Extracto
Antecedentes
El
mTOR
gen regula el crecimiento celular mediante el control de la traducción del ARNm, la biogénesis de ribosomas, la autofagia y el metabolismo. Aumento anormal expresión de
mTOR
se asoció con la carcinogénesis, y sus polimorfismos de nucleótido único (SNPs) funcionales puede regular la expresión de
mTOR
y así contribuir al riesgo de cáncer.
metodología /Principales conclusiones
En un estudio de casos y controles de base hospitalaria de 1004 el cáncer de próstata (CaP) casos y 1051 controles sin cáncer, genotipo seis SNPs potencialmente funcionales de
mTOR gratis (rs2536 T & gt; C, rs1883965 G & gt; A, rs1034528 G & gt; C, rs17036508 T & gt; C, rs3806317 A & gt; G y rs2295080 T & gt;. G) y se evaluaron sus asociaciones con el riesgo de CaP mediante el uso de análisis de regresión logística
conclusiones /Significados
En el análisis de un solo locus, encontramos un aumento significativo del riesgo de CaP asociado con
mTOR
rs2536 CT /CC y rs1034528 genotipos GC /CC [OR ajustada = 1,42 (1,13 -1,78),
P = 0,003
y 1,29 (1,07-1,55),
P
= 0,007), respectivamente], en comparación con sus genotipos homocigotos comunes, mientras que
mTOR
genotipos rs2295080 GT /GG se asociaron con un menor riesgo de CaP [OR ajustada = 0,76 (0,64-0,92),
P = 0,003
], en comparación con los genotipos TT de tipo salvaje. En el análisis combinado de los seis SNPs, se encontró que los individuos que llevan dos o más genotipos adversas tenían un riesgo incrementado de CaP [OR ajustada = 1,24 (1,04-1,47),
P = 0,016
], en comparación con los individuos llevar menos de dos genotipos adversos. En el análisis de múltiples reducción de dimensiones, índice de masa corporal (IMC) era el mejor modelo de un factor con el más alto CVC (100%) y el error de predicción más bajo (42,7%) entre los siete factores. El modelo que incluye una interacción entre el IMC, rs17036508, y rs2536 era el mejor modelo de tres factores de mayor CVC (100%) y el error de predicción más bajo de 41,9%. Estos resultados sugirieron que
mTOR
SNPs pueden contribuir al riesgo de CaP en los hombres del este de China, pero el efecto fue débil y necesita una validación adicional mediante estudios más amplios basados en la población
Visto:. Li Q , Gu C, Zhu Y, Wang M, Yang Y, Wang J, et al. (2013) Los polimorfismos en el
mTOR
Gene y el riesgo de cáncer de próstata esporádico en una población china oriental. PLoS ONE 8 (8): e71968. doi: 10.1371 /journal.pone.0071968
Editor: Xiaoping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: 5 Junio 2013; Aceptado: 10 de julio de 2013; Publicado: 5 Agosto 2013
Derechos de Autor © 2013 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio recibió el apoyo de los fondos de "mil talentos de China Programa" Reclutamiento en la Universidad de Fudan, el Comité de Ciencia y Tecnología de la municipalidad de Shanghai (Grant No. 12DZ2260100), el Ministerio de Ciencia y Tecnología (Grant No. 2011BAI09B00), y el Ministerio de Salud ( Grant Nº 201002007). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata (CaP) es el segundo cáncer más frecuentemente diagnosticado y la sexta causa principal de muerte por cáncer en los hombres, según el último informe publicado por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el cáncer (IARC) en 2008 [1] . Ha sido bien establecido que el CP es una de las neoplasias humanas relacionadas geográficamente y étnicamente pronunciadas, con una incidencia mucho más alta observada en el mundo occidental que en los países asiáticos [2]. Recientemente, la evidencia acumulada en los estudios de asociación de genoma completo (Glass) sugiere que más de 40 polimorfismos de nucleótido único (SNP) se asocian con el riesgo de CaP humana, algunos de los cuales también fueron confirmados en poblaciones de varones chinos. Sin embargo, se presentan casi todos los SNPs candidatos para estar en asociaciones débiles con el riesgo de CaP hasta la fecha [3] - [6]. Por lo tanto, todavía no se comprende plenamente hasta qué punto los factores genéticos y sus interacciones con los atributos ambientales pueden jugar un papel en la etiología del CaP.
