Extracto
Las alteraciones en los componentes del tejido del estroma puede inhibir o promover la tumorigénesis epitelial. Decorina (
DCN
) y lumican (
LUM
) muestran una expresión reducida del estroma en el cáncer epitelial de ovario seroso (SEOC). La hipótesis de que las variantes comunes en estos genes se asocian con el riesgo. Asociaciones con SEOC entre los caucásicos se estimaron con las odds ratio (OR) entre los 397 casos y 920 controles en dos estudios basados en Estados Unidos (juego de descubrimiento), 436 casos y 1.098 controles en Australia (juego de replicación 1) y un consorcio de 15 estudios que comprende 1.668 4.249 casos y controles (conjunto de replicación 2). El descubrimiento y la replicación configurado set 1 (833 casos y 2.013 controles) mostraron estadísticamente homogéneos (P
heterogeneity≥0.48) disminución de los riesgos de SEOC en cuatro variantes:
DCN
rs3138165, rs516115 y rs13312816, y
LUM
rs17018765 (OR = 0,6 a 0,9; p
tendencia = 0,001 a la 0.03). Los resultados de la replicación del conjunto 2 fueron estadísticamente homogéneos (P
heterogeneity≥0.13) y se asocian con un mayor riesgo a
DCN
rs3138165 y rs13312816, y
LUM
rs17018765: todas las RUP = 1,2; P
trend≤0.02. Las RUP en las cuatro variantes fueron estadísticamente heterogéneos entre los 18 estudios (P
heterogeneity≤0.03), lo que impidió la combinación. En los análisis post hoc, no se observaron interacciones entre cada variante y período de contratación (P
interaction≤0.003), la edad al momento del diagnóstico (p
interacción = 0,04), y año de diagnóstico (P
interacción = 0,05 ) en los cinco estudios con información disponible (1.044 casos, 2.469 controles). Llegamos a la conclusión que las variantes en
DCN
y
LUM
no están asociados directamente con SEOC, y que se requiere la confirmación de una posible modificación del efecto de las variantes por factores no genéticos.
Visto: Amankwah EK, Wang Q, Schildkraut JM, Tsai YY, Ramus SJ, Fridley BL, et al. (2011) Los polimorfismos en los genes del estroma y susceptibilidad a los seroso cáncer ovárico epitelial: un informe de la Asociación de Cáncer de Ovario Consorcio. PLoS ONE 6 (5): e19642. doi: 10.1371 /journal.pone.0019642
Editor: John D. Minna, Univesity de Texas Southwestern Medical Center en Dallas, Estados Unidos de América
Recibido: 8 de Diciembre, 2010; Aceptado: April 12, 2011; Publicado: 27 de mayo de 2011
Derechos de Autor © 2011 Amankwah et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Australia: Consejo de Investigación médica (199600) nacional de Salud y, Cancer Council Tasmania, Fundación de cáncer de Australia occidental; Bélgica: Plan Nacional del Cáncer - Acción 29; Canadá: Alberta Heritage Foundation para la Investigación Médica, Seguridad en el Trabajo AC, Institutos Canadienses de Investigación en Salud, Fundación Michael Smith para la Investigación de la Salud; Dinamarca: 1 sirena, La Sociedad Danesa del Cáncer; Finlandia: Fondo de la Universidad de Helsinki Hospital Central de Investigación de la Academia de Finlandia, la Sociedad de Cáncer de Finlandia; Alemania: Séptimo Programa Marco de la Comunidad Europea (SALUD-F2-2009-223175), Ministerio Federal de Educación e Investigación, Programa de Investigación Biomédica Clínica (01 GB 9401), Universidad de Ulm (P.685); Países Bajos: Radboud University Nijmegen Medical Centre, el servicio de salud municipio y comunidad de Nimega; U.K .: Cáncer Research UK, Asociación Internacional para la Investigación del Cáncer, de St. Andrews, Lon V. Smith Apoyo de la Fundación LVS-39420, Apelación Eva, Oak Foundation; Instituto Nacional para la Investigación de la Salud Centro de Investigación Biomédica; EEUU: Ovarian Cancer Research Fund, Institutos Nacionales de Salud (R01-CA-61107, R01-CA-122443, R01-CA-76016, CA-58860, CA-92044, P50 CA83636), Departamento de Defensa (W81XWH-06- 1-0220, W81XWH-09-OCRP-CONDEV), División de la Sociedad Americana del cáncer de California (S10P-06-258-01-CCE), la Fundación Mayo, L & amp; S Milken Family Foundation. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
