Extracto
Antecedentes
El cáncer colorrectal (CCR) es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo. factores de riesgo epidemiológico para CRC incluyen el consumo de alcohol, que se metaboliza principalmente a acetaldehído por el alcohol deshidrogenasa y además oxida a acetato por la aldehído deshidrogenasa; En consecuencia, el papel de los genes en las vías de metabolismo del alcohol es de particular interés. El objetivo de este estudio es analizar la asociación entre los SNPs en
ADH1B
y
ALDH2
genes y el riesgo de CCR, y también el principal efecto del consumo de alcohol en el riesgo de CCR en la población estudiada.
Metodología /Principales conclusiones
SNPs de
ADH1B
y
ALDH2
genes, incluidos en vía de metabolismo del alcohol, se genotipo en los casos de CCR 1694 y 1851 controles pareados del estudio de la epidemiología molecular del cáncer colorrectal. También se obtuvieron información sobre las características clínico-patológicas, estilo de vida y hábitos alimenticios. La regresión logística y análisis de asociación se llevaron a cabo. Se observó una asociación positiva entre el consumo de alcohol y el riesgo de CCR en los participantes masculinos de la epidemiología molecular de estudio estudio de cáncer colorrectal (MECC) (OR = 1,47; IC del 95% = 1,18-1,81). Por otra parte, los SNPs rs1229984 en
ADH1B
gen fue encontrado para ser asociado con el riesgo de CCR: bajo el modelo recesivo, el OR fue de 1,75 para A /A genotipo (IC del 95% = 1,21 a 2,52; p-valor = 0,0025). Un análisis de la ruta sobre la base de modelos de ecuaciones estructurales mostró un efecto directo de
ADH1B
polimorfismos del gen en la carcinogénesis colorrectal y también un efecto indirecto mediado a través del consumo de alcohol.
Conclusiones /Importancia
los polimorfismos genéticos en las vías del metabolismo de alcohol tienen un potencial papel en la carcinogénesis colorrectal, probablemente debido a las diferencias en el metabolismo del etanol y acetaldehído oxidación de estas variantes de la enzima
Visto:. Crous-Bou M, Rennert G, D Cuadras , Salazar R, Cordero D, Saltz Rennert H, et al. (2013) Los polimorfismos en los genes del metabolismo del alcohol
ADH1B
y
ALDH2
, consumo de alcohol y el cáncer colorrectal. PLoS ONE 8 (11): e80158. doi: 10.1371 /journal.pone.0080158
Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Puerto Oncología, Portugal
Recibido: 13 Junio, 2013; Aceptado: 30 de septiembre de 2013; Publicado: 25 Noviembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Crous-Bou et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por una subvención del Instituto Nacional del cáncer [N01-CN43308 (SML), NCI R01-CA81488 (SBG)], Universidad de subvención de apoyo del Centro de cáncer de Michigan [5 P30 CA46592]. También el Instituto Catalán de Oncología y la Fundación Privada del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Instituto de Salud Carlos III [subvenciones PI08-1635, PI08-1359, PS09-1037], CIBERESP CB06 /02/2005 y el "Acción transversal del cáncer", el Gobierno catalán DURSI [subvención 2009SGR1489], y la AECC (Asociación española contra el cáncer) Fundación Científica. USC Norris Cancer Center programa de subsidios [NCI P30 CA014089 (SBG). No hay autores no tienen conflicto de intereses financieros con este manuscrito. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es la principal causa de muerte en el mundo, con más de un millón de casos nuevos y de medio millón de muertes en todo el mundo cada año [1], [2]. Los factores de riesgo para CRC incluyen la edad avanzada, antecedentes médicos de pólipos benignos adenomatosos y enfermedades inflamatorias del intestino, antecedentes familiares de CCR, la baja ingesta de frutas y verduras y el alto consumo de grasa en la dieta (especialmente grasa animal) y carne procesada [3], [4 ], [5], [6]. El consumo crónico de fármacos antiinflamatorios no esteroides, terapia de reemplazo hormonal y las estatinas tienen un efecto protector [7], [8]. El papel de otros factores de estilo de vida tales como el consumo de tabaco [9], [10] o el consumo de alcohol [11], [12], [13], [14], [15], [16] no son concluyentes. El consumo de alcohol se ha informado que se asocia con un mayor riesgo de modestos CRC en algunos estudios [17], pero el riesgo de cáncer puede diferir por el subtipo molecular del tumor y la localización anatómica
.
