatas y el riesgo de CaP agresivo sigue sin estar clara.
Toll-like receptor 4 (TLR4) es un importante receptor de reconocimiento de patógenos que participan en la detección de lipopolisacárido (LPS) de las bacterias Gram-negativas y otros ligandos exógenos o endógenos [12]. El gen que codifica TLR4 se localiza en el cromosoma 9q32-q33. A través de factor nuclear kappa B (NF-kB), TLR4 inicia la producción de citoquinas pro-inflamatorias, tales como la interleucina (IL) -1, IL-6 y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) [13]. TLR4 también media de señalización relacionada con invasión de células tumorales, la supervivencia y metástasis en varios tipos de cáncer [14], [15]. Su actividad y función parece estar modulada por las variaciones genéticas, principalmente polimorfismos de nucleótido único (SNP). Los ratones con deficiencia o mutación de TLR4 tenía una respuesta más débil inflamatoria inmune a viral, bacteriana [16], [17], y por protozoos [18] infecciones que la de los ratones de tipo salvaje. Por lo tanto, las variaciones en
TLR4
gen puede modificar la señalización de la respuesta inmune, que a su vez puede tener efectos sobre la patogénesis de CaP
.
Tres meta-análisis recientes han explorado la asociación entre
TLR4
SNPs y PCA [19] - [21]. Todos ellos informaron resultados no significativos después de la estratificación por grupo étnico. Sin embargo, estos estudios se centraron su atención en el CP general y no contienen estudios de asociación de genoma completo (Glass). Además, no analizaron la asociación entre el
TLR4
SNPs y el tipo agresivo de CaP. Por lo tanto, se realizó una revisión sistemática y meta-análisis de todos los estudios de asociación genéticos epidemiológicos que han evaluado la relación entre
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polimorfismos y el riesgo de CaP agresivo. Se incluyeron estudios de gen candidato y Glass. Las preguntas de investigación principales son: (1) ¿existe una asociación entre
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SNP y el riesgo de CaP agresivo y si es así, ¿cuál es el tamaño de la relación? (2) ¿cuál es la validez de la evidencia de asociación entre
TLR4
polimorfismos y el riesgo de CaP agresivo?
Materiales y Métodos
Declaración de Ética
la ejecución de cada estudio individual fue previamente aprobado por la respectiva institución. Esta revisión sistemática se realizó en el nivel de estudios que no tienen acceso a los datos a nivel individual, y por lo tanto, la aprobación de la junta de revisión institucional no era necesario. El consentimiento informado se obtuvo de cada participante antes del inicio de cada estudio individual.
Selección de los estudios
El estudio se realizó con los objetivos pre-especificados de investigación, estrategia de búsqueda, los criterios de elegibilidad de los estudios, los métodos de datos extracción y análisis estadísticos. Los estudios pertinentes se identificaron mediante búsquedas en MEDLINE (http://gateway.ovid.com/), EMBASE (http://www.embase.com), Science Citation Index (http://science.thomsonreuters.com/cgi- bin /jrnlst /jlsearch.cgi? PC = K), y la herencia mendeliana en el hombre (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) bases de datos para todos los estudios de asociación genética publicados antes de febrero de 2013, utilizando combinaciones de los términos de búsqueda "toll-like receptor 4," O "del gen del receptor tipo toll 4," o "
TLR
," O "
TLR
gen" o "
TLR4
, "O"
TLR4
gen "y" cáncer de próstata ", o" neoplasias prostáticas. "Glass se realizaron búsquedas utilizando combinaciones de los términos de búsqueda" estudio de asociación de todo el genoma, "O" GWAS, "y" cáncer de próstata ", o" neoplasias prostáticas. "Además, se realizaron búsquedas manuales de las listas de referencias de las revisiones y artículos originales para recuperar otros documentos relacionados con el tema. Donde hubo superposición en las poblaciones de estudio de los trabajos publicados, sólo se incluyó el estudio más grande. Ninguna restricción de idioma se colocó en las estrategias de búsqueda de la literatura. hallazgos no publicados no fueron identificados.
