Extracto
aumento de la ingesta dietética de selenio (Se) ha sugerido para reducir la mortalidad por cáncer de próstata, pero los ensayos de suplementación tener resultados contradictorios producidos. Se se incorpora en 25 selenoproteins. El objetivo de este trabajo fue evaluar si el riesgo de cáncer de próstata se ve afectado por las variantes genéticas en los genes que codifican selenoproteins, ya sea solos o en combinación con el estado de Se. 248 casos y 492 controles de un anidados estudio de casos y controles EPIC-Heidelberg fueron sometidos a dos etapas de genotipado con una fase de selección inicial en la que 384 marcaje-SNPs que abarca 72 genes relacionados-Se fueron determinados en 94 casos y 94 controles usando el Illumina metodología goldengate. Este análisis fue seguida por una segunda fase en la que el genotipado de SNPs candidatos identificados en la primera fase se llevó a cabo en el estudio completo con Sequenom. Riesgo de alto grado o cáncer en estadio avanzado de la próstata fue modificado por las interacciones entre los marcadores séricos de la condición de Se y genotipos para rs9880056 en
SELK
, rs9605030 y rs9605031 en
TXNRD2
, y rs7310505 en
TXNRD1
. No se observaron efectos significativos de los SNPs en el riesgo de cáncer de próstata de grado o cuando la condición de Se no fue tomada en cuenta. En conclusión, el riesgo de alto grado o cáncer de próstata en estadio avanzado se altera significativamente por una combinación del genotipo de SNPs en selenoprotein genes y la condición de Se. Los resultados contribuyen a explicar los efectos biológicos de la ingesta de selenio y los factores genéticos en el desarrollo del cáncer de próstata y poner de relieve las posibles funciones de tiorredoxina reductasa selenoprotein y K en la progresión tumoral
Visto:. MEPLAN C, Rohrmann S, A Steinbrecher, Schomburg L, Jansen E, Linseisen J, et al. (2012) Polimorfismos en tiorredoxina reductasa y la selenoproteína K Genes y selenio Estado modular el riesgo de cáncer de próstata. PLoS ONE 7 (11): e48709. doi: 10.1371 /journal.pone.0048709
Editor: Xin-Yuan Guan, la Universidad de Hong Kong, China
Recibido: 11 Septiembre, 2012; Aceptado: 3 de octubre de 2012; Publicado: 1 Noviembre 2012
Derechos de Autor © 2012 MEPLAN et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Ministerio Federal alemán de Educación e Investigación (FK 0313846A), por el cáncer de Riesgo Ambiental, Nutrición y la susceptibilidad individual, una red de excelencia de la Comisión Europea (contrato no 513943) y por NuGO, la Red financiado por la Comisión Europea de excelencia en Nutrigenómica (FP6-505360). El apoyo básico del estudio EPIC-Heidelberg fue proporcionado por la Ayuda contra el Cáncer de Alemania y la "Europa contra el cáncer" (Comisión Europea, DG SANCO). CM fue apoyada por NuGO. LS con el apoyo de Deutsche Krebshilfe (10-1.792 Scho2). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El selenio micronutrientes (se) es esencial para la salud humana y la ingesta subóptima se ha sugerido que aumenta el riesgo de varias enfermedades multifactoriales [1], [2]. El aumento de la ingesta dietética de Se ha propuesto para reducir la mortalidad por cáncer [3] y, en particular Se ha informado que tienen un efecto protector contra el cáncer de próstata [4], basado en parte en los resultados de un ensayo en los EE.UU. que se encontró un adicional de 200 Se mg /día para reducir la incidencia de cáncer de próstata en los individuos que tenían relativamente bajo la condición de Se previo a la suplementación [5]. Sin embargo, un segundo estudio de suplementación (SELECT) no pudo confirmar esta observación [6]. Aunque los diferentes resultados de estos ensayos es probable que sea debido a una línea de base mayor estatus Se en el más reciente estudio SELECT [7], que también pueden verse afectados por las diferencias en las características de los probandos, como el patrón y la prevalencia de Se- relacionados con variantes genéticas en las cohortes del estudio.