Aunque el mecanismo por el cual el alcohol influye CRC riesgo también no queda bien entendido [18], la hipótesis diferentes han sido sugeridos: Posibles efectos cancerígenos de los productos químicos distintos de etanol presente en las bebidas alcohólicas como las nitrosaminas, una acción disolvente que facilita la absorción de otros carcinógenos, una inhibición de la metilación causada por el etanol, o una papel carcinogénico y genotóxico de acetaldehído, el metabolito principal de etanol [19], [20]. Hay pruebas suficientes de la carcinogenicidad de etanol en animales de experimentación, y que también es cancerígeno para el ser humano. Sobre todo, hay evidencia en el hecho de que el consumo de bebidas alcohólicas está causalmente relacionada con los cánceres de la cavidad oral, faringe, laringe e hígado (IARC Grupo 1); Sin embargo, hay evidencia controversial sobre el efecto del consumo de alcohol en el cáncer gástrico o colorrectal [21]. Por otra parte, existe una creciente evidencia de que el acetaldehído, un citotóxicos, mutagénicos y carcinogénicos metabolito de etanol, es responsable de la mejora de los efectos tumorales que conducen a la proliferación celular aberrante. El acetaldehído también puede unirse al ADN, lo que lleva a la formación de aductos de ADN estables y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden causar errores en la replicación y mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores [19], [22], [23], [24], [25]. Por otra parte, algunos estudios han reportado alteraciones epigenéticas de metabolitos alcohol incluyendo acetilación selectiva, la metilación, y la fosforilación de las histonas que regulan la expresión génica durante la patogénesis de la enfermedad [26], [27], [28].
La cantidad de acetaldehído presente en diversos tejidos después de la ingestión de etanol puede no sólo dependerá de la cantidad de etanol consumido, sino también de los alelos específicos de genes que codifican enzimas metabolizadoras de etanol. El etanol se metaboliza a acetaldehído principalmente por la alcohol deshidrogenasa enzima (ADH), y se oxida a acetato de acetaldehído deshidrogenasa (
ALDH
) (archivo de Apoyo a la figura S1). polimorfismos de nucleótido único (SNPs) de
ADH1B
y
ALDH2
, los genes que codifican las enzimas clave en el metabolismo del alcohol, puede causar variaciones en la cantidad de la producción y /o la oxidación del acetaldehído entre los individuos [18], [19], [29]. Por lo tanto, los polimorfismos en los genes implicados en las vías del metabolismo del alcohol podrían influir en la susceptibilidad CRC.
El objetivo del presente estudio es evaluar la asociación entre los SNPs en los genes del metabolismo del alcohol, en particular en
ADH1B Opiniones y
ALDH2
genes, y el CRC, y el principal efecto del consumo de alcohol en el riesgo de CCR en la población estudiada. Los análisis se han realizado dentro de un gran estudio de casos y controles de base poblacional realizado en Israel, la epidemiología molecular de estudio del cáncer colorrectal (MECC) estudio.