Medidas de exposición
La principal exposición variables fueron
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genotipos, medidos en muestras de ADN de la sangre de los hombres en los estudios respectivos. Este meta-análisis resumido
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SNPs que fueron reportadas por al menos tres estudios incluidos. Debido a que muchos
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SNPs fueron exploradas por sólo dos estudios, y los respectivos tamaños de las muestras eran pequeños, estos SNPs no fueron analizados en este meta-análisis.
Medidas de Resultados
La medida de resultado fue agresivo CaP como se define por una puntuación de Gleason mayor o igual a siete, o etapa TNM mayor que o igual a T3b o cualquier implicación nodal o cualquier metástasis a distancia. Sin embargo, algunos estudios incluidos ampliaron esta definición. Los controles para CaP agresivo son idealmente hombres sin CaP agresivo elegido de la población en riesgo, aunque algunos estudios seleccionados controles de los hombres sin la detección de CaP oculta (Tabla 1).
Extracción de datos
Tres de nosotros (PH Weng, YL Huang, e YC Chen) revisaron de forma independiente cada artículo publicado y se extrajo la información pertinente examinar las asociaciones entre
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polimorfismos y el riesgo de CaP agresivo. las diferencias inter-observador, si los hubiera existido, se reconcilian a través de la discusión en grupo. Con el fin de agrupar los datos de diferentes estudios, se solicitaron los datos de cada estudio basado en la definición de CaP agresivo en este meta-análisis, que puede ser ligeramente diferente de su diseño original. Para Glass que no proporcionó información detallada de
TLR4
, se estableció contacto con los investigadores para obtener datos sobre los recuentos de CaP avanzado y los correspondientes
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frecuencias de genotipos. Para evitar la estratificación de la población, este meta-análisis se restringió a las muestras tomadas de ascendencia europea. Se evaluó el sesgo de selección basado en la medida en que los controles son representativos de la "población-tiempo a la persona" a partir del cual se tomaron muestras de los casos, y el grado en que los casos son una muestra aleatoria de esta última población.
Estadística Los análisis
El meta-análisis se realizaron para los SNPs que fueron reportados por al menos tres estudios incluidos. Los odds-ratios combinados (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para las asociaciones entre los
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genotipos y el riesgo de CaP agresivo se calcularon utilizando modelos de efectos aleatorios. Los modelos de efectos aleatorios son preferibles a los modelos de efectos fijos debido a las diferencias en los diseños de los estudios y las poblaciones de estudio [22]. Para incorporar tanto dentro del estudio y la variabilidad entre los estudios, se utilizó DerSimonian y [23] modelos de efectos aleatorios de Laird para poner en común las estimaciones de log o de cada estudio individual (sin ajustar por covariables). La heterogeneidad entre estudios se cuantificó mediante el uso de la I
2 Estadística [24], [25], lo que indica la proporción de la variabilidad entre los estudios atribuible a la heterogeneidad. Las pruebas de heterogeneidad se evaluaron mediante una χ
2 estadística. Para explorar el modo de herencia para el efecto de
TLR4
polimorfismos, se evaluaron los siguientes contrastes genotipo (donde a y un menor de edad y mayores denotan alelos, respectivamente): (1) un /a y A /combinada versus A /A (modelo dominante); (2) un /a en comparación con A /A y A /A combinado (modelo recesivo); (3) un /a en comparación con A /A y A /A frente a A /A (modelo de co-dominante); (4) el incremento de un alelo menor (modelo aditivo). El equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) se evaluó a través de χ
2 test. No se realizó el análisis de haplotipos porque ninguno de los estudios previos a cabo el análisis de haplotipo específico para estos SNPs. Dado que la mayoría Glass no ajustaron para covariables, este meta-análisis informó de resultados agrupados no ajustados.