los cánceres de ovario son el cáncer ginecológico más letal, con 21.650 nuevos casos y 15.520 muertes en los EE.UU. en 2008 [1]. La mayoría (& gt; 95%) de ovario cánceres son de origen epitelial, que afectan a células en la superficie del ovario [2], que se separa del tejido estromal de ovario subyacente por una lámina basal. El estroma es el marco de apoyo de tejido biológico que consiste en una matriz extracelular (ECM) y factores de crecimiento solubles que median interacciones epiteliales del estroma y regulan la comunicación intercelular [3]. La activación de oncogenes y la inhibición de genes supresores de tumores en el epitelio antes se consideraban ser las únicas alteraciones necesarias para el desarrollo de los cánceres epiteliales [4]; Sin embargo, las alteraciones en los componentes del estroma que interrumpen las funciones celulares normales pueden conducir a cambios morfológicos que se manifiestan como tumores a través de la perturbación del epitelio [3]. Por ejemplo, los cambios inducidos por la radiación en el microambiente del estroma se ha demostrado que contribuir a la progresión neoplásica de las células epiteliales mamarias iniciados
in vivo
[5], y puede incluir procesos que activan factor de crecimiento transformante beta (TGF β) e iniciar la remodelación de ECM [6], [7]
el ECM se compone de proteínas diferentes:. decorina y lumican son miembros de la pequeña familia de proteoglicanos ricos en leucina que se unen a colágeno en el estroma y están implicados en el montaje y la estructura de la matriz, y en el control de la proliferación celular [8]. La expresión tanto de la decorina y lumican se altera en diversos tipos de cáncer [9], [10], incluyendo el cáncer epitelial de ovario seroso [11] - [14]. Posiblemente, factores que alteran las interacciones epitelio-estroma o la diafonía entre los factores de crecimiento como TGF-β también pueden influir en la expresión y /o actividad de la decorina o lumican, o viceversa. Tales factores pueden incluir la susceptibilidad genética heredada. Esto podría ser particularmente relevante para la decorina, que se une a TGF-β y sirve como un control regulador de la liberación y activación [15] TGF-β.
A la vista de la importancia del papel del estroma en los cánceres epiteliales y el papel de la decorina y lumican en la tumorigénesis, hemos probado la hipótesis de que heredó variación en
DCN
y
LUM
puede influir en el riesgo de cáncer epitelial de ovario seroso en 18 poblaciones de estudio independientes: un conjunto de descubrimiento que incluyó estudios de la Clínica Mayo (mayo) y el cáncer de ovario Carolina del Norte estudio (NCO), la replicación del conjunto 1 de Australia (AUS), y la replicación conjunto 2 compuesta de 12 estudios coincidentes de la Asociación del cáncer Consorcio de ovario (OCAC).
resultados
las distribuciones de las covariables seleccionadas entre casos y controles en el descubrimiento y la replicación establece conjunto 1 se enumeran en la Tabla 1. las covariables fueron distribuidos de manera similar entre el conjunto descubrimiento y la replicación del conjunto 1, incluyendo la proporción de carcinomas serosos a través de la etapa del tumor. Las MAF para los 10 tagSNPs en el conjunto de descubrimiento a distancia 0,08-0,29 entre los controles y fueron similares en la replicación del conjunto 1 para los SNPs en común (Tabla S1).
En el conjunto de descubrimiento, disminución de riesgos se asocian con cáncer epitelial de ovario seroso bajo modelos tanto co-dominantes y ordinales a
DCN
rs3138165,
DCN
rs13312816,
DCN
rs516115 y
LUM
rs17018765 (todos los cuatro SNPs: P
tendencia = 0,06) (Tabla 2). Asociaciones en todos los SNPs interrogados en el conjunto de descubrimientos están en la Tabla S2. Estadísticamente no se encontraron asociaciones significativas en los análisis de haplotipos (Tabla S3).