El objetivo fosfoinositida-3-quinasa AKT-mamífero de la rapamicina vía (PI3K /AKT /mTOR) es una vía importante para controlar el crecimiento celular y tumogenesis [7], [8]. Como un efector aguas abajo clave de la vía PI3K /AKT /mTOR, el mTOR se ha confirmado que es un regulador central de procesos celulares vitales, tales como el crecimiento celular, la proliferación, el metabolismo, la migración y apoptosis, basado en el
in vivo Opiniones y
in vitro
investigaciones [9] - [12]. Estructuralmente, mTOR contiene varios dominios importantes a través de toda la proteína, de éstos, el dominio de unión a rapamicina y el dominio quinasa se consideran estrechamente relevante a la carcinogénesis [13]. Además, varios estudios han demostrado que la mTOR terapias dirigidas pueden ser diseñados para bloquear la inducción de la proliferación, prosurvival, y las funciones oncogénicas de
mTOR
[14]. Por lo tanto, se especuló que
mTOR
es un posible gen controlador en la carcinogénesis, y un punto objetivo prometedor y marcador pronóstico en el tratamiento del cáncer también.
aberraciones somáticas de PI3K /Akt /mTOR genes se han observado comúnmente en una variedad de tumores malignos, incluyendo CaP [8]. Y las mutaciones en el
mTOR
genes han sido identificados en pocos cánceres humanos [15]; sin embargo, el mecanismo no ha sido bien establecido hasta la fecha. CaP que alberga casi las mismas mutaciones conocidas a menudo se presenta con características heterogéneas clinicpathologic. De la misma manera, los factores genéticos, tales como variantes naturales genéticos polimórficos o SNPs en
mTOR
, puede estar contribuyendo a la variación en la susceptibilidad individual a la CP y la progresión de esta enfermedad.
Dado que mTOR es uno de los componentes aguas abajo más importantes de la vía de mTOR, que también puede recibir señales de otras vías fundamentales. Varios estudios han demostrado que la mTOR puede servir como un objetivo terapéutico prometedor en el futuro tratamiento del cáncer. Y ha habido pocos estudios hasta la fecha de abordar el papel de las variantes comunes, funcionales en el gen de mTOR como factores de susceptibilidad CaP, junto con algunas variaciones de otros genes clave en esta vía han sido investigados como asociaciones débiles o nulas con el riesgo de cáncer. se realizó un estudio de casos y controles por genotipo seis SNPs funcionales potenciales en
mTOR
usando ADN genómico de 1.004 pacientes con adenocarcinoma de próstata y 1051 controles sin cáncer en una población china Han del Este. Pusimos a prueba la hipótesis de que el riesgo de CaP puede estar asociada con SNPs en el
mTOR
genes y sus interacciones con los factores ambientales.
Materiales y Métodos
Pacientes y controles
Se reclutaron pacientes con CaP y los controles sin cáncer emparejado de los participantes no relacionados genéticamente chinos Han entre enero de 2008 y enero de 2012. Este análisis incluyó 1004 pacientes que eran habitantes de las regiones administrativas del este de china (incluyendo la ciudad de Shanghai, la provincia de Zhejiang , la provincia de Jiangsu y los alrededores) y han sido confirmados histopatológicamente un adenocarcinoma de próstata primario en la Universidad de Fudan de Shanghai Centro de cáncer (FUSCC). Todos los casos no habían recibido quimioterapia previa o radioterapia tras su contratación. Los estadios clínicos se determinaron y clasificaron en estadio I (T1a-bN0M0), fase II (T1c-2N0M0), en estadio III (T3-4N0M0), y la etapa IV (T1c-4N1M0-1 o T1-4N0-1M1) de acuerdo con el sistema tumor-nódulo-metástasis, y los grados patológicos del CaP se determinaron de acuerdo con los criterios de la OMS [16]. El documento completo, incluyendo la puntuación de Gleason, el nivel de PSA sérico en el diagnóstico y la estadificación clínica (TNM) se abstrae de los registros médicos de archivo. El grupo control masculino se compone de 1051 individuos libres de cáncer, la frecuencia de concordancia con los casos por edad (± 5 años) y regiones geográficas, reclutados en el estudio longitudinal de Taizhou (TZL) [17] durante el mismo período. Los individuos con una prueba conocida de PSA en suero & gt;. 4 ng /ml presente con o sin el tacto rectal anormal fueron excluidos del grupo de control
Todos los participantes se les aplicó un cuestionario autoadministrado después de un escrito se obtuvo el consentimiento informado. Las muestras de sangre fueron recogidas y procesadas, con un consentimiento informado por escrito de los participantes, como una práctica rutinaria por el tejido institucional del Banco en el Instituto de Cáncer de Shanghai (para los casos) y el estudio TZL (para controles). La tasa de respuesta fue del 92% y el 91% de los casos y controles, respectivamente. La investigación fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de FUSCC.