Métodos
Los pacientes
El estudio MECC ya se ha descrito en detalle [8], [30]. En resumen, se trata de un estudio de casos y controles de base poblacional del incidente, patológicamente confirmado, CRC invasiva diagnostica del 31 de mayo, 1998 al 31 de marzo de 2004 y que vivió en un área definida geográficamente del norte de Israel.
controles sin historia previa de CCR fueron identificados a partir de la misma población de origen usando la base de datos de Servicios de Salud Clalit (CHS), que abarca ~ 70% de la población de más edad. Los controles fueron emparejados a los casos por año de nacimiento, sexo, ubicación de la clínica primaria, y la etnia judía o árabe. Los participantes proporcionaron consentimiento informado por escrito en el momento de la inscripción. Las Juntas de Revisión Institucional del Centro Médico Carmel, la Universidad de Michigan y la Universidad del Sur de California aprobó todos los procedimientos. La población de estudio incluyó 2.100 pares iguales. Para este análisis, se utilizaron 1780 casos y 1864 controles con ADN disponible para el análisis genético. Las características demográficas de los sujetos no incluidos no difieren de aquellos analizados (datos no mostrados).
información de estilo de vida
Los participantes fueron entrevistados cara a cara por monitores formados con una amplia cuestionario epidemiológico que evaluó la información demográfica, la historia personal y familiar de cáncer, historia reproductiva y la historia médica, el uso de medicamentos, hábitos de salud y un cuestionario de frecuencia de alimentos.
peso del paciente fue grabado por su propio informe, uno como estimado año antes del diagnóstico de casos y en el momento de la entrevista para los controles. índice de masa corporal (IMC) se calcula un año antes del diagnóstico de la percepción de peso y altura
.
hábitos alimenticios integrales se obtuvieron con el uso de un cuestionario de frecuencia de alimentos validado modificado para la dieta israelí. la frecuencia de alcohol se registró como el consumo de alcohol durante los últimos cinco años antes del diagnóstico CRC; la cerveza, el vino y otros licores fuertes se registraron por separado (la cuestión era exactamente "¿Alguna vez se consume cerveza y /o vino y /u otro licor al menos una vez al débil durante al menos un año?"). El consumo de alcohol se convierte en una variable categórica que incluye tres niveles de consumo: no bebedores, bebedores ocasionales (los participantes que solo beben vino para la bendición) y bebedores. La prevalencia de consumo de alcohol en la población de estudio es baja, al igual que en el resto de la población judía [31], [32]. La ingesta total de grasas vegetales y se estimaron a partir del cuestionario utilizando las tablas de composición de alimentos locales. Estimaciones similares indique el consumo total de energía. Se registró
La actividad física para la ocupación más larga y también el ejercicio físico recreativo. Estos se combinan en un índice ordinal que van desde sedentaria a la actividad física intensa.
selección SNP y genotipado
SNPs en dos genes candidatos relacionados con las vías principales del metabolismo del alcohol, específicamente rs1229884 en
ADH1B
gen y rs886205 en
ALDH2
, fueron seleccionados para el análisis dentro de un proyecto de exploración más grande que incluye otra hipótesis. Los SNPs fueron seleccionados como htSNPs máximamente informativas en las que las regiones se analizaron con HaploTagger. SNPs se genotipo utilizando plataformas Illumina BeadStation y BeadExpress. Los datos se analizaron usando sin supervisión Illumina BeadStation SNP llamar rutinas automatizadas, y la distribución de genotipos se comparó con los esperados de Hardy-Weinberg. Los genotipos fueron confirmados también con una segunda plataforma en por lo menos el 1% de las muestras.
Métodos Estadísticos
incondicional de regresión logística se utilizó para evaluar la asociación entre los genotipos y el riesgo de CCR. Todos los modelos incluyen la edad y el sexo para tener en cuenta el diseño a juego y evitar la exclusión de pares incompletos debido a la falta de disponibilidad de ADN o de los valores que faltan en otras variables. El número total de casos y controles con tanto estilo de vida, la información y los datos genéticos disponibles para este análisis fueron 1694 y 1851, respectivamente. Las características iniciales no mostraron diferencias significativas en el conjunto de datos completo. Los análisis con respecto al alcohol se han restringido a los hombres debido a la baja prevalencia de consumo de alcohol entre la población femenina.
