Extracto
Antecedentes
MDM2 es un importante regulador negativo de p53, y un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el
MDM2
SNP309 región promotora se ha demostrado que se asocia con un aumento del
MDM2
expresión y una edad significativamente más temprana de inicio de varios tumores, incluyendo el cáncer gástrico. Se han publicado varios estudios para evaluar la asociación entre SNP309 y el riesgo de cáncer gástrico. Sin embargo, los resultados siguen siendo contradictorios y no concluyentes.
Objetivo
El objetivo de este estudio fue evaluar la asociación entre el
polimorfismo y el riesgo gástrica MDM2
SNP309.
Métodos
Se realizó un meta-análisis para investigar esta relación. Se utilizaron los odds ratios (OR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) para evaluar la fuerza de la asociación. Los OR agrupados se realizaron para el modelo codominante, modelo dominante, y el modelo recesivo, respectivamente.
Resultados
Se identificaron cinco estudios de casos y controles publicados, incluyendo 1.621 casos de cáncer gástrico y 2.639 controles. Se encontró que el
MDM2
polimorfismo SNP309 se asoció con un riesgo significativamente mayor de riesgo de cáncer gástrico cuando todos los estudios se combinaron en el metanálisis (GG contra TT, OR = 1,54; IC del 95% = 01.04 a 02.29 y GG frente GT /TT, OR = 1,49, IC del 95% = 1,30-1,72). Por otra parte, la prueba de Egger no mostró ninguna evidencia de sesgo de publicación (
P = 0,799 para
GG frente a TT).
Conclusión
Nuestros resultados sugieren que el
MDM2
SNP309 polimorfismo puede ser un factor de riesgo bajo de penetración para el desarrollo de cáncer gástrico
Visto: Ma. y, Bian J, Cao H (2013)
MDM2
SNP309 rs2279744 polimorfismo y cáncer gástrico Riesgo: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (2): e56918. doi: 10.1371 /journal.pone.0056918
Editor: Hiromu Suzuki, de la Universidad Médica de Sapporo, Japón
Recibido: 14 Noviembre 2012; Aceptado 15 de enero de 2013; Publicado: 25 Febrero 2013
Derechos de Autor © 2013 Ma et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen financiación o apoyo al informe
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico es el cuarto cáncer más comúnmente diagnosticado y la segunda causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. Como otras enfermedades complejas, el cáncer gástrico es un rasgo complejo causada tanto por factores genéticos y ambientales [2]. Un gran número de estudios epidemiológicos han confirmado los efectos del bajo consumo de frutas y verduras frescas, el alto consumo de alimentos salados, el tabaquismo, y
Helicobacter pylori gratis (
H. Pylori
) la infección en el desarrollo de cáncer gástrico [3]. Además de los factores exógenos anteriores, los polimorfismos genéticos en los procesos de desintoxicación carcinógeno, protección antioxidante, reparación del ADN y la proliferación celular también son cruciales en el desarrollo de cáncer gástrico [4], [5]. El supresor de tumores p53 es un mediador principal de muchas funciones celulares, incluyendo la del ciclo celular, la apoptosis, la inhibición de la angiogénesis y la senescencia celular [6]. Las mutaciones somáticas que inactivan el gen p53 se han encontrado en por lo menos la mitad de todos los tumores sólidos humanos, destacando un papel crucial de la proteína p53 en la carcinogénesis [7]. MDM2 es un regulador negativo crucial de p53 a través de varios mecanismos. MDM2 se une directamente a p53, lo que resulta en la inhibición de la actividad de p53 transactivación [8]. MDM2 también actúa como una proteína ubiquitina ligasa y los controles de p53 por la orientación para la degradación proteasomal [9]
Un polimorfismo de nucleótido único en el
MDM2
promotor, SNP309 T & gt;. G (rs2279744), fue identificado [10], y demostrado que el resultado de la sobreexpresión de
MDM2
ARN y proteínas. Además, se demostró que el mayor nivel de
MDM2
estaba mediada por y dependiente de factor de transcripción Sp1. Curiosamente, la amplificación de
MDM2
solo puede mejorar la tumorigénesis [11], aumentando la posibilidad de que el alelo G de SNP309 puede representar un cáncer de predisposición alelo en su propio derecho.
Recientemente, un número de estudios han informado de la función de los
MDM2
polimorfismo SNP309 en el riesgo de cáncer gástrico, pero los resultados no son concluyentes, parcialmente debido a la posible pequeño efecto del polimorfismo en el cáncer gástrico y el tamaño relativamente pequeño en cada uno de los estudios publicados . Por lo tanto, llevamos a cabo un meta-análisis de todos los estudios de casos y controles elegibles para estimar el riesgo de cáncer gástrico general de
MDM2
polimorfismo SNP309, así como para cuantificar la heterogeneidad entre los estudios y el sesgo potencial.