En la replicación del conjunto 1, disminución de asociaciones de riesgo se encuentran en modelos tanto co-dominantes y ordinales a
DCN
rs3138165 (P
tendencia = 0,009),
DCN
rs13312816 (P
tendencia = 0,01) y
LUM
rs17018765 (P
tendencia = 0,008), pero no a
DCN
rs516115 (P
tendencia = 0.20) o
DCN
rs741212 (P
tendencia = 0,61) (Tabla 2). genotipos imputados tendían a asumir las asociaciones de riesgo similares a los SNPs mecanografiados, probablemente de alto LD entre estas variantes (Figura S1). La correlación al cuadrado entre los genotipos imputados y verdaderos fue de 0,73 por
DCN
rs3138165, 0,73 para
DCN
rs13312816, y 0,68 para
LUM
rs17018765.
La conjunto descubrimiento y la replicación del conjunto 1 se combinaron en ausencia de O heterogeneidad (p
heterogeneity≥0.48) para aumentar el poder estadístico. Las asociaciones disminución del riesgo siendo evidentes a
DCN
rs3138165 (OR = 0,7; p
tendencia = 0,002),
DCN
rs13312816 (OR = 0,7; p
tendencia = 0,002) ,
DCN
rs516115 (OR = 0,9; p
tendencia = 0,03) y
LUM
rs17018765 (OR = 0,6; p
tendencia = 0,001) en ambos co-dominante y modelos ordinales (Tabla 2).
Asociaciones en estos cuatro SNPs se ensayaron adicionalmente en la replicación OCAC conjunto 2, y
DCN
rs3138165 y rs13312816, y
LUM
rs17018765 mostró aumento de los riesgos estadísticamente significativa (Figura 1, Tabla S4). Dentro de la replicación OCAC conjunto 2, las RUP fueron estadísticamente homogéneos (P
heterogeneity≥0.13), pero no cuando se combinan con el conjunto descubrimiento y la replicación del conjunto 1 (P
heterogeneidad = 0,001 a la 0.03). RUP heterogéneos no se debieron a errores en la codificación de los alelos.
Las asociaciones representan OR (IC 95%) para el estudio individual (cuadrados) y (diamantes) estimaciones ajustadas-agrupados de los estudios. Los modelos son ordinales modelo de riesgo genético. HAN-HJO y Han-HMO se combinaron para su presentación.
La información sobre la edad al momento del diagnóstico (o edad a la entrevista para los controles) y en años de estudio fue el reclutamiento disponibles para todos los estudios y se utilizó para probar para las interacciones SNP en análisis post-hoc en un esfuerzo por explicar la heterogeneidad entre los estudios O (Tabla 3). Por ejemplo, la interacción entre los
DCN
rs3138165 y grupo de edad era sugerente (P
interacción con la edad = 0,04) y per-menores asociaciones de alelos fueron más altas entre las mujeres de edad & lt; 40 años (OR = 2,1; P = 0,01; 104 casos) y más baja entre las mujeres ≥ 70 años (OR = 0,8; p = 0,24; 510 casos). Los resultados fueron similares para los otros tres SNPs (P
interacción con la edad = 0,07-0,08; datos no mostrados). Asociaciones a
DCN
rs3138165, estratificados por período de reclutamiento, se muestran en la Figura 2A, y en las figuras S2A, s3a y S4A para los otros tres SNPs. El resumen por si menor alelo O fue de 1,3 (p = 0,01; 1,007 casos) para los estudios con un año mediana de reclutamiento antes de 2000, y 0,9 (p = 0,07; 1,494 casos) después de 2000 (todos los SNPs: P
interacción con período = 0,002-0,01). Debido a los efectos modificadores de período de reclutamiento y potencialmente mayor de edad, se realizó un análisis de sensibilidad al excluir los estudios de casos, sólo que no fueron agrupados por edad y año de contratación a los controles de otros estudios. Como se muestra en la Figura 2B para
DCN
rs3138165, y las figuras S2 B, S3 B y S4Bfor los otros tres SNPs, el menor per-RUP Resumen alelo fueron relativamente sin cambios para los estudios con un año mediana de reclutamiento antes de 2000 (OR = 1,3; P = 0,03; 612 casos), y después de 2000 (OR = 0,8; P = 0,01; 1,340 casos) (todos los SNPs: P
interacción con período = 0,002 hasta 0,003). Sin embargo, hubo un cambio del 20% en el coeficiente para el término de interacción. Del mismo modo, los cambios en el coeficiente de la interacción plazo fueron del 19% para
DCN
rs13312816, el 38% de
DCN
rs516115 y 16% para
LUM
rs17018765, en consonancia con el definición de un importante efecto de cambio en-estimación [16]. Esto es particularmente cierto para los
DCN
rs516115, que mostraron asociación estadísticamente significativas en la replicación OCAC Conjunto 2.