Para evaluar la presencia de sesgo de publicación, se analizó el gráfico de embudo, por el trazado de la recíproca del error estándar de registro o versus O el registro, por la simetría. También se realizó la prueba de regresión lineal de Egger para evaluar la asimetría del gráfico en embudo [26]. Los efectos aleatorios meta-regresión se realizó bajo el modelo dominante para explorar las posibles fuentes de heterogeneidad entre los estudios. Tipo de estudio (estudios de gen candidato vs. Glass) fue la covariable pre-especificado. No se realizó el análisis de la estratificación de acuerdo a las diferencias en el control y la selección de los casos, debido a que estas influencias son complejas y por lo general no son unidireccionales. Dado que los estudios anteriores revelaron una alta tasa de concordancia entre plataformas de genotipado [27], el análisis de la estratificación no se llevó a cabo de acuerdo con esta covariable. Los análisis se realizaron con el software Stata versión 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.). Todos los
P
valores fueron de dos caras. Se usó el programa QUANTO (http://hydra.usc.edu/gxe/) para evaluar la potencia estadística de la asociación entre el
TLR4
polimorfismos y agresiva CaP.
Resultados
Características de los estudios de asociación
Uso de la metodología de búsqueda especificado previamente hemos recuperado cuarenta publicaciones relevantes (Figura 1). Después de excluir los duplicados (n = 10), diecisiete estudios fueron excluidos aún más debido a las siguientes razones: (1) no ascendencia europea (n = 5), (2) poblaciones parcialmente solapadas (n = 9), (3) la falta de controles (n = 1), y (4) GWAS que no incluía
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gen (n = 2).
Cuarenta estudios fueron revisados después de la búsqueda en la literatura. Entre ellos, se excluyeron debido a la duplicación, la raza aparte de los blancos, y la escasez de datos de 31 estudios. Un total de 9 estudios se incluyeron para el metanálisis
Se estableció contacto con los autores de los 13 estudios restantes relevantes para los detalles necesarios, y los autores de tres de los Glass [28] - [30]. Didn 'T responden y por lo tanto fueron excluidos. Una GWAS se excluyó porque no contenía la información del CP agresividad [31]. Para los estudios compuestos por múltiples cohortes (por ejemplo, Lindstrom y col. [32]), se intentó obtener los datos de cada cohorte y utilizamos el estudio original para representar cada cohorte (por ejemplo, Chen et al. [33] para HPFS, Dunggan et al. [34] para el CAPS, y Yeager et al. [35] para PLCO). Para el estudio CAPS, el GWAS por Dunggan et al. [34] fue seleccionado en lugar del estudio candidato-gen realizado por Zheng et al. [36] ya que el primero se compone de los casos agresivos de PCA de estudio de Zheng y evaluado más SNPs. En suma, se incluyeron nueve estudios para el meta-análisis.
Un total de 3.937 casos de CaP agresivo y 7.382 controles fueron incluidos en este trabajo. Seis estudios fueron estudios candidato de genes [33], [37] - [41], y tres de ellos eran Glass [34], [35], [42]. Seis trabajos estudiaron las poblaciones de Estados Unidos [33], [35], [37] - [39], se estudió una población sueca [34], se estudió la combinación de Reino Unido y de la población australiana [42], y se estudió una población italiana [ ,,,0],40]. Los detalles de los estudios analizados en este meta-análisis se resumen en la Tabla 1, incluyendo el primer autor, año de publicación, tipo de estudio, ascendencia, tamaño de la muestra, la selección de control, las posibles fuentes de sesgo de selección, definición de CaP agresividad, métodos de genotipado y . de control de calidad
rs4986790
Para la asociación entre el
TLR4
SNPs y agresiva CaP, siete estudios evaluaron [33] - [35], [37], [39], [40], [ ,,,0],42]; cinco rs2149356 estudios de investigación [33], [34], [37], [39], [41], rs11536889 [33], [34], [37], [39], [41], rs7873784 [33], [34], [37], [39], [41]; rs2737191 y cuatro estudios exploraron [34], [35], [41], [42], rs1927914 [33], [34], [38], [39], rs10759932 [33], [34], [37] , [41], rs1927911 [33], [34], [38], [39], rs11536879 [34], [35], [38], [42], y rs1554973 [34], [35], [ ,,,0],41], [42].