Los polimorfismos de nucleótido de selección
Entre todos los informes sobre la
mTOR
SNPs, se seleccionaron los SNP potencialmente funcionales de interés por parte de la base de datos NCBI dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP) y SNPinfo (http://snpinfo.niehs.nih.gov/snpfunc.htm) de acuerdo con los siguientes criterios: 1) el alelo menor frecuencia (MAF) informó en was≥5 HapMap% de la población china; 2) que afectan a las regiones funcionales del gen, incluyendo sitio de unión (TFBS factor de transcripción), el potencial sitio de unión miRNA, locus regulación de empalme, y el codón de parada; 3) el desequilibrio de ligamiento (LD) coeficiente de
r
2 & lt; 0,8 entre los SNPs; y) no incluidos en los estudios publicados Glass. En última instancia, se seleccionaron seis variantes para el presente estudio, incluyendo rs2536 T & gt; C, rs1883965 G & gt; A, rs1034528 G & gt; C, rs17036508 T & gt; C, rs3806317 A & gt; G, y rs2295080 T & gt; G, de los cuales cuatro (rs1034528 G & gt; C, rs1883965 G & gt; a, rs2295080 T & gt; G, y rs3806317 a & gt; G) situada en la primera región del intrón pueden afectar el sitio del factor de transcripción de unión (actividad TFBS), dos (rs2536 T & gt; C y rs17036508 T & gt; C) situado en la región 3 'no traducida (UTR 3) región puede afectar a la actividad sitio de unión miARN, y SNP rs17036508 T & gt; C locus también predijo localizar en el sitio potencial de empalme. Bioinformática análisis se realizó con software HaploView 4.2 para estimar el bloque de haplotipo para los datos de población china (CHB) de HapMap (HapMap datos Rel 27 Fase II + III), y no se encontró LD entre cualquiera de estos SNPs descritos anteriormente. Todos estos seis SNPs se genotipo seleccionados por el método de PCR en tiempo real TaqMan tal como se describe anteriormente [17], y los resultados con & gt; 98% las tarifas de llamadas y 100% de concordancia para las muestras duplicadas fueron aceptables para su posterior análisis de datos de genotipos
.
Multifactor reducción de dimensionalidad (MDR) Análisis
La evidencia indica que el gen-gen y gen-medio ambiente son difíciles de ser totalmente caracterizado por utilizar el modelo de regresión logística. Y el poder estadístico disminuiría y tipo II errores aumentaría al detectar interacciones por LR en los estudios de casos y controles con muestras relativamente pequeñas [18]. Por el contrario, el análisis puede MDR supera algunas de las limitaciones de modelo de regresión logística para las interacciones por el colapso de datos de alta dimensión en una sola variable dimensional con dos niveles. En el presente estudio, hemos realizado el análisis MDR, tal como se describe anteriormente [19]. Se utilizó un modelo de 100 veces la validación cruzada y repetimos el análisis completo de 10 veces con diferentes semillas aleatorias, y luego se repitió la prueba 1000 veces bajo la hipótesis nula de no asociación. Como resultado, se recomendó el modelo que emplea el error de predicción minimizada junto con la consistencia de validación cruzada maximizado (CVC). Este análisis se realizó utilizando el software MDR V2.0 beta 8.2 (http://www.multifactordimensionalityreduction.org/).