Materiales y Métodos
identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
se realizaron búsquedas en la literatura electrónica PubMed y Embase para todos los artículos pertinentes (la última actualización de la búsqueda fue del 10 de jul de 2012 utilizando la búsqueda Los términos "
MDM página 2", "polimorfismo", y "el cáncer gástrico"). La búsqueda se limitó a los documentos en idioma Inglés. Estudios adicionales se identificaron mediante una búsqueda exhaustiva de las referencias de los estudios originales. De los estudios con los mismos o que se superponen los datos publicados por los mismos investigadores, se seleccionaron los más recientes con el mayor número de sujetos. Los estudios incluidos en el metanálisis tienen que cumplir con los siguientes criterios: (a) la evaluación de los
polimorfismo y el riesgo de cáncer gástrico MDM2
SNP309, (b) el uso de un diseño de casos y controles, y (c) tiene el genotipo disponibles frecuencias para los pacientes y poblaciones de control.
datos de extracción
Dos investigadores extrajeron de forma independiente los datos y llegaron a un consenso en todos los artículos. Para cada estudio, se consideraron los siguientes datos: nombre del autor, año de publicación, país del estudio, el grupo étnico, y el número de casos y controles genotipo. Diferentes descensos étnicos se clasificaron como de Europa y Asia.
Análisis estadístico
odds ratio bruto (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación entre el
MDM2
SNP309 polimorfismo y el riesgo de cáncer gástrico. Las RUP reunidas se llevaron a cabo para el modelo codominante (GG frente a TT, GT frente a TT), modelo dominante (GG /GT frente a TT), y el modelo recesivo (GG vs. GT /TT), respectivamente. En consideración a la posibilidad de heterogeneidad entre los estudios, una prueba estadística para la heterogeneidad fue realizado basándose en la estadística Q [12]. Si el
P Hotel & gt; 0,05 de la prueba Q que indica una falta de heterogeneidad entre los estudios, el resumen o la estimación de cada estudio se calculó mediante el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel). De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird). Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados, es decir, un único estudio en el meta-análisis se elimina cada vez para reflejar la influencia de los datos individuales fijados a la OR agrupados. gráficos de embudo y prueba de regresión lineal de Egger se utilizaron para proporcionar un diagnóstico del potencial sesgo de publicación. Todos los análisis se realizaron con el software Stata (versión 8.2; StataCorp LP, College Station, TX), utilizando dos lados
P
valores
Resultados
Características de los estudios
Hay 47 artículos publicados relevantes para los términos de búsqueda (Fig. 1). A través de la etapa de cribado del título, se excluyeron 37 de estas literaturas (7 no estaban en el cáncer gástrico, 2 eran revisiones, y 28 no eran polimorfismos). Los resúmenes de 10 artículos fueron revisados y se excluyeron otros tres estudios adicionales, dejando siete estudios para la revisión publicación completa. De éstos, se excluyeron dos artículos (uno era crítica, y uno no era el estudio de casos y controles). Un total de cinco estudios elegibles que incluían 1.621 casos y 2.639 controles se incluyeron en los análisis combinados [13], [14], [15], [16], [17]. Las características de los estudios elegibles se resumen en la Tabla 1. Estos cinco estudios fueron descendientes asiáticos. cánceres gástricos se confirmaron histológicamente o patológicamente en la mayoría de los estudios. Un ensayo de longitud de los fragmentos de restricción polimórficos-reacción en cadena de polimerasa clásica se realizó en todos los estudios. La distribución de los genotipos en los controles de cada estudio estaba de acuerdo con Hardy-Weinberg excepto en un estudio [13].
Principales resultados
Como se muestra en la tabla 2, la variante homocigoto GG se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer gástrico, en comparación con el tipo salvaje homocigotos TT (OR = 1,54; IC del 95% = 01.04 a 02.29, Fig. 2). Por otra parte, el
MDM2
polimorfismo SNP309 se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer gástrico en modelo recesivo (GG frente GT /TT, OR = 1,49, IC del 95% = 1,30 a 1,72), pero no en el modelo dominante (GG /GT frente a TT, OR = 1,18, IC del 95% = 0,84-1,65).
los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso específico del estudio (inversa de la varianza). El diamante representa el resumen OR e IC del 95%.
La heterogeneidad y la sensibilidad
análisis
No se observó heterogeneidad significativa entre los estudios en las comparaciones globales excepto el modelo recesivo (
P
heterogeneidad = 0,073 para GG frente GT /TT). Se realizó un análisis influencia para evaluar la influencia de cada estudio individual en el agrupada o por la eliminación secuencial de los estudios individuales. Los resultados sugirieron que ningún estudio individual afecta significativamente a las RUP agrupados (Fig. 3).
