Extracto
Introducción
Hay numerosos factores que influyen en el desarrollo del cáncer gastrointestinales (GI). El eje del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) desempeña un papel en el crecimiento embrionario y postnatal y reparación de tejidos. Los niveles elevados de IGFs, bajos niveles de proteínas de unión a IGF (IGFBP) y sobre-expresión del receptor de IGF (IGFR-I) se asociaron con varias etapas de cáncer. Aquí, la prevalencia de la rs6214 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en el
tipo de IGF I
(
IGF-I
) y rs6898743 del gen en el receptor de la hormona del crecimiento (
GHR
) de genes en pacientes con cáncer gastrointestinal y controles
Materiales & amp.; Métodos
En este estudio de casos y controles holandés, el ADN aislado de sangre de 1.457 pacientes con cáncer gastrointestinal; 438 pacientes con cáncer de cabeza y cuello (CCC), 475 con cáncer de esófago (CE) y 544 con cáncer colorrectal (CRC) y 1.457 controles emparejados, se utilizó para determinar los genotipos rs6214 y rs6898743 por reacción en cadena de la polimerasa. Se estudió la asociación entre estos SNPs y el cáncer gastrointestinal, HNC, adenocarcinoma de esófago (EAC), el carcinoma de células escamosas de esófago (CECA) y proximal o distal CRC. La odds ratio (OR) con intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) se calcularon mediante regresión logística no condicional.
Resultados
En general, para el cáncer gastrointestinal, las RUP para rs6214 y rs6898743 SNP fueron de aproximadamente 1,0 (valor de p & gt; 0,05), utilizando los genotipos más comunes GG como referencia. Un OR de 1,54 (IC del 95%, 01/05 a 02/27) fue encontrado por la CE para el genotipo AA de rs6214. Las RUP para EAC fueron 1,45 (IC del 95%, 1.4 a 2.1) y 1,71 (IC del 95%, 1,10-2,68), para los genotipos GA y AA, respectivamente. El genotipo de GC de rs6898743 mostró un OR de 0,47 (IC 95%, 0,26-0,86) para la CECA.
Conclusión
El alelo A del SNP rs6214 en el
IGF-I
gen se asocia con EAC, y con HNC en las mujeres. El genotipo de GC de rs6898743 en el
GHR
gen se asoció negativamente con CECA
Visto:. Ong J, J Salomon, te Morsche RHM, Roelofs HMJ, Witteman BJM, Dura P, et al . (2014) Los polimorfismos en la insulina factor de crecimiento similar Axis están asociados con el cáncer gastrointestinal. PLoS ONE 9 (3): e90916. doi: 10.1371 /journal.pone.0090916
Editor: Yousin Suh, Albert Einstein College of Medicne, Estados Unidos de América
Recibido: 15 Noviembre 2013; Aceptado: 6 Febrero 2014; Publicado: 7 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Ong et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
a nivel mundial, el cáncer es una de las causas más frecuentes de la muerte [1]. En 2011, la incidencia global de cáncer en los Países Bajos era 100,577 casos, aproximadamente el 20% lo hizo desarrollar gastrointestinal (GI), el cáncer [2]. El número de nuevos pacientes con cáncer gastrointestinal está aumentando en los Países Bajos durante los últimos 20 años [2]
.
De diez a veinte por ciento de los cánceres gastrointestinales son hereditarios [3]. Hay varios otros factores que desempeñan un papel en el desarrollo del cáncer gastrointestinal, incluyendo edad, sexo, tabaquismo, actividad física y la obesidad [4], [5]. También los factores dietéticos, tales como el consumo de alcohol, el consumo de pequeñas cantidades de verduras y frutas, el consumo excesivo de carne roja, y muchos otros factores dietéticos pueden tener un impacto en el desarrollo del cáncer gastrointestinal [5]. Además, el riesgo de la modulación de los factores genéticos de baja penetrancia, como numerosos polimorfismos de nucleótido único (SNP), pueden estar implicados en el desarrollo del cáncer gastrointestinal
.
