Extracto
Antecedentes
O
metiltransferasa 6-metiltransferasa-ADN es una de las pocas proteínas para eliminar directamente los agentes alquilantes en la vía de reparación inversión directa del ADN humano. Se han realizado gran cantidad de estudios de casos y controles para explorar la asociación entre MGMT Leu84Phe polimorfismo y el riesgo de cáncer. Sin embargo, los resultados no fueron consistentes.
Métodos
Se realizó un meta-análisis de 44 estudios de casos y controles para aclarar la asociación entre el polimorfismo Leu84Phe y el riesgo de cáncer.
resultados
en general, una asociación significativa entre el alelo T con la susceptibilidad al cáncer se verificó con meta-análisis en el marco de un modelo genético recesivo (
P Hotel & lt; 0,001, OR = 1,30, IC del 95% 1,24 a 1,50) y el TT en comparación con la comparación CC (
P = 0,001
, OR = 1,29; IC del 95%: 1,12 a 1,50). En el análisis de subgrupos, se observó un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón (TT frente a CC, p = 0,027, OR = 1,67, IC del 95%: 1,06 a 2,63; modelo genético recesivo,
P = 0,32
, OR = 1,64 , IC 1,04-2,58 95%), mientras que el riesgo de cáncer colorrectal fue significativamente más baja en un modelo genético dominante (
P = 0,019
, OR = 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,97). Además, una asociación significativa entre el TT modelo genético y el riesgo total de cáncer se encontró en la población caucásica (TT frente a CC, p = 0,014, OR = 1,29, IC del 95%: 1,05 a 1,59; modelo genético recesivo, p = 0,009, OR = 1,31 , 95% CI 1,07 a 1,61), pero no en la población asiática. Un mayor riesgo de cáncer de pulmón también se verificó en la población caucásica (TT frente a CC, p = 0,035, OR = 1,62, IC del 95%: 1,04 a 2,53; modelo genético recesivo,
P = 0,048
, OR = 1,57 , 95% CI 1,01-2,45)
Conclusiones
Estos resultados sugieren que el polimorfismo MGMT Leu84Phe podría contribuir a la susceptibilidad de ciertos tipos de cáncer
Visto:.. Liu J, Zhang R, Chen M, Yu C, Sun Y, Jia C, et al. (2013) MGMT Leu84Phe polimorfismo contribuye al cáncer Susceptibilidad: La evidencia de 44 estudios de casos y controles. PLoS ONE 8 (9): e75367. doi: 10.1371 /journal.pone.0075367
Editor: Gregory Tranah, Centro de Coordinación de San Francisco, Estados Unidos de América
Recibido: 5 de Junio, 2013; Aceptado: August 13, 2013; Publicado: 26 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Desarrollo Técnico de Yantai (2008142-21), china de Ciencia y técnica de la Fundación de Desarrollo de la provincia de Shandong (2011YD18014), china, Programa de Doctorado de la provincia de Shandong (2007BS03009), china, y Ciencia y. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Durante las últimas décadas, ha habido un aumento en la comprensión del proceso de la enfermedad en el carcinoma humano. Ahora está bien establecido que el carcinoma puede ser iniciado por el daño del ADN de la exposición UV, radiación, agentes químicos ambientales, y subproductos del metabolismo celular ionizante. Normalmente, cuando se produce daño en el ADN, los sistemas de reparación del ADN reconocen las lesiones del ADN, los Impuestos Especiales, y restaurar el ADN para mantener la estabilidad y la integridad del genoma [1]. Sin embargo, si se producen alteraciones genéticas en los genes que codifican las proteínas de reparación del ADN, el proceso de la reparación del ADN puede verse afectada, lo que podría contribuir a un mayor riesgo de desarrollar cánceres.