Para estimar la magnitud de las asociaciones, relaciones multivariantes ajustados ratio (OR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon para cada genotipo en comparación con los homocigotos para el alelo común. También se ajustó un modelo log-aditivo (prueba de tendencia). El análisis genético se realizaron con el software SNPstats web [33] y la biblioteca SNPassoc de R paquete [34]. Un panel de 300 SNPs anónimos útiles para el análisis de estratificación de la población se analizó en estos temas en relación con otro proyecto más amplio de genotipos. No estructura de la población relevante se identificó que no podía explicarse por el origen étnico informado. Aunque el potencial de confusión de esta variable fue rechazada después de un análisis de sensibilidad (datos no mostrados) también se incluyó en los modelos como un potencial de confusión.
se desea un nivel de significación del 5% mundial para el análisis de SNPs. Todos los p-valores reportados son de dos colas, y se ajustaron por edad, sexo, origen étnico, la ingesta de energía y la actividad física. Otras variables se evaluaron como posibles factores de confusión (es decir, índice de masa corporal, el consumo de verduras, la ingesta de grasas, el consumo de carne roja), pero no se incluyeron en los modos ya que no alteran significativamente las estimaciones (resultados no mostrados).
Para estudiar simultáneamente las asociaciones entre SNPs, potenciales variables de confusión y CRC también empotrados modelos de ecuaciones estructurales (SEM) para evaluar el efecto directo de los polimorfismos genéticos sobre la CRC (no explicada por variables candidatas), y también su efecto indirecto, mediado por factores relacionados con el estilo de vida, mediante la inclusión de todas las variables del mismo modelo para evaluar las asociaciones globales. Estos análisis se realizaron utilizando la biblioteca de modelos de ecuaciones estructurales del paquete R. SEM se utilizó para probar el modelo conceptual, ya que, en contraste con los procedimientos analíticos tradicionales como el análisis de regresión lineal, SEM permite distinguir entre los efectos directos e indirectos y proporciona información sobre el grado de ajuste para todo el modelo. En SEM de la estructura de covarianza que se deriva el modelo propuesto se ajusta a la covarianza observada. Los rendimientos máximos método de estimación de probabilidad de las estimaciones de los coeficientes de regresión en el modelo, errores estándar y una prueba global de bondad de ajuste [35].
Resultados
La población de estudio incluyó 3545 participantes, 1694 casos y 1851 controles, con los datos disponibles en relación con las entrevistas epidemiológicas (incluyendo el consumo de alcohol) y el análisis genético. Una descripción de las características de los sujetos es en la Tabla 1. Los casos tuvieron mayor peso y el IMC reportado un año antes del diagnóstico que los controles. Los casos también reportaron más antecedentes familiares de CCR y la menor actividad física y la ingesta de vegetales que los controles, y eran más a menudo de lo sefardí Ashkenazi.
A pesar de la ingesta de energía fue similar para los casos y los controles, ingesta total de grasa era más grande para los casos que en los controles. el uso regular a largo plazo de la aspirina y estatinas también se asoció inversamente con el riesgo de CCR. el hábito de fumar fueron similares en los casos y controles, mientras que una mayor proporción de casos reportados el consumo de alcohol durante los cinco años previos al diagnóstico que los controles (p & lt; 0,001).
Una descripción de las características de los sujetos por categorías de consumo de alcohol es en Tabla 2. Sólo el 17% de los participantes informaron el consumo de alcohol (excepto el vino para la bendición) durante los últimos cinco años. No hay diferencias fueron reportados observar en cuanto a índice de masa corporal, el origen étnico, el uso prolongado de aspirina y estatinas y los antecedentes familiares de CCR. bebedores de alcohol eran principalmente hombres, la religión cristiana, y tenía la ingesta de verduras, grasas y energía más altos. Se observó una gran diferencia de la prevalencia de consumo de alcohol entre hombres y mujeres. Dado que la prevalencia de consumo de alcohol en las mujeres fue muy baja (& lt; 5%), las mujeres fueron excluidas del análisis de asociación. Las características basales de la población de los hombres incluidos en el estudio se muestra en la Tabla 1, y también por el consumo de alcohol en la Tabla 2.