En este sentido, el factor de crecimiento similar a la insulina eje (IGF) pueden ser de interés, ya que la evidencia de que está implicado en varias etapas del cáncer está aumentando [6] - [8]. El eje IGF juega un papel en el crecimiento embrionario y postnatal, en la reparación de tejidos y muchos otros procesos importantes [6], [9], [10]. Los niveles elevados de IGFs, bajos niveles de proteínas de unión a IGF (IGFBP) en la circulación y sobre-expresión de IGF tipo de receptor I (IGFR-I) se asociaron con el cáncer [7], [11].
in vitro
estudios indicaron que varios componentes del eje IGF inducen la mitosis y previene la apoptosis en las células cancerosas,.
IGF se produce principalmente por el hígado y que está mediada [12] [13] por la familia de hormona de crecimiento (GH). La isoforma predominante de esta familia somatotropina es la hormona de crecimiento 1 (GH1). La hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), secretada por el hipotálamo, regula la producción de GH en la adenohipófisis de la glándula pituitaria [14]. La GH se une al receptor de la hormona de crecimiento (GHR) en el hígado y otros tejidos diana. Esta interacción promueve la síntesis de IGF-I e IGF-II [15].
IGF es capaz de unirse a los miembros de la familia IGFBP [16]. La mayoría de los IGF circulan en la corriente sanguínea están obligados a IGFBPs con una alta afinidad de unión, lo que resulta en un aumento de la vida media de los IGFs. La mayoría de los IGFs de la circulación se unen a IGFBP-3, una subunidad ácido lábil (ALS) complejo [17]. Numerosos factores, incluyendo las hormonas, la dieta, el origen étnico, la edad y el sexo, influyen en los niveles de IGF y la IGFBP-3 en suero y tejidos [18].
Además de los miembros de la familia IGFBP, IGF-I e IGF bind -II a los dos tipos de receptores de IGF, IGFR-I y IGFR-II. RFIG-I, un receptor transmembrana tirosina quinasa, se expresa a través del cuerpo humano. Ambos tipos de IGF son capaces de interactuar con este receptor con diferentes afinidades de unión. La activación de la vía de IGFR-I relacionado puede conducir a la proliferación, la diferenciación, la migración y la prevención de una célula de entrar en apoptosis [8].
La función de IGFR-II, un catión independiente manosa-6- receptor de fosfato, es menos claro. Este receptor interactúa con IGF-I, así como con IGF-II. La unión de este receptor con el IGF-I es débil, mientras que IGFR-II tiene una alta afinidad de unión por IGF-II. En contraste con IGFR-I, estas interacciones no conducen a la activación de vías de señalización celular. La función principal de este receptor es probablemente el secuestro de IGF-II y, finalmente, la degradación de esta proteína [9].
Varias variantes genéticas en los componentes del eje IGF ya se investigaron en asociación con el riesgo de cáncer. McElholm et al. analizó 102 SNPs en el eje IGF [17] y se caracterizó tres variantes genéticas que parecen estar asociados con el adenocarcinoma de esófago: rs6214 en el
gen IGF-I
, rs6898743 en el
GHR
de genes y una CA de repetición en la región promotora (5'-UTR) del
IGF-I
gen, la última variante, sin embargo es muy raro. La asociación entre las rs6214 SNP rs6898743 y otros cánceres gastrointestinales y no se ha investigado todavía
El rs6214 SNP (c * 2716G & gt;. A). Reside en el
IGF-I
de genes [19] . Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 12 en la posición 23.2 y consta de seis exones [20]. El rs6214 SNP se encuentra en los tres región prime sin traducir (3'-UTR), que tiene un papel importante en la traducción, la localización y la estabilidad de ARNm [21] - [23]. En Europa, las frecuencias de los alelos de la G y A alelos son 55% y 45%, respectivamente [24]
Los SNP rs6898743 (c.71-26648G & gt; C). Intrónica es un SNP en el
GHR
gen, localizado en el cromosoma 5 [17]. En la población europea, aproximadamente el 75% y el 25% son alelos G y C, respectivamente [25].
En este estudio, la prevalencia de los rs6214 SNP rs6898743 y en pacientes con cáncer gastrointestinal y los controles fueron investigados en una población holandesa.