El O
metiltransferasa 6-metilguanina-ADN (MGMT ) es una de las proteínas más importantes en el proceso de reparación de ADN. Es una proteína de zinc unido 207 amino ácido que está codificada por el gen MGMT localizado en el cromosoma 10 en 10q26 y abarca aproximadamente 300 kb [2]. Se ha demostrado que MGMT tiene actividad básica de metilo de transferencia de [3] y desempeña un papel central en la defensa celular contra agentes de alquilación dentro de la vía de reparación inversión directa de ADN humano.
También conocido como O
6 alquiltransferasa-ADN alquilguanina (ATasa, AGT o AGAT), proteína MGMT puede eliminar directamente aductos de alquilo o de metilo de la
o
6
posición de guanina a un residuo de cisteína internos en el codón 145 de la proteína [4]. Por lo cual, protege a las células contra el daño potencial de alquilación de ADN a partir de especies alquilantes endógenos y exógenos, tales como el consumo de cigarrillos, contaminantes ambientales, y la dieta [5]. Además, parece que MGMT carece de la capacidad de desalquilar sí mismo. por lo tanto, MGMT puede participar sólo en una única reacción, en la que se inactiva irreversiblemente [6]. Por lo tanto, la reacción debe ser estequiométrica en lugar de catalizador. La expresión de MGMT muestra una variación significativa no sólo entre los diferentes tejidos del cuerpo [7], sino también entre los individuos en el mismo tejido específico [8]. Aunque las causas de las diferencias interindividuales en los niveles de expresión de proteína MGMT siguen sin estar claros hasta la fecha, los polimorfismos funcionales en el gen MGMT pueden tener el potencial de afectar la capacidad de reparación del ADN. Debido a su papel importante en la vía de reparación del ADN humano inversión directa, MGMT ha atraído una considerable atención como un gen de susceptibilidad candidato para el cáncer.
Un gran número de estudios de epidemiología molecular han llevado a cabo para evaluar las funciones de la MGMT polimorfismos en varios tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, y cáncer colorrectal [9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]. La sustitución MGMTLeu84Phe es el polimorfismo más ampliamente estudiado en MGMT debido a una (C & gt; T) en la transición nt.262 (MGMT Leu84Phe, rs12917). Sin embargo, numerosos estudios sobre la asociación del polimorfismo MGMT Leu84Phe con el riesgo de cáncer han arrojado resultados inconsistentes e incluso parcialmente conclusiones contradictorias. Varios factores pueden contribuir a las discrepancias entre los diferentes estudios. Las diferencias de los sitios del tumor, etnias o tamaño de la muestra pueden causar todo el sesgo de los resultados de cada estudio individual.
Dado que los estudios individuales pueden haber tenido el poder suficiente para aclarar las asociaciones de polimorfismos MGMT con la susceptibilidad al cáncer, para hacer frente a la controversia entre literaturas, en el presente estudio se llevó a cabo un meta-análisis cuantitativo basado en la evidencia de la asociación entre el
MGMT
Leu84Phe polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer.
Materiales y Métodos
identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
para identificar todos los estudios que examinaron la asociación de MGMT Leu84Phe polimorfismo con el riesgo de cáncer, se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica informatizada de la base de datos PubMed (hasta el 20 de julio de 2012), usando las siguientes palabras clave: 'MGMT,' 'polimorfismo,' y 'cáncer', sin ningún tipo de restricción en el idioma o año de publicación. Los documentos buscados fueron leídos y evaluados por su conveniencia de incluir. También se leyeron todas las referencias citadas en los artículos para identificar publicaciones relevantes. Los estudios elegibles deben cumplir dos criterios: (1) los estudios de casos y controles; y (2) las frecuencias de genotipo en ambos casos de cáncer y controles estaban disponibles. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (a) no es relevante para MGMT Leu84Phe polimorfismo; (B) no estudio de casos y controles; (C) control de la población incluyó casos de tumores malignos; y (d) el artículo era una revisión o duplicación de la publicación anterior.