las funciones biológicas de se se llevan a cabo principalmente por selenoproteínas que contienen se en la forma de la seleniocisteína aminoácido [8], y es probable que las propiedades anticancerígenas de se es presentada acerca a través de estas selenoproteínas [9]. Las selenoproteínas tienen funciones en la protección antioxidante celular (glutatión peroxidasas, Selenoproteínas W y H), control de redox (tiorredoxina reductasa), el transporte Se (selenoproteína P), y el retículo endoplásmico se desarrollaron respuesta de las proteínas (selenoproteína S, 15 kDa selenoproteína, selenoprotein K) [10]. GPx3 y selenoprotein P (Sepp) se secretan en el torrente sanguíneo, y su nivel de plasma, así como suero Se, se utilizan comúnmente como marcadores del estado Se [11], [12]. Una interacción funcional entre selenoproteins y el cáncer de próstata se ha informado, es decir, suero Se y selenoprotein P (Sepp) las concentraciones se reducen en pacientes con cáncer de próstata y esto se correlaciona con la gravedad de la enfermedad [13]. Esto a su vez podría reducir la expresión selenoproteína y asociado de defensa anti-oxidante que resulta en aumento del daño oxidativo que conduce a la progresión del cáncer de próstata [14].
Selenocysteine incorporación en selenoproteins se produce durante la traducción y requiere proteínas tales como proteína de unión a 2 SECIS (SBP2) [7], [10]. Se esperaría que las variantes genéticas en genes que codifican las selenoproteínas o componentes de la maquinaria incorporación selenocysteine para influir en las vías biológicas que son modulados por selenoproteins [15], [16]. De hecho, polimorfismos de nucleótido único (SNP funcionales) se han identificado en un número de genes selenoprotein [13], [14] y los estudios de asociación de enfermedades han vinculado variantes en
Sepp1
,
GPX1
,
GPX4
,
Sep15
o
SELS
de riesgo de diversas enfermedades [15], [16]. Tres estudios recientes han estudiado la asociación de genes selenoprotein sola variantes con el riesgo de cáncer de próstata [13], [17], [18] y esto es importante que sugieren que las interacciones entre los diferentes SNPs en los genes selenoprotein o genes de proteínas antioxidantes y la condición de Se pueden influir en la susceptibilidad a las cáncer de próstata o la mortalidad por enfermedad. El mecanismo común mediante el cual Se está incorporado en las selenoproteínas, la jerarquía de la síntesis de selenoproteína cuando el suministro de Se es limitado y las funciones relacionadas de varios selenoproteins (por ejemplo en el control redox y la respuesta de proteína no plegada) todo hincapié en que selenoproteins son componentes de una ruta metabólica integrado. Esta estrecha relación entre selenoproteínas sugiere que la influencia de la genética en función de selenoproteína y el riesgo de enfermedad relacionada es complejo que involucra múltiples variantes que interactúan y los factores genéticos y nutricionales. Sin embargo, un estudio tan completo de SNPs a lo largo del "camino Se" en relación con el cáncer de próstata no se ha llevado a cabo.
A medida que la familia selenoprotein y ruta de biosíntesis selenoprotein están bien caracterizados, el objetivo del presente estudio fue para investigar la asociación entre los SNPs a través de los genes que codifican selenoproteins, factores esenciales para su incorporación seleniocisteína y proteínas antioxidantes relacionados, la condición de Se (tal como se evaluó mediante la medición de Se, selenoproteína P) la concentración y la glutatión peroxidasa actividad sérica total (PEPS (GPx3)) y el riesgo de cáncer de próstata en una población europea con un estado de Se inferior a la encontrada en los EE.UU.. Para lograr este objetivo, las muestras de ADN de EPIC-Heidelberg, un estudio de cohorte prospectivo con el objetivo de evaluar la asociación entre la dieta, estilo de vida y factores metabólicos y el riesgo de cáncer, se genotipo y las muestras de plasma se analizaron para el nivel de selenio en plasma, selenoproteína concentración de P y GPx actividad. Anteriormente, las muestras habían sido analizados para seis SNPs selenoprotein y rs1053040 en
GPX1
se encontró para modular el efecto de suero Se en el riesgo de cáncer de próstata [13]. Estos seis SNPs no fueron examinados en el presente estudio, sino que el enfoque adoptado fue un estudio de genotipos de dos etapas: la primera etapa fue una fase imparcial hipótesis de generación en la que el genotipado de 384 marcaje-SNPs que abarca 72 genes relacionados con el Se (incluyendo selenoproteína genes, maquinaria de síntesis de selenoproteína, factores conocidos por ser influenciados por selenoproteínas, algunos factores de transcripción y genes relacionados en desequilibrio de unión con estos genes) se llevó a cabo en 94 casos de cáncer de próstata avanzado y un número igual de controles de la misma; en la segunda fase de determinación del genotipo de un número seleccionado de SNPs identificados en la primera fase se llevó a cabo en todos los 492 casos y controles.