Materiales y Métodos
población de estudio
en este estudio de casos y controles de base poblacional, sangre entera o tejido sano de los pacientes caucásicos con cáncer gastrointestinal y controles se recogió entre 2002 y 2013 en varios hospitales en los Países Bajos. Los criterios de inclusión fueron que los casos se incluyeron en el orden de entrada de los hospitales, y sólo los pacientes que del diagnóstico fue confirmado por un patólogo, fueron incluidos en el estudio. Todos los pacientes posteriores que estaban dispuestos a participar, dieron su consentimiento informado por escrito. Las investigaciones fueron aprobados por los comités de examen ético médicos del Centro Médico de la Universidad de Radboud Nijmegen y el Centro Médico de la Universidad de Maastricht (RUNMC).
Las muestras de sangre y tejidos de los pacientes con CCR o EC se obtuvieron de la RUNMC y la hospital de Gelderse Vallei, Ede. Los pacientes con EC también se incluyeron en el Canisius Wilhelmina-Hospital de Nijmegen y el Hospital Rijnstate, Arnhem. Las muestras de sangre de los controles sanos, para la comparación con los grupos de pacientes de CRC y de la CE, fueron reclutados de la zona de Nimega, mediante anuncios en los periódicos locales. La sangre de los pacientes con HNC se recogió en el Hospital Universitario de Maastricht. Controles sanos para este grupo de pacientes fueron reclutados en el banco de sangre, área de Maastricht. Los controles fueron comparados con los pacientes con respecto a la edad y el género.
EC fue clasificada por un patólogo como subtipos histológicos carcinoma esofágico de células escamosas (CECA) o adenocarcinoma de esófago (EAC). En los pacientes con CCR, la ubicación del tumor se identificaron como integrantes de los extremos proximal (ciego, colon ascendente, transverso del colon) o (colon descendente, colon sigmoide, recto) distales parte del colon.
era sangre almacenado a -20 ° C en el laboratorio del Departamento de Gastroenterología, RUNMC. Los controles fueron pareados a los pacientes por sexo, edad, origen étnico y el área de reclutamiento para crear dos grupos comparables.
El aislamiento de ADN
En los pacientes, se aisló el ADN de la sangre o el tejido sano, obtenido después de la resección de el tumor. En los controles se aisló el ADN a partir de sangre. Para el aislamiento del ADN se utilizó la PCR Template Preparation Kit de alta Pure (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania), según el protocolo del fabricante. Las muestras de ADN se almacenaron a 4 ° C hasta su uso.
Genotipado
Los polimorfismos rs6898743 y rs6214 fueron establecidos por medio de técnicas de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR). Un conjunto específico de cebadores, que flanquean la región de los SNPs, se utilizó para amplificar el ADN. En el ensayo TaqMan, dos sondas marcadas con un fluoróforo en el extremo 5 'y un extintor en el extremo 3', se añadieron a la mezcla de PCR. Los cebadores y sondas fueron diseñados para cada SNP, utilizando el software Beacon Designer 7.0 (Premier Biosoft, Palo Alto, California, EE.UU.). Los cebadores y sondas TaqMan se prepararon por Sigma-Aldrich Chemie BV. (Zwijndrecht, Holanda) y se verificaron por polimorfismos en sus sitios de unión utilizando SNPCheck versión 3 (https://ngrl.manchester.ac.uk/SNPCheckV3/snpcheck.htm). Las secuencias de los cebadores y las sondas se dan en la Tabla 1. La amidita 6-fluoresceína (6-FAM) y amidita hexacloro-fluoresceína (HEX) fueron unido covalentemente a las sondas para los alelos más comunes y los alelos menos comunes, respectivamente. El Agujero Negro Extintor-1 (BHQ1), se utilizó el que se une a la extremo 3 'de la sonda TaqMan. El RT-PCR se realizaron con el CFX96 Real-Time PCR sistema de detección (Bio-Rad Laboratories Inc, Hercules, California, EE.UU.) y los resultados se analizaron con el software de análisis de datos de Bio-Rad CFX Manager 2.0 (Bio-Rad Laboratories Inc ).
análisis estadísticos
los resultados de la RT-PCR, genotipo y la frecuencia de los alelos distribuciones, se analizaron mediante el uso de software de IBM SPSS Statistics versión 20 (International Business Machines Corp., Armonk, Nueva York, EE.UU.).
la igualdad de la media de edad fue probada usando la muestras independientes t-test. En el análisis, la edad y el sexo fueron considerados como factores de confusión. La odds ratio (OR) con sus intervalos de confianza del 95% (95% IC) se calcularon para los genotipos y frecuencias para los alelos mediante la realización incondicional, así como análisis de regresión logística condicional. Homocigosis para el alelo más común fue tomada como referencia.