El análisis estadístico
Hardy-Weinberg (HWE) para la evaluación de genotipo distribuciones de los controles se llevó a cabo por una bondad de ajuste χ
2 test. Las diferencias en la distribución de frecuencias de los alelos, genotipos y las variables categóricas seleccionados entre los casos y los controles fueron evaluados por χ de Pearson
2 de prueba en varios modelos genéticos (incluyendo modelo dominante, modelo recesivo, aditivo y modelo). Crudo y odds ratios ajustadas (OR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) se calcularon de acuerdo con los modelos genéticos significativos de los modelos de regresión logística incondicional univariados y multivariados, respectivamente, para evaluar las asociaciones entre los genotipos y el riesgo de Pca con y sin ajuste por por factores de confusión. Dado el presente estudio fue sola etnia, y todos los loci SNP estaban de acuerdo con HEW, los factores de confusión que deberán ser adaptados para era la edad, el tabaquismo, y el índice de masa corporal (IMC). Se llevaron a cabo análisis adicionales de estratificación para el cálculo de las asociaciones de genotipos SNP con CaP de riesgo por variables demográficas y clínico-patológicos, seguido por la homogeneidad Q-pruebas para detectar cualquier diferencia en las estimaciones de riesgo entre los estratos. Sobre la base de los genotipos observados, las frecuencias de haplotipos y haplotipos individuales se generaron utilizando software de análisis estadístico PROC haplotipo, con un grupo de referencia de haplotipo común, para calcular RUP para haplotipos asociados con el riesgo de CaP en el análisis de regresión logística. Para todos los hallazgos significativos observados en nuestro estudio, se calculó el informe de probabilidad de falsos positivos (FPRP) con probabilidades previas de 0,0001, 0,001, 0,01, 0,1 y 0,25 para detectar las posibles asociaciones de falsos positivos [20]. Se estimó el poder estadístico para detectar un OR de 1,50 /0,67 (para una relación riesgo /efecto protector), con un nivel α igual a la observada
valor de p
. Solamente los resultados significativos con valor FPRP menos de 0,2 se consideraron una asociación notable. Todos los análisis estadísticos se realizaron con SAS 9,1 software estadístico (SAS, Cary, NC, EE.UU.). Todos los
P
valores fueron de dos caras con un nivel de significación de
P
. & Lt; 0,05
Resultados
Características de los sujetos
la distribución de las características demográficas de los sujetos se presentan en la Tabla 1. en pocas palabras, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la distribución de la edad y el hábito de fumar entre 1004 y 1051 casos controles. El índice de masa corporal (IMC) de sobrepeso (& gt; 24,0 kg /m
2) fue más evidente en los controles que en los casos (
P Hotel & lt; 0,0001), que se ajustó aún más en el multivariados posteriores análisis de regresión logística. Entre los pacientes estudiados, 178 (17,7%) casos fueron PSA≤10 ng /ml, 312 (31,1%) casos fueron eran Gleason score≤7 (3 + 4), y 601 (59,9%) casos de Gleason score≥7 (4 3). Para la estadificación del tumor, cinco (0,5%) casos tenían enfermedad en estadio I, 431 (42,9%) tenían enfermedad en estadio II, 140 (13,9%) tenían enfermedad en estadio III, y 351 (35,0%) tenían enfermedad en estadio IV. Sin embargo, algunos casos tenían datos faltantes debido a los registros documentados insuficientes, incluyendo 87 (8,7%) que carecen de PSA sérico, 91 (9,1%) que carecen de las puntuaciones de Gleason, y 77 (7,7%) que carecen de estado de la estadificación clínica.