Métodos
Población de estudio y evaluación de datos
el estudio EPIC-Heidelberg fue diseñado para evaluar la asociación entre la dieta, estilo de vida y factores metabólicos y el riesgo de cáncer. Una muestra aleatoria de la población general de Heidelberg, Alemania, y las comunidades circundantes fue proporcionada por los registros locales e invitados a participar. De 1994 a 1998, se contrató a 11928 hombres (40-64 años) y 13612 mujeres (35-64 años), que comprende el 38% de los que se acercaron [19]. Los detalles de la colección de datos de la dieta, estilo de vida y socioeconómicos se han descrito anteriormente [13]. Las muestras de sangre se tomaron y se fracciona en suero, plasma, capa leucocitaria y los eritrocitos, y se almacenan almacenado en nitrógeno líquido. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito y el estudio fue aprobado por el comité de ética de la Facultad de Medicina de Heidelberg. Posteriormente, los participantes se pusieron en contacto tres veces (cada 2-3 años) por cuestionarios de seguimiento para evaluar el estado de salud; las tasas de participación de los completado tres seguimientos eran & gt; 90%. Sobre la base de todos los participantes masculinos EPIC-Heidelberg con muestras de sangre disponibles y libres de cáncer prevalentes (excepto cáncer de piel no melanoma) al inicio del estudio hemos creado un estudio de casos y controles anidados. Se seleccionaron los casos de cáncer de próstata diagnosticados incidente a finales de febrero de 2007 y dos controles fueron agrupados por caso por edad (grupos de edad de 5 años) y el momento de la contratación (intervalos de 6 meses) después de un protocolo coincidente densidad de incidencia. El último estudio comprendía 248 casos y 492 controles
casos auto-reportados de cáncer de próstata fueron verificadas por el examen de los registros médicos o certificados de defunción (C61, C63.8 y C63.9;. Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología , 2
ª edición). información sobre el grado del tumor (grado histológico de Gleason) se utilizó para clasificar los casos como de alto grado (puntuación de Gleason ≥7), de bajo grado (& lt; 7) o desconocido. cáncer de próstata avanzado se definió como el cáncer de próstata con una puntuación de Gleason ≥7 suma, TNM puntuación de estadificación del cáncer de próstata T3 /4, N1-3 o M1 o como causa básica de muerte. Durante la 2
ª y 3
er seguimiento rondas de preguntas dirigidas antecedentes de cáncer de próstata en 1
st familiares de primer grado y la participación en el cribado del antígeno prostático específico (PSA). Sólo aquellos casos que participaron en el cribado antes de la fecha de diagnóstico de cáncer se codificaron como tener un historial de detección positiva. Del mismo modo, sólo controla participar en el cribado antes de la fecha de diagnóstico se clasificaron como controles que participan en la detección del cáncer de próstata. Las muestras para análisis durante la fase de selección inicial de genotipificación incluyen los casos de cáncer de próstata avanzado y un control por cada caso de concordancia.