Las asociaciones representan OR (IC 95%) para el estudio individual (cuadrados) y estudio- ajustados combinados (diamantes) estimaciones. Los modelos son modelos de riesgo genéticos ordinales. HAN-HJO y Han-HMO se combinaron para su presentación. P
Het se refiere al valor de p para la heterogeneidad en los odds ratios entre los estudios.
Cinco estudios también tenía información detallada sobre las covariables (Tabla 3). Las interacciones se presentan entre los
DCN
rs3138165 y el año del diagnóstico (p
interacción durante años continuos = 0,07 y P
interacción para la variable binaria = 0,05), uso de anticonceptivos orales (P
interacción = 0,31) , la paridad (P
interacción = 0,16), IMC (P
interacción = 0,12), el estado menopáusico (P
interacción = 0,41), la edad de la menarquia (P
interacción = 0,62) y la historia familiar (P
interacción = 0,24). Por menores asociaciones de alelos por año de diagnóstico imitado los del período de contratación (diagnósticos previos al año 2000: OR = 1,5; p = 0,14; 148 casos y diagnósticos tras año 2000: OR = 0,8; p = 0,02; 896 casos). Aunque las interacciones no fueron estadísticamente significativas, por cada menor asociaciones alelo a
DCN
rs3138165 se asociaron con un riesgo menor entre las mujeres que nunca tomaron hormonas OC (OR = 0,7; p = 0,03; 604 casos), entre las mujeres con ≥3 nacidos a término (OR = 0,7; p = 0,01; 573 casos), y entre las mujeres delgadas (OR = 0,6; p = 0,03; 272 casos). Asociaciones fueron similares para los otros tres SNPs (datos no mostrados). el diagnóstico año (1993-1999 vs 2000-2006) se asoció con el uso de AO (P & lt; 0,0001), paridad (P & lt; 0,0001), índice de masa corporal (P & lt; 0,0001), el estado menopáusico (P & lt; 0,0001), la edad de la menarquia (P & lt; 0,0001) y los antecedentes familiares (P & lt; 0,0001), pero no con el grupo de edad (p = 0,32) o
DCN
rs3138165 (P = 0,54), en los modelos ajustados. En un modelo de ajuste de todas las covariables incluyendo
DCN
rs3138165 y el sitio, único sitio (P & lt; 0,0001) y la edad de la menarquia (P = 0,02) se asociaron significativamente con el diagnóstico año (datos no mostrados)
Discusión
no pudimos confirmar las asociaciones de SNPs en dos genes del estroma,
DCN
y
LUM
, con el riesgo de cáncer epitelial de ovario seroso, los más comunes tipo histológico de cáncer de ovario, utilizando un enfoque de la replicación de múltiples etapas dentro de la OCAC. Hemos encontrado un descenso de los riesgos a los cuatro SNPs en el conjunto de descubrimiento y la replicación del conjunto 1, y el aumento de los riesgos en una muestra mayor de los casos en la replicación OCAC Conjunto 2. La heterogeneidad en las asociaciones entre los estudios fue estadísticamente significativa y fue explicado, en parte, por la período de reclutamiento caso, con los cuatro SNPs impartir hasta un aumento del riesgo del 30% de los diagnósticos antes del año 2000 y hasta un 20% menos de riesgo a partir del año 2000. el debilitamiento de las interacciones fueron vistos con la edad al momento del diagnóstico y con el diagnóstico año en el post analiza -hoc. También se observaron no estadísticamente significativas efectos modificadores de uso de anticonceptivos orales, la paridad y el IMC.