Esta figura muestra la influencia de los estudios individuales en el resumen o. El eje vertical central indica el quirófano general y los dos ejes verticales indican el OR agrupado cuando el estudio izquierda se omite en este meta-análisis. Los dos extremos de las líneas de puntos representan el IC del 95%.
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas. Las formas de los gráficos en embudo no revelaron ninguna evidencia de asimetría evidente en todos los modelos de comparación. A continuación, se utilizó el test de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. Los resultados todavía no muestran ninguna evidencia de sesgo de publicación (. T = -0.28,
P = 0,799 para
GG contra TT, figura 4).
Cada punto representa un estudio independiente para el asociación indicada. Log [o], logaritmo natural del cociente de probabilidad. línea horizontal, el tamaño medio del efecto.
Discusión
El estudio previo tiene resultados contradictorios acerca de la asociación entre el
MDM página 2 SNP309 polimorfismo y el riesgo de cáncer gástrico , que puede ser influenciado por el tamaño de muestra relativamente pequeña y diferente antecedentes genéticos. Ohmiya et al. [13] y Yang et al. [14] informó de que los sujetos con la variante alelo G en el
MDM2
polimorfismo SNP309 tenían un mayor riesgo de cáncer gástrico. Teniendo en cuenta las importantes funciones de MDM2 en la regulación de p53, es biológicamente plausible que
MDM2
polimorfismo puede modular el riesgo de cáncer gástrico. El
MDM2
polimorfismo SNP309 aumenta la afinidad de SP1 para el
MDM2
promotor y hace que la sobreexpresión de
MDM2
. Por consiguiente, las líneas celulares con los genotipos GG SNP309 y TG expresaron niveles más altos de
MDM2
que los que tienen los genotipos TT [10]. Sin embargo, Cho et al. indicó que no hubo asociación entre el
MDM2
SNP309 polimorfismo y el riesgo de cáncer gástrico [15]. El metaanálisis es un poderoso método para resolver hallazgo incompatible con un número relativamente grande de los sujetos. Con el fin de resolver este conflicto, se llevó a cabo un meta-análisis de cinco estudios que incluyeron 1.621 casos y 2.639 controles para derivar una estimación más precisa de la asociación. Nuestros resultados sugieren que el
MDM2
polimorfismo SNP309 se asocia con un aumento significativo del riesgo de cáncer gástrico
.
Algunas limitaciones de este metanálisis deben ser tratados. En primer lugar, las clasificaciones erróneas sobre el estado de la enfermedad y genotipos pueden influir en los resultados, ya que los casos en varios estudios no fueron confirmados por patología u otro método estándar de oro, y el control de calidad de genotipado fue tampoco están bien documentados en algunos estudios. En segundo lugar, el sesgo de selección podría haber jugado un papel debido a que la distribución de los genotipos de este polimorfismo entre los sujetos de control se desvió del equilibrio de Hardy-Weinberg en un estudio [13], y todos los controles eran del hospital, que puede no ser representativa de la población general . En tercer lugar, nuestros resultados se basaron en estimaciones no ajustadas, mientras que un análisis más preciso debe llevarse a cabo si se dispusiera de datos individuales, lo que permitiría el ajuste por otros compañeros de variantes, incluyendo los factores ambientales y de otro estilo de vida.
a pesar de esto, nuestro meta-análisis también tenía algunas ventajas. En primer lugar, aunque el número de estudios que participan en el meta-análisis fue relativamente pequeño, el número de casos y controles totales fueron sustanciales, lo que aumenta significativamente la potencia estadística del análisis. En segundo lugar, la calidad de los estudios de casos y controles incluidos en metanálisis actual fue satisfactorio y se encontró con nuestro criterio de inclusión. En tercer lugar, no detectamos ningún sesgo de publicación que indica que todo el resultado agrupado debe ser imparcial
.
En resumen, este meta-análisis proporciona evidencia de la asociación entre el
MDM2
SNP309 polimorfismo y cáncer gástrico riesgo, apoyando la hipótesis de que el polimorfismo SNP309 puede ser un marcador de susceptibilidad baja penetrancia de cáncer gástrico. Sin embargo, se requieren estudios de muestras grandes para validar nuestros resultados. Por otra parte, más gen-gen y gen-medio ambiente también debe ser considerado en futuros análisis, que debería conducir a una mejor comprensión y completa de la asociación entre el
MDM2
polimorfismo SNP309 y el riesgo de cáncer gástrico.