Datos de extracción
Los datos fueron extraídos por dos investigadores (Jun Liu y Chen Fei) de cada artículo de forma independiente. Las discrepancias no se resolvieron hasta que se alcanzó un consenso sobre cada artículo. De cada estudio, se recogieron los siguientes datos: nombre del autor, año de publicación, país de origen, ascendencia racial, el tipo de cáncer, el origen de la población de control, métodos de genotipado, factores coincidentes, así como factores ajustados, el número de casos y controles, genotipo frecuencias de casos y controles, las características de los casos de cáncer y controles. Si los datos de la subpoblación de diferentes etnias estaba disponible en un papel, tomamos cada subpoblación como un estudio individual.
El análisis estadístico
Hardy-Weinberg (HWE) para cada estudio se evaluó a través de la bondad prueba -de-fit (x
2 de la prueba exacta de Fisher) solamente en los grupos de control [22]. odds ratio crudo (OR) con un 95% intervalo de confianza (IC) se calcularon para evaluar la fuerza de asociación entre MGMTLeu84Phe polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer. En el metanálisis general y subgrupo, se evaluaron las asociaciones de variantes genéticas con el riesgo de cáncer en contraste genética homocigotos (TT vs CC), geneticmodel dominante (CT + TT vs CC), modelo genético recesivo (TT vs CT + CC) y alelo T vs C alelo. La importancia de la OR combinado se evaluó por el Z-test (
P
& lt; 0,05 muestra una asociación significativa). Además de metanálisis general, también se realizó un análisis estratificado en el origen étnico (asiáticos, caucásicos, y el otro grupo etnias) y el sitio del tumor A x
Q-test basado en 2 se llevó a cabo para evaluar la heterogeneidad de las RUP [23]. Si el resultado de la prueba de heterogeneidad fue
P Hotel & gt; 0,1, RUP se agruparon de acuerdo con el modelo de efectos fijos (modelo de Mantel-Haenszel). De lo contrario, se aplicó el modelo de efectos aleatorios (DerSimonian y Laird modelo) [24]. La prueba de regresión Egger y Begg-Mazumdar prueba se utilizaron para medir la publicación potencial de sesgo [25]. Todas las pruebas estadísticas se realizaron con el software STATA versión 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.) utilizando dos del lado de
P
valores.
Resultados
Características de los estudios
la búsqueda preliminar de la literatura arroja 46 artículos que exploran la asociación de los polimorfismos MGMT con la susceptibilidad a diferentes tipos de cáncer. Sin embargo, se excluyeron seis artículos [26,27,28,29,30,31] irrelevantes a MGMT Leu84Phe polimorfismo y cuatro artículos [32,33,34,35] sin datos detallados genotipos MGMT Leu84Phe. Además, tres artículos [10,36,37] se incluyeron en la literatura la lectura y la búsqueda manual. Por lo tanto, se identificaron 39 artículos [9-21, 36-61] y se incluyeron en el meta-análisis final (Figura 1). Cinco documentos [14], [18] [56], [59] y [61] presentaron datos que incluyen más de uno poblaciones raciales y cada subgrupo en estos estudios fue tomado como un estudio separado. Por lo tanto, se incluyeron un total de 44 estudios de 39 trabajos (18938 28796 pacientes con cáncer y controles). Todos los casos fueron confirmados mediante examen histológico o patológico. Un clásico en cadena de polimerasa de longitud de fragmentos de restricción polimórficos-reacción (PCR-RFLP) de ensayo se adoptó sólo en 7 de 44 estudios y algunos otros métodos de genotipado