Las tasas de incidencia ajustadas por edad de cáncer epitelial de ovario han tenido una tendencia más baja en la mayor parte de América del Norte y Europa desde la década de 1990 [17], [18], y desde nuestra reserva genética no está cambiando lo largo de un período tan corto, especuló que nuestros resultados reflejan los cambios en el medio ambiente. Como era de esperar, no hubo asociación estadísticamente significativa de diagnóstico año con
DCN
rs3138165, aunque hubo asociaciones significativas con varias de las covariables y uno de éstos, edad de la menarquia, se mantuvo estadísticamente significativa con el diagnóstico año en el multivariable -adjusted modelo. Nuestros resultados pueden sugerir que los cambios temporales en los factores de riesgo son modificadores de la susceptibilidad heredada en
DCN
y
LUM
. Sin embargo, no podemos excluir el papel de los factores no medidos que están relacionados con el diagnóstico año o para estudiar sitio, o que nuestros resultados se deben al azar. Varios de los 15 estudios en conjunto de replicación 2 son nuevos en OCAC, y las variables epidemiológicas de los sujetos aún no se han presentado a la central de Centro de Coordinación de Datos. Estábamos, por lo tanto, alimentado insuficientemente para evaluar las interacciones entre genes y entorno y sólo se puede especular que la edad, el aumento de la obesidad [19], las tendencias de cambio en la preparación de la hormona OC y el uso de [20], [21], o el aumento de la edad en el embarazo /disminuir la paridad [22] pueden ser candidatos obvios para futuras pruebas de los cambios temporales que pueden modificar las asociaciones de riesgo de estos SNP. Cada uno de estos factores relacionados hormonalmente está asociado con el cáncer de ovario [23] - [26]. Los estudios que examinan la respuesta de epitelio ovárico normal a factores hormonales informado de que los primates macacos que recibieron progestina solos tenían mayores frecuencias de células epiteliales de ovario de apoptosis en comparación con los animales de control o los que reciben estrógeno solo [27]. Por otra parte, el efecto protector de la paridad puede ser de la exposición a las hormonas del embarazo tales como la progesterona que se han especulado para borrar el epitelio ovárico de células precancerosas [28]. En el estudio de macaco, el aumento de células apoptóticas correlaciona altamente con un cambio en la expresión de isoforma de TGF-β1 a TGF-β2 y -β3 isoformas en la superficie del epitelio de ovario [29]. isoformas TGF-beta parecen estar regulada por una variedad de hormonas esteroides en una manera específica de tejido (revisado en [29]). En contraste, los carcinomas de ovario son frecuentemente resistentes a la inhibición del crecimiento mediada por TGF-β [30], [31] y expresar niveles más altos de TGF-β1 y TGF-β3, y menores niveles de TGF-β2, que las muestras de ovario humano normal [ ,,,0],30], el significado de que no está claro.
decorina y lumican tienen múltiples funciones biológicas, incluyendo el control de la proliferación celular [32]. Curiosamente, la decorina pertenece a la familia de glicoproteínas secretoras conocidas como proteínas TGF-beta de unión a latentes (LTBPs) que secuestra la pro-hormona o forma latente de TGF-β y evita que se de la interacción con sus receptores de señalización, TβRI y TβRII [15 ], [33]. LTBPs puede facilitar la secreción, el almacenamiento o la activación de latentes TGF-betaS y servir como depósito para la entrega concentrada de TGF-betaS a los receptores [15]. TGF-betaS [33] y decorina [34] han sido implicados como supresores de tumores potentes; sin embargo, la gran variedad de procesos celulares regulados por TGF-betaS parece depender de la microambiente: por ejemplo, la promoción de la apoptosis y la inhibición de crecimiento epitelial en las células normales y la promoción de la proliferación y la angiogénesis en diversos modelos de cáncer [15], [35]. El vínculo entre la progesterona, el TGF-betaS y decorina es particularmente interesante en el contexto de nuestras asociaciones SNP-ambiente. Sin embargo, esta investigación no fue diseñado para examinar las interacciones SNP-medio ambiente y el poder de detectar la modificación del efecto significativa con el tamaño de la muestra disponible era baja.