El
mTOR
alelo y genotipo distribuciones y asociaciones con CaP riesgo
las distribuciones de genotipo y el alelo de los seis SNPs seleccionados entre los casos y los controles se resumen en la Tabla 2. El genotipo observado las frecuencias de los seis SNPs en los controles estuvieron de acuerdo con el equilibrio de Hardy-Weinberg. Además, no se observaron diferencias significativas en la distribución de genotipos entre los casos y controles para rs2536 T & gt; C (
P
= 0,007), rs1034528 G & gt; C (
P
= 0,022), y rs2295080 T & gt; G (
P = 0,012
). Curiosamente, los genotipos heterocigotos de los tres SNP anteriores eran más propensos a estar asociado significativamente con el riesgo de CaP con OR ajustada (IC del 95%) y
P
valor de 1,45 (1,15-1,84) y 0,002 para TC rs2536, 1,31 (1,08 a 1,59) y 0,005 para GC rs1034528, y 0,77 (0,64 a 0,93) y 0,006 para rs2295080 TG, respectivamente, en comparación con sus respectivos genotipos de tipo salvaje, respectivamente. Además, también hemos encontrado asociaciones significativas con CaP de riesgo para el SNP en modelos genéticos especiales, incluyendo rs2536 T & gt; C [aditivos: OR ajustada = 1,34 (1,08-1,66),
P = 0,008
; dominante: OR ajustada = 1,42 (1,13-1,78),
P = 0,003
]; rs1034528 G & gt; C [aditivo: OR ajustada = 1,21 (1,03-1,42),
P = 0,019
; dominante: OR ajustada = 1,29 (1,07-1,55),
P = 0,007
]; y rs2295080 T & gt; G [aditivo: OR ajustada = 0,80 (0,69-0,94),
P = 0,005
; dominante: OR ajustada = 0,76 (0,64 a 0,92),
P = 0,003
]. Más análisis de los genotipos combinados de estos seis SNPs revelaron un aumento significativo en el riesgo de CaP con un creciente número de alelos de alto riesgo putativos (
P
tendencia = 0,0005) (Tabla 3).
análisis de estratificación del riesgo asociado con CaP
mTOR
SNPs
en la estratificación de los análisis, como se muestra en las Tablas 4 y 5, el análisis de regresión logística multivariante indicó, asumiendo un modelo genético dominante, que tanto
mTOR
rs2536 CT /CC y rs1034528 genotipos /CC CG se asociaron con un mayor riesgo de CaP, en particular en los subgrupos de age≤69, BMI≤24 kg /m
2, fumadores cada vez, Gleason score≤7 (3 + 4), Gleason score≥7 (3 + 4), y la enfermedad en estadio III /IV, en comparación con sus genotipos homocigotos de tipo salvaje, respectivamente. Los genotipos rs17036508 CT /CC también se asociaron con un mayor riesgo de CaP entre los subgrupos de BMI≤24 kg /m
2, Gleason score≤7 (3 + 4), y la etapa III + IV enfermedades, en comparación con el TT variante genotipo homocigótico. Por el contrario, el rs2295080 GT /genotipos TT tuvo un efecto protector, sobre todo en los subgrupos de edad & gt; 69, IMC, fumadores cada vez, Gleason score≥7 (3 + 4), y de la etapa I + enfermedades II, en comparación con la variante homocigoto GG genotipo. Sin embargo, otras pruebas de homogeneidad indicaron que no hubo diferencias en las estimaciones de riesgo entre los subgrupos para la mayoría de los estratos con algunas excepciones como el nivel de IMC por los genotipos rs2536 CT /CC [OR = 1,43 (1,13-1,80),
P
= 0,017] y por rs1034528 CC /CG genotipos [OR = 1,28 (1,07-1,55),
P = 0,039
]; estadio de la enfermedad por los genotipos rs2536 CT /CC [OR = 1,47 (1,20-1,80),
P = 0,004
] y por rs17036508 genotipos CT /CC [OR = 1,24 (1,04-1,49),
P
= 0,024].
el análisis de haplotipos de la
mTOR
SNPs
a partir de los resultados de genotipado para inferir posibles haplotipos, que utiliza los cuatro SNPs (rs2536 T & gt; C, rs1034528 G & gt; C, rs17036508 T & gt; C, y rs2295080 T & gt; G) que fueron estadísticamente significativamente asociado con el riesgo de CaP en el análisis de locus único (Tabla 6). Cuando se utilizó el haplotipo común "TGTT" como la referencia, el haplotipo "CCCG" se asoció con un riesgo evidente aumentó CaP [OR ajustada = 1,31 (1,03-1,66),
P = 0,026
] Sin embargo, el "tgtg" y "haplotipos TGCG" se asociaron con una disminución evidente pero no aumentó el riesgo de CaP, con la OR ajustada de 0,39 (0,27 a 0,56),
P Hotel & lt; 0,0001 y 0,63 (0,43 hasta 0,91),
P = 0,014
, respectivamente. Los resultados de haplotipos "CCTG" y "CCCT" pueden no ser confiables debido a su número relativamente pequeño de observaciones.