El consumo de alcohol y el riesgo de CCR
A pesar de la prevalencia de consumo de alcohol en la población estudiada fue baja, y sólo el 29% de los hombres informó el consumo de alcohol (excepto el vino para la bendición) durante cinco años antes de CRC de diagnóstico, la prevalencia del consumo de alcohol fue mayor en los casos de hombres que en los controles masculinos (p & lt; 0,01) (Tabla 1). El odds ratio (OR) ajustada por edad, origen étnico, la religión, la ingesta de energía y la actividad física fue de 1,47 (IC del 95% = 1,18 a 1,81; p = 0,0004)
Alcohol SNP metabolismo y CRC riesgo
.
2 SNPs en genes candidatos relacionados con las vías del metabolismo del alcohol claves, específicamente rs1229884 en
ADH1B
gen y rs886205 en
ALDH2
, se genotipo en los casos y los controles de CRC y seleccionadas para el presente análisis . Una descripción detallada de las frecuencias alélicas y genotípicas de los SNPs estudiados se muestra en apoyo archivo de información de la Tabla S1. Los detalles de la asociación entre el
ADH1B
y
ALDH2
polimorfismos y el riesgo de CCR se muestran en la Tabla 3. A excepción de los indicados, OR se ajustaron por edad, origen étnico, religión ingesta de energía y la actividad física, y el análisis de asociación se limitó a los hombres. El modelo de herencia presentan en las tablas fue seleccionado sobre la base del valor más bajo del criterio de información de Akaike.
Se observó una asociación entre el polimorfismo rs1229984 en
ADH1B Opiniones y CRC riesgo. El alelo A de este SNP se asoció con un mayor riesgo de CRC. Bajo el modelo recesivo, el multi-OR ajustada fue de 1,75 para A /A genotipo (IC del 95% = 1,21-2,52, p-valor = 0,0025).
No se encontró asociación entre el polimorfismo rs886205 en
ALDH2
y el riesgo de CCR se observó. Bajo el modelo dominante, el OR ajustado por posibles factores de confusión para los genotipos fue de 0,94 T /C y C /C (95% CI = 0.76-1.17, p-valor = 0,57). No hay interacción significativa entre el
ADH1B
y
se observó ALDH2
polimorfismos. (P = 0,89; datos no mostrados)
Alcohol SNP metabolismo y el consumo de alcohol
la asociación entre el
ADH1B
y
ALDH2
polimorfismos y el consumo de alcohol en hombres controles se muestra en la Tabla 4. el modelo recesivo para rs1229984 polimorfismo en
ADH1B
mostró una no significativa asociación con el consumo de alcohol (OR = 1,79, IC del 95% = 0,97 a 3,28, p = 0,068). Sin embargo, rs886205 polimorfismo en
ALDH2
no se asoció con el consumo de alcohol (OR = 1,06, 95% CI = 0,75-1,50, p = 0,75). No se observaron interacciones significativas entre los
polimorfismos y el alcohol ADH1B
consumo o entre
ALDH2
polimorfismos y el consumo de alcohol. (p = 0,73 yp = 0,81, respectivamente; los datos no presentados)
el análisis de rutas de SNPs, el consumo de alcohol, actividad física, consumo de energía, la etnia y el CRC
el objetivo principal de este análisis fue de realizar, más allá del estudio de asociación, un análisis combinado de todos los jugadores en el metabolismo del alcohol. El análisis de rutas utilizando los modelos de ecuaciones estructurales (SEM) proporcionan una interesante herramienta para esto, ya una estimación simultánea de las asociaciones se puede hacer para un modelo propuesto a priori. Hemos construido el modelo de las asociaciones observadas en el análisis univariado múltiple se ha descrito anteriormente y tratamos de encajar SEM para identificar fuerte asociación resistentes a ajustes por efectos indirectos.