Genotipado
ADN genómico fue extraído de la capa con el Kit FlexiGene (Qiagen, Hilden leucocitaria, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. ADN se almacenó a 4 ° C hasta su uso. Un ensayo Illumina GoldenGate ™ costumbre fue diseñado para el análisis de 384 SNPs candidatos (tagSNPs y potenciales funcional SNPs) en la vía de selenoproteína y selenio. fueron seleccionados etiqueta SNPs, utilizando Haploview 3.2, con una frecuencia de corte mínimo menor alelo (MAF, en la población CEU) de 0,05 y marcado por pares (r
2 = 1-0,8). Para incluir regiones promotoras y SNPs en LD en los genes vecinos, se utilizaron las regiones que abarcan la región de codificación +/- 2 a 15 kpb más allá del 5 'y 3' para la selección. SNPs seleccionados fueron evaluados para determinar su idoneidad para la plataforma de genotipificación de Illumina GoldenGate ™, y el análisis se llevó a cabo en SNPs, que fueron validados GoldeneGate o dos hits validado con las puntuaciones de & gt; 60%. El tipo de referencia promedio fue & gt; 99%. La lista de SNPs en el chip se presenta en la Tabla S1. El genotipado usando el chip de costumbre fue llevada a cabo por ServiceXs, Leiden, Países Bajos.
A continuación el genotipado de SNPs seleccionados (rs9880056 en
SELK
, rs7310505 en
TXNRD1
, rs9605031 y rs9605030 en
TXNRD2
, rs28665122 en
SEPS1 Opiniones y rs3211684 en
SBP2
) se realizó como en el sistema múltiplex MassArray® (Sequenom, San Diego, EE.UU.) aplicar la IPLEX método ® y espectrometría de masas MALDI-TOF para la detección de analito. El análisis se llevó a cabo por Bioglobe (Hamburgo, Alemania). Todas las muestras duplicadas (repeticiones de control de calidad de un 8% de las muestras) para verificar la reproducibilidad entre experimental y precisión entregan resultados del genotipo concordantes. Del mismo modo una muestra de control aplicado en cada plato produjo genotipos idénticos. Todos los análisis de laboratorio se llevaron a cabo con el personal de laboratorio cegados al estado de casos y controles.
Actividad GPx, Suero Se y selenoproteína P concentraciones
actividad GPx
se determinó con Ransel RS 505 kits (Randox , Crumlin, Reino Unido), como se describe anteriormente [13], [20]. total en suero Se fue determinado por espectrometría de masas de reacción campo de plasma acoplado inductivamente de células dinámico tal como se describe anteriormente [13], [21]. Los coeficientes de intra-ensayo y la variación inter-ensayo se ha informado anteriormente [13]. La concentración sérica de selenoproteína P se midió mediante un ensayo de tipo sándwich immunoluminometric [22] como se describe en detalle anteriormente [13]. Seis muestras habían cantidades insuficientes de suero para ser analizada.
Análisis estadístico
Las características básicas de la población de estudio se expresan como media y desviación estándar o porcentajes en el estado de casos y controles. Las concentraciones séricas de Se y Sepp, así como la actividad GPx3 fueron casi distribuyen normalmente y se presentan como media y desviación estándar
.
Entre los controles sanos, los coeficientes de correlación de Pearson se calcularon para el suero Se, Sepp y la actividad GPx3. Las frecuencias genotípicas de los polimorfismos seleccionados fueron computadas y las desviaciones del equilibrio Hardy-Weinberg se determinaron mediante Chi
2 test. La regresión logística condicional estratificada por el conjunto emparejado caso se utilizó para calcular la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para la asociación de los SNPs con el riesgo de cáncer de próstata, utilizando el tipo salvaje genotipo homocigótico frecuentes como categoría de referencia. Como se informó anteriormente [13], el modelo final incluyó la participación en la prueba de PSA, el tabaquismo, la vigorosa física; la actividad y la historia familiar de cáncer de próstata como ajustes.
Para evaluar el potencial de la modificación del efecto de la asociación entre la concentración sérica de Se y el riesgo de cáncer de próstata por el genotipo, se calculó O (e IC del 95%) de cáncer de próstata para el continuo variables (suero Se, Sepp y GPx) estratificadas por el genotipo con la regresión logística no condicional de ajustar por las variables de correspondencia (momento de la contratación y el grupo de edad de 5 años). Adicionalmente se realizaron ajustes por antecedentes familiares de cáncer de próstata, la participación en la prueba de PSA, el tabaquismo y la actividad física vigorosa. Debido al pequeño número en el genotipo homocigoto mutante también combinamos los heterocigotos y homocigotos mutantes (categorías). Se probó la interacción mediante la comparación del modelo de regresión logística incondicional con y sin términos CrossProduct (de genotipo y variable continua Se) sobre la base del coeficiente de probabilidad estadística. Este análisis se repitió en los subgrupos de acuerdo con la etapa y el grado del cáncer de próstata. Todos los análisis se realizaron con SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, EE.UU.).