También comparamos nuestros resultados con los resultados publicados de dos recientes genoma asociación amplia ( GWA) estudios de cáncer de ovario, pero no hubo un claro apoyo a las asociaciones en el SNP. Por ejemplo, los cuatro SNPs no se asociaron estadísticamente con cáncer epitelial de ovario seroso (OR = 0.93-0.96, p = 0,28-0,76) en la fase 1 de un estudio de GWA que comprende 870 casos del Cáucaso desde el Reino Unido [36]. Entre 3.248 cánceres epiteliales de ovario seroso en un estudio de GWA de los caucásicos de los Estados Unidos, de los cuales aproximadamente el 12% se compone de los 397 casos en nuestra base de datos de descubrimiento, observamos asociaciones modestas en el
DCN
SNPs (OR = 0,82-0,87; p = 0,02-0,06) y en el
LUM
SNP (OR = 1,20; IC del 95% = 0,97 a 1,48; p = 0,09) (resultados no publicados). Las discrepancias en los resultados probablemente reflejan desafíos similares en la interpretación de los resultados como OCAC y subrayan la importancia de la comprensión de la distribución de las exposiciones ambientales a nivel individual en estudios genéticos [37].
Los puntos fuertes de este estudio incluyen la multi- estrategia de replicación etapa, lo que representa 2.501 casos de cáncer de ovario totales serosas epiteliales. Para reducir el impacto de la estratificación de la población, nuestros análisis se limita a los caucásicos conocidos o presuntos. Aunque un estudio (SRO) consistía en su mayoría de raza blanca, nuestros resultados no cambiaron cuando este estudio se excluyó de los análisis de sensibilidad. Las características de las muestras del conjunto de descubrimiento y la replicación del conjunto 1 se distribuyeron de manera similar, como en el período de reclutamiento, reduciendo así el impacto de la modificación del efecto de las asociaciones de SNP de la enfermedad en estos tres estudios. Al restringir las muestras de cáncer de ovario seroso epitelial, hemos reducido la heterogeneidad etiológica que pueda existir entre los diferentes tipos histológicos de cáncer de ovario [38]. Finalmente, se utilizaron técnicas estadísticas para imputar SNPs sin tipo como un enfoque eficaz para incluir estos SNPs en un análisis combinado de las muestras desde el descubrimiento y la replicación establecido establecer 1.
La limitación principal de esta investigación es la ausencia de epidemiológica información para la mayoría de los estudios OCAC incluye en este informe. Por lo tanto, nuestros hallazgos en el análisis post-hoc, mientras que intrigante, requieren una interpretación templado. Aunque MAF de SNPs fueron generalmente similares entre los estudios OCAC, de vez en cuando se observó una diferencia de 1,5 a 2 veces, lo que podría sugerir influencias estructura de la población en las asociaciones. Por otra parte, genotipo tagSNPs, que probablemente sólo sustitutos para el SNP causal putativo (s).
En resumen, nuestra investigación la replicación de múltiples etapas sugiere que SNPs en
DCN
y
LUM
no están asociados con el cáncer epitelial de ovario seroso. Verificación de la posible modificación del efecto por la edad y otros efectos en el tiempo sin confirmar está en marcha una investigación en OCAC de 10.000 casos y 10.000 controles.
Materiales y Métodos
Declaración de Ética
Los participantes en todos los estudios proporcionaron consentimiento informado por escrito y el comité de revisión institucional de cada sitio aprobaron el protocolo de estudio (Texto S1), incluyendo los Comités de Ética del Instituto Queensland de Investigación médica y Peter MacCallum Cancer Centre (AUS); el Comité Ético local (Commissie Medische Ethiek UZ Lovaina, Bélgica) (BEL); y Comité de Ética de la Universidad de Heidelberg (GER).