Asociación de interacciones de orden superior con CaP
Para explorar más a fondo interacciones de orden superior, se realizó un análisis de la MDR mediante la inclusión de los genotipos de cuatro significativa
mTOR
SNPs (es decir, rs2536 CT /CC, rs1034528 CG /CC, rs17036508 CT /CC, y rs2295080 GT /GG vs. sus homocigotos de tipo salvaje, respectivamente) y tres factores de riesgo (es decir, la edad al momento del diagnóstico, el tabaquismo, y el IMC). Los resultados mostraron que el IMC era el mejor modelo de un factor con el más alto CVC (100%) y el error de predicción más bajo (42,7%) entre los siete factores. Del mismo modo, la interacción entre el IMC, rs17036508 T & gt; C, y rs2536 T & gt; C era el mejor modelo de tres factores que involucra tanto los factores ambientales y genéticos con el más alto CVC (100%) y el error de predicción más bajo de 41,9% (Tabla 7) .
Finalmente, los valores FPRP en los diferentes niveles de probabilidad a priori para todos los hallazgos significativos se resumen en la Tabla 8. Cuando el supuesto de probabilidad previa fue de 0,01, la asociación con rs2536 (CT /TT CC vs. ) fue notable en subgrupos of≤24 kg /m
2 IMC y la fase III + IV (FPRP = 0,112 y 0,055, respectivamente), y los resultados similares se pueden observar en la asociación con rs1034528 (GC /CC vs GG ) en subgrupos of≤24 kg /m
2 IMC y la etapa III + IV (FPRP = 0,132 y 0,043, respectivamente), así como la asociación con el subgrupo de fase III + IV (FPRP = 0,165) por rs17036508 (CT /CC vs. TT). Por el contrario, algunos valores mayores FPRP para las otras asociaciones significativas entre los
mTOR
variantes y riesgo de cáncer de próstata sugirieron algunos posibles sesgos en los resultados, que necesitan una validación adicional en estudios más amplios.
discusión
En este estudio a gran escala, étnico específico sola institucional de casos y controles, se investigó la asociación entre seis SNPs potencialmente funcionales de la
mTOR
gen y CaP riesgo, y encontramos que el rs2536 C , rs1034528, C y genotipos variante rs2295080 G se asociaron con el riesgo de CaP, y los efectos fueron más evidentes en los subgrupos de age≤69, BMI≤24 kg /m
2, y nunca fumadores. Además, los genotipos variantes fueron más comunes en pacientes con enfermedades de alto grado (etapa III + IV), lo que indica su posible implicación en el desarrollo y progresión del CaP. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio post-GWAS que se centró en las asociaciones de estos seis
mTOR
SNP potencialmente funcionales con riesgo de CaP.
El
mTOR
gen, localizado en el cromosoma 1p36.2, codifica un producto de proteína quinasa de 289 kDa y se ha convertido en un efector crecimiento celular crítico mediante el control de la traducción del ARNm, la biogénesis de ribosomas, la autofagia, y el metabolismo de [21] - [23]. Los estudios han demostrado que hay algunos dominios importantes que van desde el
N
- a la
C-terminal
de mTOR. Por ejemplo, el
N-terminal
de mTOR contiene dos motivos HEAT en tándem repetido que pueden mediar en las interacciones entre las proteínas, el dominio FAT que puede facilitar la adhesión focal para el dominio de dirección, y el dominio FRB que se considera como uno alta afinidad sitio de unión para el complejo inhibidor FKBP12-rapamicina, mientras que hay dos dominios reguladores que se encuentran en el
C-terminal
de la proteína incluyendo PtdIns 3-quinasa dominio catalítico y el dominio relacionado FATC [13] . Hasta la fecha, hay 2651 SNPs que se han observado dispersos en todo el territorio
mTOR
gen. Dado el papel crítico de mTOR en la vía de señalización PNET /Akt /mTOR, es biológicamente plausible que SNP funcionales que afectan a los dominios fundamentales descritos anteriormente pueden contribuir a la susceptibilidad al cáncer. Sin embargo, además de los estudios GWAS publicados, sólo unos pocos casos de estudios de post-GWAS han investigado las asociaciones entre SNPs funcionales de la
mTOR
gen y el riesgo de CaP. En un estudio realizado en China con el 666 del CP y 708 controles sin cáncer, Chen et al. [24] indica que
mTOR