El alelo frecuencias de
TLR4
SNPs
Ten
TLR4
SNPs había sido evaluada por al menos 4 estudios incluidos. Las frecuencias de los alelos de menor importancia (MAF) entre casos y controles se muestran en la Tabla 2, junto con la prueba de HWE en los controles. Entre ellos, tres SNPs se encuentran en la región 5 'no traducida (UTR, rs2737191, rs1927914 y rs10759932), tres son intronic SNPs (rs1927911, rs11536879 y rs2149356), uno es no sinónimo exonic SNP (rs4986790), y tres SNP son ubicada en 3 'UTR (rs11536889, rs7873784, rs1554973 y). Otro 10
TLR4
SNPs fueron reportados por los 3 estudios, incluyendo un SNP localizado en la región promotora (rs10759930), un SNP localizado en 5'UTR (rs10116253), dos intronic SNPs (rs11536869 y rs5030717), uno no SNP -synonymous exonic (rs4986791), y cinco SNPs situados en 3 'UTR (rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905, rs7045953 y). Las ubicaciones de los SNPs explorados (10 SNPs con ≥ 4 estudios, 10 SNPs con 3 estudios) se muestran en la Figura 2. rs2149356, rs4986790 y rs7873784 en el estudio y rs1927911 de Chen en el estudio de Wang estaban fuera de HWE (
P
= 0,01-0,03), pero se mantuvieron en el análisis debido a que las pruebas HWE no fueron significativas después de la corrección para múltiples pruebas.
Esta parcela se ha generado por el programa Locusview. Los SNPs en caja eran resaltados
TLR4 polimorfismos
explorados por al menos cuatro estudios. Los SNPs restantes fueron los reportados por tres estudios, se discutió en los datos suplementarios.
Meta-Análisis
Este meta-análisis se informó de acuerdo con la lista de comprobación PRISMA [43 ] (Lista de verificación S1). El uso de efectos aleatorios meta-análisis, el diez por
TLR4
SNPs (rs2737191, rs1927914, rs10759932, rs1927911, rs11536879, rs2149356, rs4986790, rs11536889, rs7873784, rs1444973 y) no se asociaron con el riesgo de CaP agresivo independientemente de el modelo de herencia utilizado (Tabla 3, Figura 3). También se realizó el metanálisis por otros diez SNPs que fueron notificados por tres estudios incluidos (rs10759930, rs10116253, rs11536869, rs5030717, rs4986791, rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905, rs7045953 y) (Tabla S1). Ninguno de los SNPs reveló una asociación significativa con CaP agresivo.
La odds ratio y los pesos se demostraron para cada estudio individual y para el análisis agrupado, asumiendo un modelo dominante. SNPs que fueron evaluados por al menos 4 estudios se muestran aquí.
sesgo de publicación
gráficos de embudo se utilizaron para evaluar la relación entre el diez por
TLR4
SNPs y CaP agresivo (Figura S1). Utilizando la prueba de regresión lineal Egger, posible sesgo de publicación se encontró entre los estudios incluidos en rs1554973 (Egger prueba
P
= 0,06). Para los otros 9 SNPs,
Los valores P
varió de 0,2 a la 0.77.
Metarregresión
Los efectos aleatorios meta-regresión se realizó bajo el modelo dominante. Diferente tipo de estudio (estudios de gen candidato vs. Glass) no era una fuente importante de heterogeneidad entre los estudios (
P
valor varió de 0,15 a la 0,79 para los diez
TLR4
SNPs).
Cálculo de energía
para las personas de ascendencia europea, dado un MAF de 0,15 y α de 0,05, este estudio tenían más del 95% de potencia para detectar un OR de 1,20 para los 3.937 casos y 7.382 controles.
Discusión
Recientemente, algunos investigadores la hipótesis de que la ACP es el resultado de un proceso inflamatorio crónico [44]. atrofia proliferativa inflamatoria (PIA), propuesto como un precursor potencial de CaP, se produce con frecuencia en la periferia de la glándula de la próstata, donde se produce PCa [5]. Las lesiones de PIA parecen ser el resultado de diferentes condiciones, como infecciones, enfermedades inflamatorias no infecciosas crónicas, carcinógenos dietéticos, trauma físico, el desequilibrio de las hormonas sexuales y el reflujo de la orina [9]. Las infecciones crónicas pueden contribuir al PIA y conducir a la aparición de CaP [45] - [47]. Varias vías inflamatorias innatas parecen estar involucrados. Entre ellas, la vía TLR4 desempeña un papel fundamental [48].