Resultados
Las características básicas de la población del estudio se han presentado anteriormente [13]. Los casos y controles fueron agrupados por edad y eran de IMC comparables. No se observaron diferencias significativas en la concentración sérica media de la actividad GPx3 entre los casos y los controles [13].
Identificación de SNPs Interactuar con SE marcadores de estado para determinar el riesgo de cáncer de próstata
Genotipificación Se o PEPS o se llevó a cabo en dos fases. En la fase inicial de generación de hipótesis, el subgrupo de casos avanzados de cáncer de próstata (n = 94) y un número igual de controles pareados fueron genotipo para 384 SNPs incluyendo SNPs funcionales en genes selenoprotein y marcado SNPs que cubren los 25 selenoprotein genes y factores importantes para la biosíntesis selenoprotein (Tabla S1) seleccionado como se describe en Materiales y Métodos. Genotipo sola no mostró efectos significativos de SNPs selenoprotein sobre el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, teniendo tanto el genotipo y el estado de Se en cuenta, el análisis de todas estas variantes para los 94 casos y controles de cáncer de próstata avanzado indicó que un número limitado de SNPs mostró una interacción significativa con uno o más medidas del estado de Se en el riesgo de cáncer de próstata cuando el SNP se consideró como ya sea una variable continua o en un modo dominante (datos no mostrados). Para limitar el número de pruebas en toda la cohorte fueron identificados SNPs que mostró una interacción estadísticamente significativa con al menos una medida de la condición de Se en el riesgo de cáncer de próstata en el nivel del 1%. Utilizando estos criterios, rs9880056 en
SELK
, rs9605030 y rs9605031 en
TXNRD2
, rs7310505 en
TXNRD1
, rs3211684 en
SBP2 Opiniones y rs28665122 en
SEPS1
se consideraron para su posterior estudio.
la interacción entre el genotipo y el selenio Estado afecta el riesgo de cáncer de próstata para los seleccionados SNPs individual
En una segunda fase de determinación del genotipo, el estudio de casos y controles anidados completa (248 casos /492 controles) se genotipo de SNPs que mostraron una interacción significativa con los marcadores del estado de se en el primer análisis, camino, etapa (véase más arriba: SNPs en
TXNRD1
,
TXNRD2
,
SELK
,
SEPS1
y
SBP2
). Las frecuencias genotípicas se muestran en la Tabla 1. En los controles, las frecuencias de genotipo de estos cinco SNP estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg. No hubo un efecto principal estadísticamente significativa de cualquiera de estos cinco SNP sobre el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, como se muestra en la Tabla 2, cuando la influencia de la condición de Se en los efectos del genotipo de los polimorfismos seleccionados fue tomada en cuenta los SNPs en
TXNRD1
y
se encontraron TXNRD2
genes para influir en la próstata el riesgo de cáncer. En primer lugar, los sujetos homocigotos para el alelo C de rs7310505 en
TXNRD1
tuvo un OR de 0,88 para el riesgo de cáncer de próstata (IC del 95% = 0,78 a 1,00, p = 0,045) por cada 10 mg l aumento /en suero concentración de Se , mientras que en los sujetos portadores del alelo (homocigotos o heterocigotos) no se encontró asociación (P
interacción = 0,06). En segundo lugar, los sujetos portadores del alelo T (homocigotos o heterocigotos) para rs9605031 en el gen
TXNRD2
tuvieron un OR de 0,82 para el riesgo de la enfermedad (95% CI = 0,69-0,96, p = 0,016) por cada 10 mg /l aumentar la concentración de se en el suero, mientras que en los sujetos que llevan el C homocigotos no se encontró asociación (P
interacción = 0,02). Los términos de interacción con otros marcadores de la condición de Se (Sepp actividad sérica o GPx) no revelaron cambios significativos en el riesgo de cáncer de próstata.