La figura 1 muestra el modelo propuesto reducida a las asociaciones pertinentes. Las flechas continuas muestran las asociaciones que siguen siendo significativas en el SEM. flechas discontinuas muestran las asociaciones que ya no eran significativas y podrían ser considerados como efectos indirectos. Este análisis confirma el efecto directo de
ADH1B
sobre la CRC y también un efecto indirecto de tales polimorfismos a través del consumo de alcohol. variables de comportamiento, como la ingesta de energía y el ejercicio físico, también se mantienen relacionados entre sí y relacionado con el CCR
flechas continuas indican una asociación significativa (p-value & lt; 0,01).. y flechas discontinuas indican las asociaciones no significativas
Discusión
Hemos examinado la asociación entre el consumo de alcohol, los polimorfismos en los genes del metabolismo del alcohol y el riesgo de CCR. Se observó un aumento del riesgo de CCR en los bebedores de alcohol. rs1229984 polimorfismo en
ADH1B
se ha encontrado para ser asociado directamente con el riesgo de CCR y también muestra un efecto indirecto, mediado a través del consumo de alcohol, incluso cuando se incluyen la ingesta de energía, la actividad física y la religión en el modelo como posibles factores de confusión . No se encontró asociación entre el
se observó ALDH2
rs886205 polimorfismo y el riesgo de CCR, ni por el efecto indirecto de tales polimorfismos en el consumo de alcohol.
En los seres humanos, las principales enzimas implicadas en las vías de metabolización del alcohol son el alcohol deshidrogenasa-1B (
ADH1B
) y aldehído deshidrogenasa-2 (
ALDH2
).
ADH1B
, que se expresa en el hígado y el presente en el tracto gastrointestinal, metabolizar el etanol en acetaldehído que se oxida a acetato por
ALDH2
[19]. La actividad de estas enzimas varía entre los individuos, por lo que los polimorfismos genéticos en
ADH1B
y
ALDH2
genes podrían ser responsables de las diferencias en la expresión y la actividad de las enzimas, así como los metabolitos generados por posteriores las enzimas. Los polimorfismos en los genes responsables de estas vías pueden afectar la cantidad de acetaldehído y especies reactivas de oxígeno generadas durante el proceso metabólico, alterando los efectos del alcohol, y que puede conducir a la carcinogénesis [36], [37].
Tiene ha informado de que después de la absorción de alcohol, la concentración de alcohol en el colon es más alto que en la sangre. En experimentos con animales, la concentración de acetaldehído en la mucosa del intestino grueso podría exceder la concentración que se considera que es mutagénico. Por otra parte, cuando se inhibió la actividad de aldehído deshidrogenasa, se observó la tumorigénesis en el colon de las ratas. Además, las bacterias en el intestino grueso también pueden metabolizar el alcohol en acetaldehído, pero no metabolizar el acetaldehído en ácido acético para la desintoxicación, por lo que este metabolito citotóxico podrían acumularse y alcanzar altas concentraciones en el colon [19], [38], [39] , [40].