Descubrimiento establece
El descubrimiento conjunto consistía en una combinación de dos estudios individuales de cáncer de ovario epitelial de mayo y NCO en los Estados Unidos. Los detalles de los protocolos de estudio han sido publicados anteriormente [39]. En pocas palabras, los participantes incluidos los caucásicos y afroamericanos inscritos entre junio de 1999 y marzo de 2006 (véase el cuadro S5 para obtener descripciones detalladas de estudio). En ambos estudios, los casos fueron diagnosticados recientemente, histológicamente confirmado, ya sea en el límite o invasivo, e inscritos dentro de un año del diagnóstico. Controles tenían al menos un ovario intacto, sin antecedentes de cáncer de ovario y fueron emparejados a los casos en la edad (grupos de edad de 5 años), raza y estado de residencia.
Conjunto de Replicación 1 |
el estudio del cáncer de ovario australiana reclutó a los casos diagnosticados entre enero de 2002 y junio de 2006 de los centros de tratamiento quirúrgico y los registros de cáncer a través de Australia [40]; la contratación a través de la Nueva Gales del Sur y de estilo victoriano registros de cáncer se llevó a cabo en el marco del Estudio de Cáncer de Australia [41] (en conjunto, forman el estudio AUS). Los controles fueron basados en la población y se seleccionaron al azar de la lista electoral de Australia y emparejados a los casos relativos a la edad y estado de residencia (cuadro S5).
establece cáncer ovárico Asociación Consortium (OCAC) la replicación 2
Quince estudios de Bélgica (BEL), Canadá (OVA), Dinamarca (MAL, PVD), Finlandia (HOC), Alemania (GER, HAN-HJO, HAN-HMO), Países Bajos (CLN), el Reino Unido (MAR , SOC, SRO, UKO) y Estados Unidos (LAX, UCI), que comprende 4.536 casos de cáncer primario epiteliales de ovario y 4.622 controles para los cuales se dispone de datos de genotipo, se utilizaron como un segundo conjunto de replicación (cuadro S5). La mayoría eran estudios de casos y controles, aunque algunos de estos estudios (PVD, SOC, SRO y LAX) consistió en los casos solamente y fueron agrupados por regiones dentro de un país a controles únicos de otros estudios OCAC. Por lo tanto, los casos de COS fueron comparados con los controles UKO, SRO casos y controles a UKO MAR, LAX casos a los controles de la UCI y los casos de PVD controla MAL, lo que resulta en 12 estudios adaptados para su análisis.
La información sobre los factores de riesgo establecidos ( historia reproductiva, antecedentes familiares de cáncer, historial médico y hábitos de vida), incluyendo el diagnóstico año se recogió en el descubrimiento y la replicación establecer conjunto 1 y estaba disponible para dos estudios de replicación 2 set (GER, UCI).
SNP selección, genotipificación y control de calidad (QC)
Descubrimiento conjunto.
Tag polimorfismos de nucleótido único (SNP) se eligieron a partir de muestras de raza blanca no relacionadas dentro de la liberación de HapMap Consortium 22 [42] tal como se describe anteriormente [43 ], y también por su probabilidad predicha de genotipado con éxito utilizando el Illumina Golden Gate Ensayo ™. Se identificaron seis tagSNPs de entre 22
DCN
SNPs y siete tagSNPs de entre 16
LUM
SNPs con menor frecuencia alelo (MAF) ≥0.05 y desequilibrio de ligamiento por pares (LD) de r
2≥0.8. Una tagSNP en cada gen se predijo para ensayar mal (diseño puntuación = 0), era un producto único en su bandeja y no podía ser reemplazado. Esto dejó a cinco tagSNPs en
DCN gratis (rs3138165, rs516115, rs10492230, rs741212, rs3138268 y) y seis tagSNPs en
LUM gratis (rs17714469, rs1920790, rs2268578, rs10859110, rs10745553, y rs17018765), incluyendo cinco SNPs putativo funcional, para el genotipado. El SNP se encuentra dentro, y 5 kb aguas arriba y aguas abajo de, cada región del gen.