TLR4 reconoce patrones moleculares asociados a patógenos, es decir LPS [46]. moléculas patrón molecular asociado daños también pueden interactuar con TLR4, es decir oxidado lipoproteína de baja densidad (LDL) [49], una de las lipoproteínas aterogénicas asociados con la aterosclerosis [50] y la resistencia a la insulina [51], [52]. Su interacción conduce a la iniciación de la respuesta inflamatoria a través de NF-kappa B (Figura 4) [53]. TLR4 también puede promover el desarrollo del CaP a través de la liberación de mediadores inflamatorios. Las asociaciones entre los
TLR4
SNPs y CaP se han examinado en varios estudios, aunque se han reportado datos discordantes. Sin embargo, la relación entre el
TLR4
genotipos y el riesgo de CaP agresivo no ha sido evaluada por ninguna revisión sistemática. Por lo tanto, se realizó una revisión sistemática y meta-análisis de estudios candidato de genes y el análisis de esta relación Glass y restringido a muestras tomadas de ascendencia europea.
receptores TLR4 son responsables del reconocimiento de monómeros lipopolisacárido bacteriano (LPS) LDL y parcialmente oxidado (oLDL) en las células inmunitarias innatas. LPS monómeros y se unen oLDL hacia otros sitios de la proteína CD14. CD14 promueve la unión de estos ligandos al complejo TLR4-MD-2, lo que indica la activación de la vía (NF-kB) factor nuclear kappa B. productos NF-kB entrar en el núcleo y dan como resultado la transcripción seguido por la producción de citoquinas y la activación de múltiples vías inflamatorias. Esta cifra fue adaptado de DeFranco et al. [48].
En el metanálisis actual, ninguno de los examinados
TLR4
SNP se asoció significativamente con el riesgo de CaP agresivo bajo cualquier modelo de herencia. No se encontró asociación significativa entre el
TLR4
SNPs (5'UTR: rs2737191, rs1927914 y rs10759932; intrones: rs1927911, rs2149356 y rs11536879,; exón: rs4986790; 3'UTR: rs11536889, rs7873784, rs1554973 y) y el riesgo de CaP agresivo en el análisis agrupado. Los resultados no significativos pueden ser atribuibles a (1) falta de ajuste para los factores de riesgo convencionales de CaP, por ejemplo, antecedentes familiares de CaP, (2) la incapacidad para evaluar la heterogeneidad dentro de la población o de la variación geográfica, y (3) el estudio
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SNPs pueden estar más estrechamente relacionadas con la no agresiva CaP.
Tres meta-análisis recientes evaluaron la asociación entre el
TLR4
SNPs y CaP en general. Jing et al. [19], incluyendo cuatro estudios candidato de genes [33], [37], [39], [40], examinaron dos
TLR4
SNPs (rs4986790 y rs4986791) y encontraron que rs4986790 mostró un efecto protector sobre CaP general bajo modelos de co-dominantes y recesivos. Sin embargo, el efecto no fue estadísticamente significativa después de la estratificación por grupo étnico. Otra obra de Zhang et al. [20] examinó seis
TLR4
SNPs (rs1927914, rs4986790, rs4986791, rs11536889, rs1927911, rs2149356) y no encontraron asociaciones significativas con CaP en general. Las estimaciones combinadas de Zhang et al. se derivaron de un estudio de Asia [54] y otras cuatro poblaciones de ascendencia europea [33], [36], [39], [41], lo que podría ser confundida por la estratificación de la población. Zhu et al. [21] examinó rs4986790 y rs4986791 y no encontró ninguna asociación significativa con CaP general en cinco poblaciones de ascendencia europea [33], [36], [37], [39], [40]. En resumen, nuestros hallazgos sobre CaP agresivo son consistentes con los metanálisis anteriores en general CaP. Nuestro estudio tiene varias ventajas sobre el anterior meta-análisis: (1) este estudio, además, incluye Glass, mientras que los metanálisis anteriores incluyeron estudios candidato-gen única [19] - [21], (2) este estudio se centró en agresiva CaP, que es más clínicamente relevante, (3) este estudio se restringió a las poblaciones de ascendencia europea para evitar la estratificación de la población, y (4) este estudio evaluó un 14 SNPs adicionales, que no se informaron en los metanálisis anteriores.
estudios previos candidato-gen y Glass encontraron resultados inconsistentes para la asociación entre el
TLR4
polimorfismos y el riesgo de CaP. Esto puede explicarse por el diferente origen étnico, la heterogeneidad dentro de la población, la caja y el control de la selección, las interacciones gen-gen y gen-medio ambiente. Aunque la mayoría de los centros médicos pertinentes se encontraban en la zona de "captación", Cheng et al [37] utilizaron controles de los centros médicos, que difieren de la población de origen en que no todos los hombres con potencial CaP irían a estos centros que se proyectarán y diagnosticado.