asociación del genotipo de SNPs en selenoprotein genes con tumor de próstata de grado y etapa
el análisis de los datos de los casos de cáncer de próstata de acuerdo con los parámetros clínicos mostró que dentro del estudio hubo 69 casos avanzados y 172 casos con enfermedad localizada, 90 individuos con tumores de alto grado y 130 con tumores de bajo grado . Independientemente de marcadores del estado Se, cuando se tomaron grado del tumor y estadio de la enfermedad en cuenta en el análisis había una tendencia hacia la reducción del riesgo de un tumor de alto grado en los individuos que presenten al menos un alelo T para rs28665122 en el gen
SEPS1
(OR = 0,57, IC del 95% = 0-31-1.06, p = 0,08) (Tabla 3). Un análisis más detallado de los datos que incorporan tanto la categoría del tumor y los marcadores del estado de Se se llevó a cabo. Como se muestra en la Tabla 4, cuando el análisis se limita a cáncer de próstata en etapa avanzada, los sujetos homocigotos para el alelo C de rs7310505 en
TXNRD1
tuvo un OR de 0,72 (IC 95% = 0,56-0,93, p = 0,011) por cada 10 mg /l aumento de la concentración sérica de se, mientras que en los sujetos portadores del alelo (heterocigotos y homocigotos) no se encontró asociación (p
interacción = 0,02). Del mismo modo, el alelo C de rs7310505 se asoció con un menor riesgo de cáncer avanzado como Sepp sérica aumentó (OR 0,43 (IC del 95% = 0,21 a 0,88, p = 0,02). Por el contrario, cuando el análisis se limitó a sujetos con cáncer de próstata en etapa locales hubo ninguna asociación significativa de rs7310505 y, o bien el suero se o concentración Sepp con el riesgo de la enfermedad (Tabla 4). también hubo evidencia de un menor riesgo de cáncer de próstata avanzado en los portadores de CC homocigóticos para rs9605030 en el
TXNRD página 2 gen (OR = 0,53; IC del 95% = 0,29-0,95, p = 0,03) como Sepp sérica aumentó. No se observaron diferencias comparables en pacientes con cáncer etapa locales. la limitación del análisis a los pacientes con tumores de alto grado mostraron que los sujetos portadores del alelo T para rs28665122 ( heterocigotos y homocigotos) en el
SEPS1
gen (OR = 0,46, IC del 95% = 0,24 a 0,89, p = 0,02) fueron a un menor riesgo de un tumor de alto grado por /l aumento de 10 mg en suero concentración de se pero ninguna asociación se observó en los sujetos homocigotos donde p
interacción no alcanzó significación estadística (Tabla 4).
el análisis de los datos que toman ambos parámetros clínicos que evalúan el estado de se en cuenta mostró consistente asociación de rs9880056 en el
SELK
gen con estadio avanzado o el riesgo de enfermedad de alto grado. Como se muestra en la Tabla 4, cuando el análisis se limitó a los sujetos con cáncer avanzado de próstata en etapa con el alelo C (heterocigotos homocigotos y) para rs9880056 tuvieron un OR de 0,67 (IC del 95% = 0,50 a 0,89, p = 0,006) por cada 10 mg /l aumentar la concentración de Se en el suero. Del mismo modo, el alelo C de rs9880056 se asoció con un menor riesgo de cáncer en etapa avanzada como Sepp sérica aumentó (OR 0.39 (IC 95% = 0,16 hasta 0,91, p = 0,029). Cuando el análisis se limita a cáncer de próstata de alto grado, los sujetos con el C alelo (homocigotos y heterocigotos) para rs9880056 tenía un OR de 0,76 (95% CI = 0,61-0,94, p = 0,01) por 10 g /l aumento de la concentración sérica de Se (Tabla 4), mientras que en los sujetos homocigotos para el alelo T no se encontró asociación (p
interacción = 0,05). del mismo modo, el alelo C de rs9880056 se asoció con un menor riesgo de tumor de alto grado como Sepp sérica aumentó (OR 0,47 (IC del 95% = 0,26 a 0,87, p = 0,016) ) con una p
interacción de 0,01. Además, hubo una tendencia hacia los portadores del alelo C que tiene un menor riesgo de enfermedad en estadio avanzado como actividad sérica aumentó GPx3 (OR = 0,79, IC del 95% = 0,61 a 1,02; p = 0,08). Incluso cuando se incluyeron los marcadores del estado de se en el análisis de ninguna asociación de rs9880056 en
SELK
se encontró con riesgo de tumor de grado bajo o enfermedad en estadio local.