Cuando la media de edad entre el grupo de pacientes (sub) y el grupo control fue significativamente diferente, las RUP calculados con la regresión logística no condicional se corrigieron para esta variable. Los resultados con un
p-valor
& lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa
Resultados
Se resumen las características de la población de estudio y el número de sujetos por subtipo de cáncer gastrointestinal. en la Tabla 2. en este estudio, se incluyeron 1.457 pacientes con cáncer gastrointestinal y 1.457 controles, con edades comprendidas entre los 16 y los 95 años. La edad media de los pacientes y grupos de control de cáncer gastrointestinal fue 63,8 ± 11,5 y 62,4 ± 11,3 años, respectivamente (
p-valor = 0,001
).
En el sub-análisis , en el que se investigó la asociación entre el SNP y el desarrollo de cada subtipo de cáncer, la edad media entre los pacientes con CCC y el grupo de control correspondiente fue significativamente diferente (p-valor = 0,0001).
la distribución de los genotipos para SNPs rs6214 y rs6898743 en pacientes con cáncer de GI y los controles se presentan en la Tabla 3. para los rs6214 y rs6898743 SNP, la distribución de los genotipos en el grupo de pacientes de cáncer en general GI, en los sub-grupos de cáncer GI, así como en el grupos de control no se desvían del equilibrio de Hardy-Weinberg (todos los valores p & gt; 0,05), excepto para el paciente subgrupo CECA, que mostró un
p-valor de 0,003
para rs6898743 SNP
para ambos SNPs, no se observaron asociaciones con cáncer GI (OR entre 1,01 y 1,20,
p-valores
& gt; 0,05), excepto por una expresión más significativa del genotipo GA de rs6214 en pacientes de sexo femenino (OR 1.38, IC 95% 1,01 a 1,87).
la Tabla 4 resume la distribución de los genotipos y las RUP (IC 95%) para rs6214 SNP rs6898743 y por subtipo de cáncer. En este sub-análisis, se encontró una asociación significativa con la CE (OR 1,54; IC del 95%, 01/05 a 02/27) para el genotipo AA de rs6214 (
p-valor = 0,029
), mientras que el genotipo GA mostró una no significativa OR de 1,27 (IC del 95% 0,96 a 1,69). El A-alelo fue significativamente más presente en el grupo de pacientes (p-valor = 0,021). Analizada en función del sexo, el genotipo AA de rs6214 en los hombres mostró una aún mayor OR de 1,68 (IC 95%, 1,09-2,59) con un valor de p de 0,019.
No se encontraron asociaciones significativas entre pacientes con HNC o CRC y controles para los genotipos de ambos SNPs. Sin embargo, para las mujeres HNC en un OR de 2,19 (IC 95%, 1,09-4,39) se encontró para el genotipo GA de rs6214, mientras que un OR de 0,08, IC del 95%, 0,01-0,65 se encontró para el genotipo CC del SNP rs6898743 . Las RUP calculados para los rs6214 genotipos y rs6898743, por subtipo histológico de la CE se muestran en la Tabla 5. Una OR de 1,45 (IC del 95%, 1.4 a 2.1) se encontró para los heterocigotos GA de rs6214 en el EAC (p-valor = 0,028) , mientras que los homocigotos para el alelo variante AA mostraron un OR de 1,71 (IC del 95%, 1,10-2,68; p-valor = 0,018). En los hombres con el genotipo AA de rs6214, la asociación fue más fuerte (o CI 1,87, 95%, 1.14 a 3.7;
p = 0,013
). El A-alelo fue significativamente más presente en el grupo de pacientes de EAC, así como en el subgrupo masculino (valores de p 0,008 y 0,009, respectivamente).