rs2295080 GT /genotipos GG tenían un efecto protector sobre el riesgo de CaP, en comparación con el genotipo TT, que recientemente fue mostrado por Xu et al. en el cáncer gástrico [25] y por Cao et al. en el cáncer de células renales [26]. Estos resultados son consistentes con los del presente estudio con una muestra de mayor tamaño. Además, Hildebrandt et al. encontraron que los individuos portadores del genotipo GG rs2295080 habían invertido los resultados clínicos en pacientes con cáncer de esófago caucásicos tratados con quimioterapia, en comparación con el TT homocigotos genotipo de tipo salvaje [27]. Todos los estudios que se centraron en las poblaciones chinas indican una asociación entre rs2295080 GT /GG y el riesgo de cáncer, lo que sugiere una asociación posiblemente étnica específica. Sin embargo, las asociaciones entre los
mTOR
variante C o rs2536 genotipos y el riesgo de cáncer en las poblaciones chinas eran diferentes en la literatura; Por ejemplo, el
se encontró mTOR
rs2536 CT genotipo heterocigótico estar asociada con un menor riesgo de la infancia chino leucemia linfoblástica aguda [28]; Sin embargo, esta asociación no se observó en otros tipos de tumores, como el cáncer gástrico [29], cáncer de próstata [24], y el carcinoma de células escamosas de esófago [30]. Por el contrario, en el presente estudio, se encontró que los
mTOR
rs2536 genotipos CT /CC se asociaron con un mayor riesgo de CaP bajo un modelo genético dominante, a diferencia de los hallazgos de otro estudio publicado anteriormente CaP (666 casos y 708 controles), en los cuales se reportó una asociación nula [24]. Especulamos que el desacuerdo podría ser debido a los diferentes tamaños de muestra o diferentes criterios de inclusión para la participaion, que necesita grandes estudios y mejor diseñados para confirmar.
Los estudios han demostrado que el alelo rs2295080 T podría aumentar la actividad de transcripción de
mTOR Hoteles en HEK293, 786-O, HeLa, y GES-1 línea celular
in vitro
[25], [26]. Del mismo modo, las personas con el genotipo TT tenían niveles más altos de
mTOR
expresión, así [25], [26]. Estos sugieren que la rs2295080 alelo T podría aumentar la afinidad de los factores de transcripción especiales para esta región de la
mTOR
promotor y posteriormente contribuir al aumento de
mTOR
actividad en seres humanos. Teóricamente, miRNAs se puede unir a la 3 'UTR de los genes diana e inhibir la expresión de genes en traslación y /o por desestabilización del ARNm diana. Basado en un servidor web bioinformática (http://snpinfo.niehs.nih.gov/cgi-bin/snpinfo), el SNP rs2536 T & gt; C se predijo que se unen a los genes miARN-576 en la variante de alelo T o se unen a miRNA- 767 en el alelo C. Por lo tanto, se especuló que la expresión de mTOR dependía de las proporciones de estos dos miRNAs o la afinidad entre miARN y SNP rs2536 T & gt; C, que tiene una ventaja de crecimiento de las células inmortalizadas e induce la transformación neoplásica. Se indicó que las variantes intrónicas funcionales asociados a la enfermedad pueden alterar los niveles de mRNA de los genes que afectan a la eficacia de la transcripción, el alargamiento del ARN, o de empalme [31] - [33]. Por otro lado, el SNP rs1034528 G & gt; C situada en la primera región del intrón de la
también se encontró mTOR
gen que se asocia con el riesgo de PCa; sin embargo, tanto rs1034528 G y alelos C se prevé que se unen a diferentes factores de transcripción, respectivamente, en esta región. Por lo tanto, los mecanismos exactos de la rs1034528 G & gt; C que se basa el riesgo de CaP observada necesitan estudios funcionales adicionales
Hay evidencia en la literatura que cada SNP puede tener un efecto débil pero la combinación de múltiples SNPs pueden presentar. efectos mucho más fuertes que cualquiera de los SNPs. Esto es particularmente cierto en el presente estudio, en el que el haplotipo y análisis combinados confirmaron los efectos de múltiples SNPs en el CP. En el modelo de regresión logística, se encontró un locus dosis-respuesta para el aumento del riesgo de CaP con el creciente número de genotipos adversos de todos los SNPs estudiados. Además, nos dimos cuenta de los efectos combinados fue más pronunciada entre los subgrupos de age≤69 y BMI≤24 kg /m
2. Estos resultados estuvieron de acuerdo con la hipótesis de que la susceptibilidad genética contribuye al riesgo de desarrollar cáncer en los que tuvo un inicio más temprana edad y las exposiciones de menor importancia. Aunque la interacción entre el tabaquismo y
mTOR
SNPs no se observó en el presente estudio, hemos encontrado un efecto obvio de los genotipos desfavorables combinadas en el riesgo de CaP, particularmente entre los subgrupos de alguna fumador, lo que sugiere que el efecto de la carcinógenos del tabaco relacionadas con el humo también puede depender de factores genéticos.