Los estudios anteriores han informado de la asociación entre los polimorfismos de las enzimas que metabolizan el alcohol y el riesgo de CCR, principalmente en la población oriental, pero los resultados no son concluyentes ya que las asociaciones reportadas no siempre se replican en otros estudios [36], [ ,,,0],37], [41], [42], [43], [44], [45]. Los loci más frecuentes son
ADH1B
Arg47His (rs1229984), debido a que la actividad de los
ADH1B
disminuyó en 40 veces en
ADH1B
su /sus individuos, y
ALDH2
Glu487Lys (rs671), que afecta a la Km de la enzima para el alcohol con la pérdida de la actividad enzimática en los individuos con el
ALDH2
Lys /Lys fenotipo. Sin embargo, la mayoría de estos estudios se han centrado en los loci funcionales reportado en otras enfermedades; sólo el estudio de Yang et al, 2009 [36] informó de un estudio de asociación basada en tagSNP para investigar nuevos loci que no se han reportado anteriormente, incluyendo los analizados en nuestro estudio, rs1229984 SNP de
ADH1B
gen y rs886205 de
ALDH2
gen. En este estudio de casos y controles de base hospitalaria de 440 pacientes con CRC y 800 controles sin cáncer en la población china sudoeste, ninguno de estos 2 SNPs se asociaron significativamente con el riesgo de CCR. Recientemente, Ferrari et al. [44] evaluaron el impacto de los polimorfismos rs1229984 y el riesgo de CCR en un estudio de casos y controles anidados (1269 casos y 2107 controles pareados) dentro del estudio prospectivo europeo sobre cáncer y estudio de nutrición (EPIC) y fundada de que el SNP se asoció con una reducción en el consumo de alcohol, pero no con el riesgo de CCR en general en poblaciones de Europa occidental.
Nuestros resultados mostraron efecto directo de
polimorfismos ADH1B
de genes en la carcinogénesis colorrectal y también un efecto indirecto débil de tales polimorfismos mediada a través del consumo de alcohol, incluso incluyendo el consumo de energía y la actividad física en los modelos como posibles factores de confusión. Desde polimorfismos en
ADH1B
gen contribuido en el aumento del riesgo de CCR, el papel de esta enzima en la carcinogénesis colorrectal podría ser debido a su eficiencia en la metabolización de etanol y la desintoxicación acetaldehído y a la cantidad de acetaldehído que se acumula en consecuencia conduce a la carcinogénesis colorrectal.
Este estudio es uno de los más grandes realizados hasta el momento en el que los polimorfismos en los genes del metabolismo del alcohol han sido estudiados en el contexto global de la ingesta de energía y la actividad física en relación con CRC. El diseño de casos y controles de base poblacional, aunque retrospectiva, ha revelado útil para identificar una serie de asociaciones que permiten una visión global de los principales actores. Algunas de las asociaciones reportadas se había informado anteriormente en los estudios de factores específicos, lo que refuerza la solidez del modelo propuesto. El análisis de la ruta utilizando modelos de ecuaciones estructurales, aunque no es nuevo, es una buena herramienta para proporcionar un análisis exhaustivo de todos los jugadores en el modelo causal putativo. Este análisis ha identificado los efectos directos e mediados de los factores relacionados con el alcohol y el riesgo de CCR. El estudio también tiene algunas limitaciones. Los más importantes son que el consumo de alcohol sólo se evaluó mediante un cuestionario de auto-informe, que pueda ser responsable de la presentación de informes sesgos. La población objeto de estudio se caracteriza por una baja prevalencia de consumo de alcohol, sobre todo en relación con las tradiciones religiosas judías y entre los árabes. Esto ha impactado en un tamaño reducido de la muestra en las categorías expuestos al alcohol. Además, los polimorfismos estudiados se han reducido a un SNP por gen, que puede no ser suficiente para capturar toda la variabilidad genética.
Conclusión
Nuestros resultados sugieren un papel de rs1229984 polimorfismo en
ADH1B
en la carcinogénesis colorrectal, pero no han podido demostrar dicha asociación para rs886205 polimorfismo en
ALDH2
. Aunque nuestros hallazgos requieren validación en otra población independiente, la caracterización adicional de
ADH1B
y
ALDH2
polimorfismos pueden proporcionar nuevos conocimientos sobre su contribución a la incidencia y progresión de CRC.
Apoyo información
figura S1.
Papel de
ADH1B
y
ALDH2 Hoteles en el metabolismo del etanol
doi:. 10.1371 /journal.pone.0080158.s001 gratis (TIF)
Tabla S1.
alelo y genotipo frecuencias de los SNPs estudiados
doi:. 10.1371 /journal.pone.0080158.s002 gratis (DOCX)