Para rs6898743 SNP, una asociación inversa con CECA se observó para los genotipos GC (OR 0,47; IC del 95%, 0,26 a 0,86) con un
p-valor de 0,014
. Por el contrario, el genotipo CC variante homocigoto reveló un OR de 2,54 (IC 95%, 0,66 a 9,81). Sin embargo, en estos subgrupos CC del número de individuos son muy pequeñas. Del mismo modo, se encontró una asociación inversa significativa con CECA en los hombres con el genotipo GC (OR 0.31 IC, 95%, ,15-0,66;
p
= 0,002). No se encontraron asociaciones significativas cuando los pacientes de CRC se analizaron de acuerdo con la localización del tumor, ya sea proximal o distal (Tabla 5).
Los principales resultados de este estudio se visualizan en la Figura 1.
Sólo significativa asociaciones se visualizan. Las asociaciones se dan de la siguiente manera: rs número del genotipo, odds ratio SNP con sus correspondientes intervalos de confianza del 95%. El genotipo más común homocigotos se toma como referencia. EAC, adenocarcinoma de esófago; CECA, el carcinoma de células escamosas de esófago.
Discusión
Este estudio de casos y controles de base poblacional se realizó para investigar el papel del IGF asociado rs6214 SNP rs6898743 y en el desarrollo de trastornos gastrointestinales cáncer. Los rs6214 SNP rs6898743 y no se encuentran asociados con el cáncer gastrointestinal, sin embargo, en los subgrupos de cáncer gastrointestinal, se observaron algunas asociaciones interesantes.
El genotipo AA de rs6214 en el
IGF-I
gen se asoció con CE, pero este efecto modificando el riesgo de los rs6214 un alelo fue principalmente el resultado de una asociación con el subgrupo histológico de la CAO; individuos que lleva el GA o genotipos AA mostraron riesgos relativos de 1,45 y 1,71, respectivamente. El SNP rs6214 se ha investigado en varios estudios anteriores sobre el riesgo de cáncer gastrointestinal. Feik et al. reportado un riesgo significativamente mayor de CRC para los portadores del genotipo AA [26]. Una tendencia similar se observó en nuestro estudio, pero no se llegó a la significación. Esta diferencia podría explicarse por el hecho de que la población de estudio de Feik et al. Sólo contenida 178 pacientes con CCR. Por otra parte, sus RUP se ajustaron por sexo, edad e índice de masa corporal (IMC), mientras que el IMC no participó en el estudio.
McElholm et al. reportaron una disminución significativa del riesgo de esófago de Barrett (EB) para el genotipo AA de rs6214 en una población de estudio irlandés (OR = 0,43, IC 95% 0,24-0,75) [17]. BE es un reemplazo anormales en el esófago del epitelio escamoso por un epitelio columnar especializado forrado, y es uno de los principales factores de riesgo de EAC [27]. Por lo tanto, es sorprendente que encontramos una asociación inversa significativa con EAC para la rs6214 genotipos AG y AA
Hay dos explicaciones principales se puede dar:. En primer lugar, el grupo de pacientes con EB y el grupo control en el estudio de McElholm et al. fueron relativamente pequeños (n = 207 y n = 244, respectivamente). Más sin embargo importante, es la gran diferencia en las frecuencias de alelos, siendo el 48% y el 52% para el rs6214 G y A alelos según lo informado por McElholm et al. en sus controles, mientras que se registraron valores de 57% y 43% para los europeos en la base de datos HapMap [24]. Los últimos valores están en buen acuerdo con nuestros datos de frecuencia de control de los alelos (60,5% G y 39,5% Un alelo).
El papel de la variante genética de rs6214 en el cáncer de páncreas en una población japonesa se evaluó por Nakao et Alabama. [28]. El uso de AA como el genotipo de referencia, no se encontró asociación entre rs6214 y el cáncer de páncreas en el análisis global, mientras que 20 años de edad portadores de los genotipos GG y AG con un IMC ≥ 25 kg /m
2 mostraron un mayor riesgo de páncreas cáncer. Sin embargo, el número de pacientes incluidos en esta subcategoría era muy baja y por lo tanto la fiabilidad es limitada.