en el presente estudio, el número de resultados positivos de los análisis estratificados fue, obviamente, se redujo en la evaluación FPRP. Hay varias explicaciones posibles para los resultados positivos falsos. En primer lugar, algunos de los hallazgos en los análisis estratificados pueden ser un hecho aislado debido al tamaño limitado de la muestra en los subgrupos. En segundo lugar, algunos datos que falten y factores de confusión potenciales podrían dar lugar a falsas asociaciones positivas. Por lo tanto, todos los resultados positivos deben ser explicados con precaución. Amplias pruebas a partir de estudios epidemiológicos anteriores ha indicado que varios factores variantes genéticos y ambientales están implicados en la iniciación y desarrollo del cáncer [34] - [37]. También encontramos las interacciones similares mediante el uso de regresión logística y enfoques MDR (Tabla S1 en el archivo S1). En el análisis de la MDR, el IMC se encontró que el factor más notable en modelo de un factor; Sin embargo, no se han establecido los mecanismos exactos de la asociación entre el IMC y el riesgo de CaP. Las posibles hipótesis incluyen el efecto de las hormonas, PSA, y las proteínas relacionadas con tejido adiposo [38]. En el presente estudio, se encontraron algunas pruebas de las interacciones entre los factores ambientales (IMC) y los factores genéticos (rs17036508 T & gt; C y rs2536 T & gt; C), como se muestra en el mejor modelo de tres factores, especuló que esas variaciones pueden alterar la expresión de
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y la posterior síntesis de proteínas relacionadas con tejido adiposo, pero este hallazgo debe ser validado en estudios más amplios.
en resumen, el presente estudio investigó la asociación entre los seis seleccionados potencialmente funcionales
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SNP y el riesgo de CaP con un tamaño de muestra relativamente grande. Sin embargo, varias cuestiones metodológicas y limitaciones del presente estudio deben discutirse. En primer lugar, algunos participantes podrían ser clasificados erróneamente debido a la falta de información de suero de PSA; por ejemplo, algunos tumores silenciosas (etapa A1, generalmente asintomática) pueden haber sido incluidos como controles normales, que posteriormente podría sesgar los resultados a la nula. En segundo lugar, aunque hormonal, ocupacional, la dieta, la inflamación y otros factores se han sugerido como factores etiológicos de la CP, que no haga debidamente estas covariables para el ajuste. En tercer lugar, sólo seis SNPs potencialmente funcionales de
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fueron investigados en el presente estudio, que no cubría todas las variantes en el
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gen. Por lo tanto, se requieren estudios adicionales más grandes y bien diseñados para confirmar nuestros hallazgos.
Información de Apoyo
archivo S1.
Archivo incluye: el cuadro complementario S1 para el análisis de la estratificación de los SNP significativas por edad, el tabaquismo, y el IMC; S1-1 análisis de la estratificación de los SNP significativas por edad; S1-2 análisis de la estratificación de los SNP significativas por el consumo de tabaco; Estratificación y S1-3 análisis de SNPs significativos por IMC
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071968.s001 gratis (DOCX)