Hubo algunas limitaciones de este estudio. Una de ellas es la posibilidad de sesgo de publicación. Aunque los gráficos de embudo no pusieron de manifiesto el sesgo de publicación evidente entre la mayoría de
TLR4
SNPs, los SNPs informó en este estudio estaban bajo la influencia del sesgo de publicación, ya que sólo se incluyeron los SNP analizados en ≥ 3 estudios. No hemos podido incluir otros tres Glass porque los autores no respondieron a nuestra solicitud de datos [28] - [30]. Después de la exclusión de los hombres con ascendencia africana e asiática, hubo poca evidencia de que la estratificación de la población era una causa de confusión. A pesar de los estudios incluidos se realizaron por separado en los Estados Unidos, Suecia, Italia, Reino Unido y Australia, un cálculo teórico previo sobre los estudios de casos y controles genéticos demostraron que haciendo caso omiso de la etnicidad entre los no hispanos de raza blanca de los Estados Unidos con ascendencias de diferentes países europeos dio lugar a sesgo de menos de 1% [55]. Por último, los estudios incluidos utilizaron diferentes métodos de genotipado, que pueden estar asociados con diferentes tasas de éxito de genotipado y calidad de los datos. Sin embargo, se espera que los errores de genotipado para ser pequeño, y por lo tanto los sesgos resultantes son probable que sea pequeño.
Este estudio tenía algunas ventajas. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis sobre
TLR4
polimorfismos y agresiva del CP, que muestra una mayor relevancia clínica. Todos los estudios incluidos fueron razonablemente bien diseñados estudios epidemiológicos. La genotipificación se llevó a cabo "a ciegas" al estado de la enfermedad, y la evaluación de CaP agresivo se llevó a cabo "a ciegas" para los genotipos. Este estudio tuvo una fuerza suficiente (& gt; 0,95) para detectar un potencial o de CaP agresivo asociado con un SNP de 1,20. Este estudio presenta la mejor evidencia disponible sobre la relación entre
TLR4
polimorfismos y el riesgo de CaP agresivo
.
En conclusión, este estudio encontró que ninguno de los
TLR4
SNPs examinados se asociaron significativamente con el riesgo de CaP agresivo bajo cualquier modo de herencia. Selección de control, diferente ascendencia, pequeña potencia estadística en algunos estudios, el sesgo de publicación, gen-gen y gen-medio ambiente, diferentes enfoques de genotipado, y las cuestiones de múltiples pruebas puede contribuir a los resultados inconsistentes en estudios previos. Meta-regresión reveló que (estudios de genes candidatos vs. Glass) tipos diferentes de estudio no era una fuente importante de heterogeneidad entre los estudios. Se necesitan a gran escala y estudios bien diseñados que utilicen controles basados en la población y más estudios en cada grupo étnico para confirmar nuestros hallazgos.
Información de Apoyo
figura S1.
embudo parcela de
TLR4
SNPs. gráfico de embudo muestra el sesgo de publicación para cada estudio (indicado como un punto) el estudio de la relación entre el
TLR4
SNPs y el cáncer de próstata agresivo. SNPs reportados por al menos cuatro estudios se muestran aquí
doi:. 10.1371 /journal.pone.0110569.s001 gratis (TIF)
Tabla S1.
RUP estimados compartidos y los IC del 95% para la asociación de
TLR4
SNPs en riesgo de CaP agresivo
doi: 10.1371. /journal.pone.0110569.s002 gratis (DOC)
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0110569.s003 gratis (DOC)
Reconocimientos
Gracias a la doctora Elizabeth Platz, que proporciona información detallada en CaP agresivo de su estudio [39].