Los altos niveles plasmáticos de IGF-I se sugiere a ser un riesgo para varios cánceres, incluyendo CRC [29], [30]. Por lo tanto, Canzian et al., Al-Zahrani et al. y D'Aloisio et al. investigado el papel de la SNP rs6214 en los niveles de IGF-I que circula en los caucásicos [20], [31], [32]. Sin embargo, se obtuvieron resultados inconsistentes. En el estudio de D'Aloisio et al., El genotipo AA parece estar asociado con niveles medios plasmáticos elevados de IGF-I, mientras que los otros dos estudios no encontraron una asociación entre este SNP y los niveles circulantes de IGF-I.
Los SNP rs6898743 no ha sido ampliamente investigado hasta el momento. No se encontraron portadores de los genotipos CC inversamente asociado con EAC por McElholm et al. [17], mientras que nuestros resultados mostraron una tendencia a lo contrario. También fue notable que las frecuencias de los alelos en la población de estudio irlandés según ha informado McElholm et al. [17] (19% G y C 81% para los controles) eran completamente diferentes de las frecuencias HapMap en la población europea [25] (77.9% y 22.1% G C). Nuestros datos de 76,9% alelo G y un 23,1% alelo C en los controles completamente en forma con los datos HapMap reportados para los europeos [25]
Se encontraron algunas diferencias relacionadas con el género interesante.; en las mujeres, el genotipo GA de rs6214 SNP se asoció significativamente con GI y HNC, mientras que homocigosis para el alelo variante C de rs6898743 se asoció inversamente con HNC. En los hombres, los efectos exactamente opuestos se observaron, sin embargo, resulta que aquí no son significativas. Debe tenerse en cuenta sin embargo, que el número de pacientes de sexo femenino en el subgrupo de pacientes con CCC era pequeño (n = 93), lo que hizo que el significado discutible.
La fuerza del presente estudio es que los pacientes y controles fueron agrupados con éxito por el sexo, la raza, el área de reclutamiento y también en gran parte por la edad. Esto permitió una evaluación de la asociación entre los SNPs y los resultados, sin ser influenciado por estos factores de confusión. Por otra parte, la población total del estudio era grande.
Este estudio también tiene sus limitaciones. En primer lugar, el juego por la edad no fue tenido éxito completo, ya que las edades medias entre los grupos de pacientes y de control y GI-HNC diferían significativamente. Por lo tanto, se utilizó regresión logística incondicional que teóricamente crea una energía más baja en comparación con la regresión logística condicional. En segundo lugar, las RUP calculados en las sub-análisis no fueron ajustados para múltiples pruebas. Esto podría ser aconsejable ya que múltiples pruebas puede aumentar el cambio de encontrar una asociación significativa y por lo tanto crea sesgo. En tercer lugar, en este estudio no se dispone de información sobre los hábitos de fumar, consumo de alcohol, la dieta y otros factores de estilo de vida. Por otra parte, la obesidad de los cuales el IMC y la proporción entre cadera y cintura son indicadores adecuados, es un factor de confusión importante para el cáncer gastrointestinal [33]. La obesidad puede influir en el riesgo de cáncer colorrectal, y el exceso de grasa corporal y la distribución de grasa también parece estar relacionado con EAC [33]. Co-morbilidad, especialmente diagnostica a tiempo la diabetes mellitus, está asociada con varios tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de colon y recto [34]. Por otra parte, en el análisis de la relación entre los polimorfismos en los componentes del eje IGF y el cáncer en las mujeres, el uso de píldoras anticonceptivas necesita ser tomada en consideración, ya que el estradiol hormona sexual tiene una, así como una influencia indirecta directa en el producción de IGF-I en los tejidos sensibles a los estrógenos y el hígado [35]. Otra limitación de este estudio es que las poblaciones de estudio en las sub-análisis fueron relativamente pequeñas, y que sólo un control era contrarrestada con un paciente.
En conclusión, el alelo A del SNP rs6214 del
IGF-I
gen se asocia con el cáncer de esófago. Esta asociación podría ser principalmente el resultado de los efectos sobre el subtipo histológico adenocarcinoma de esófago en los hombres. Por otra parte, las mujeres con el alelo A del SNP rs6214 pueden tener un mayor riesgo de desarrollar cáncer gastrointestinal, más en particular, HNC. Estos SNPs pueden ser utilizados como marcadores para evaluar el riesgo de cáncer para estos subtipos histológicos ().