Discusión
Aunque el trabajo previo ha sugerido una posible asociación inversa entre los niveles de se y riesgo de cáncer de próstata [4], los estudios sobre la influencia de las variantes genéticas en los genes selenoprotein sobre el riesgo de cáncer de próstata o la supervivencia se han limitado [13], [17], [18]. Estos estudios anteriores han proporcionado pruebas de que las variantes en una combinación de los
Sepp1 Opiniones y manganeso superóxido dismutasa (
SOD2
) genes influye en el riesgo de la enfermedad [18], que rs1050450 en
GPX1
afecta a la influencia de la condición de Se en el riesgo [13] y que las variantes en
Sep15
afectar a la supervivencia del cáncer de próstata [17]. Cada vez más, se está comprendiendo que es importante tener un enfoque global vía biológica para identificar SNPs que muestran una asociación con una enfermedad /trastorno (por ejemplo [23], [24]). El presente estudio utilizó un enfoque de genotipado de dos fases para evaluar la influencia de la interacción de la condición de Se y SNPs en los genes a través de la vía biológica selenio sobre el riesgo de cáncer de próstata. El estudio ampliado anteriormente funciona mostrando interacciones significativas consistentes entre los marcadores séricos de la condición de Se y
TXNRD1
,
TXNRD2
y
SELK
genotipo con respecto al riesgo de alto grado o cáncer de próstata en etapa avanzada. Como hemos utilizado el etiquetado a SNPs es difícil evaluar la funcionalidad de estas variantes. Tanto
TXNRD
2 variantes y el
TXNRD1
variante estudiada son intrónica y por lo tanto la base funcional de los efectos observados no está clara en la actualidad. En contraste, el SNP en
SELK
está en la región promotora y por lo tanto pueden influir en la expresión génica a través de afectar a la actividad promotora. Un análisis más detallado de las regiones genéticas, en combinación con los ensayos funcionales, podría ayudar en la comprensión de las consecuencias de estos SNPs o variantes que están etiquetando
.
En el estudio participaron análisis de las muestras del estudio EPIC-Heidelberg y se benefició de la disponibilidad de datos de la dieta y estilo de vida. Sin embargo, el número relativamente pequeño de participantes, sobre todo en la primera fase de análisis, significó que el estudio fue de poca potencia. Junto con la falta de corrección en función de múltiples pruebas, esto es una limitación que podría conducir a posibles falsos positivos que podrían haber ocurrido por casualidad. Sin embargo, la estrategia elegida aquí ofrece la oportunidad de identificar SNPs potencialmente funcionales nuevos candidatos y pone de relieve el papel potencial de varias selenoproteínas en función de la próstata o la etiología del cáncer de próstata. Además, este enfoque refuerza las observaciones anteriores [17] que los efectos de algunos SNPs no se pueden ver cuando los marcadores de estado se no se toman en cuenta.
Proteínas
TR1 y TR2 tienen importantes funciones en la regulación de la señalización redox, mientras Selk recientemente se ha informado de que una proteína del retículo endoplasmático que se cree que desempeñan un papel en la respuesta de las proteínas desplegada y retículo endoplasmático homeostasis [26], [27]. Ambos procesos bioquímicos son importantes en las respuestas de células a los problemas metabólicos y se cree que son importantes en el control de la proliferación celular y la apoptosis. Por lo tanto los efectos observados de estos SNPs es probable que refleje las alteraciones en la capacidad de las células de la próstata para responder a redox o retos inflamatorias. Curiosamente, TR1 se ha identificado como uno de los cuatro genes expresados diferencialmente entre el crecimiento dependiente de andrógenos e independientes de cáncer de próstata en ratones [28]. se han propuesto Over-activación o la disfunción de tiorredoxina reductasa estar implicado en la etiología del cáncer y la progresión del tumor de próstata [29], [30], [31]. Como resultado, tiorredoxina reductasa han sido identificados como objetivos contra el cáncer y los pequeños inhibidores de moléculas de tiorredoxina reductasa (tales como compuestos de organoselenio) se utilizan actualmente en el tratamiento del cáncer de próstata [30], [31]. La observación de que SNPs en ambos
TXNRD1
y
TXNRD2
genes están afectando el riesgo de cáncer de próstata es compatible con la función propuesta de las proteínas correspondientes en función de la próstata y /o el desarrollo de tumores. Sería interesante determinar si las variaciones genéticas en estos dos genes afectan a la respuesta individual a los agentes quimiopreventivos tales como inhibidores de la tiorredoxina reductasa. Además, Selk se ha propuesto para jugar un papel en la regulación de Ca
2 + flujo [32] y los cambios en Ca
2 + flujo se han sugerido que participan en la progresión a cáncer de próstata insensible a hormonas [33].
La asociación de SNPs en
TXNRD1
y
TXNRD2
con el riesgo de enfermedad sólo se observó en los cánceres en etapa avanzada o de alto grado y no en localizado de bajo grado casos. Esto puede reflejar un papel para estos selenoproteins en la progresión de los cánceres de próstata más bien que la iniciación, especialmente en vista de la relación entre la actividad informado de la tiorredoxina reductasa y la agresividad del tumor [29]; Como alternativa, puede haber diferentes etiologías para la localizada, de bajo grado y los cánceres avanzados, de alto grado con funciones distintas para las selenoproteínas en las dos situaciones de enfermedad. Se postula que el sub-óptimo estado de Se y la actividad alterada de TR1, TR2 y Selk modifican la capacidad de las células de la próstata para combatir oxidativas e inflamatorias desafíos y así afectan a la progresión de su crecimiento y tumor.
expresión Selenoprotein en respuesta a Se la suplementación se ha encontrado a variar entre los individuos y algunos de estos efectos se han atribuido a los polimorfismos genéticos en selenoproteins [34], [35], [36]. Síntesis de diferentes selenoproteins responde diferencialmente a la ingesta de sub-óptima Se [15], [37], [38] y ya que se cree que los efectos protectores de Se que se produzca a través de la biosíntesis selenoprotein uno esperaría potenciales efectos genéticos en el riesgo de cáncer de próstata para ser modulada por la condición de Se y
viceversa. Desde el contenido de Se de la mayoría de los alimentos depende de su fuente geográfica ingesta de Se es difícil de evaluar [1], pero la condición de Se se puede evaluar mediante la medición de los biomarcadores de la sangre tales como suero Se, GPx plasma o plasma Sepp. Sepp ha informado a ser un mejor marcador del estado a través de una gama más amplia de ingesta [12] que GPx3 pero una revisión sistemática reciente concluyó que se necesita más información para evaluar sus fortalezas y debilidades como biomarcadores de la condición de Se [11]. Por lo tanto, en este estudio se midió tres marcadores del estado Se y los analizamos de forma independiente. No hubo interacciones significativas entre la condición de Se y
TXNRD1
,
TXNRD2
y
SELK
genotipo con respecto al alto grado o cáncer en estadio avanzado de la próstata, por lo que haciendo hincapié en la importancia de la combinación de la ingesta de Se y genotipo en la determinación de riesgo de cáncer de próstata. Nuestras observaciones que se han observado efectos de SNPs relacionados con la SE en el riesgo de cáncer de próstata sólo en combinación con la condición de Se proporcionan una probable explicación de por qué variantes genéticas en los genes selenoprotein no han sido identificados como factores de riesgo en un estudio de asociación del genoma reciente [25] .
La falta de asociación significativa del genotipo de SNPs individuales en
Sepp1
o
Sep15
sobre el riesgo de cáncer de próstata es consistente con informes anteriores que también los encontraron ninguna asociación de los SNPs específicos en estos genes con el riesgo de cáncer de próstata [17], [18]. Sin embargo, en un estudio de casos y controles anidados [17] variantes en
Sep15
se observó que se asocia con la mortalidad por cáncer de próstata.