también se utilizaron ampliamente, como Taqman, la secuencia y la iluminación SNP plataforma de genotipado BeadLab. Todos los métodos de genotipado son válidas para el presente meta-análisis. Todos los estudios indicaron que la situación de género y el rango de edad fueron emparejados entre la caja y el control de la población. Las características de los estudios incluidos se detallan en la Tabla 1. Todos los estudios fueron estudios de casos y controles o estudios de casos y controles anidados dentro de los estudios de cohorte prospectivos, incluyendo 9 carcinoma de células escamosas del tracto digestivo superior (UADT SCC) estudios, estudios de cáncer colorrectal 7, 5 de pulmón estudios de cáncer, 4 estudios de cáncer de cerebro, próstata 3 estudios y 13 estudios sobre "otros tipos de cáncer". Hubo 15 estudios de etnia caucásica, 13 estudios de origen asiático, y 16 estudios de "etnias mixtas" (incluidos los estudios de América, Australia, Negro y la población no especificada, que no pueden ser clasificados como un grupo único ya que es mixta). Los detalladas genotipo distribuciones MGMT Leu84Phe y frecuencias de los alelos para los casos de cáncer y controles se presentan en la Tabla 2. El equilibrio de los genotipos en los controles fue consistente con HWE en todo menos en cinco estudios [9,10,17,21,45] (
P = 0,01
,
P = 0,06
,
P = 0,02
,
P Hotel & lt; 0,01,
P
= 0,04, respectivamente ) (Tabla 2).
primer autor y publicado el año sobre Country
cáncer
ascendencia racial
Fuente de los controles
No. de casos /controles
juego
Inoue (2003) JapanBrain tumorsAsianPopulation73 /224AgeKrzensniak (2004) PolandLung cancerCaucasianPopulation96 /96Age, Sexo, SmokingBigler (2005) AmericaColorectal cancerAmericanHospital517 /615NoneHuang (2005) PolandGastric cancerCaucasianPopulation280 /387Age, SexHuang (2005) 1AmericaHead y SCCCaucasianPopulation cuello /hospital400 /665Age, Sexo, RaceHuang (2005) 2AmericaHead y el cuello SCCNon-blanco AmericanPopulation /hospital114 /89Age, Sexo, RaceLi (2005) ChinaBladder cancerAsianPopulation167 /204Age, Sexo, SmokingRitchey (2005) ChinaProstate cancerAsianPopulation161 /246AgeShen (2005) AmericaBreast cancerAmericanPopulation1064 /1107AgeChae (2006) KoreaLung cancerAsianHospital432 /432Age, SexHan (2006) AmericaEndometrial cancerCaucasianPopulation434 /1085AgeHan (2006) AmericaBreast cancerCaucasianPopulation1276 /1714AgeJiao (2006) AmericaPancreatic cancerAmericanHospital370 /340Age, Sexo, RaceKietthubthew (2006) ThailandOral SCCAsianPopulation106 /164Age, SexMoreno (2006) SpainColorectal cancerCaucasianHospital272 /299NoneTranah (2006) 1AmericaColorectal cancerAmerican (PHS)
cHospital186 /2137Age, SmokingTranah (2006) 2AmericaColorectal cancerAmerican (NHS)
dHospital257 /429AgeWang (2006) AmericaLung cancerCaucasianHospital1121 /1163Age, sexo, raza, fumar, Zienolddiny ( 2006) NorwayLung cancerCaucasianPopulation304 /363Age, SmokingFelini (2007) AmericaGliomasAmericanPopulation379 /459Age, Sexo, RaceHall (2007) Europa
aUADT SCCCaucasianHospital803 /1062Age, Sexo, ResidenceHu (2007) ChinaLung cancerAsianHospital500 /517Age, Sexo, residenceHuang (2007) ChinaCervical cancerAsianHospital539 /800Age, ResidenceShen (2007) de AustraliaNon Hodgkin lymphomaAustralianPopulation555 /495Age, Sexo, ResidenceStern (2007) SingaporeColorectal cancerAsianPopulation292 /1166NoneDoecke (2008) AustraliaEsophageal adenocarcinomaAustralianPopulation566 /1337Age, ResidenceZhang (2008) del tracto ChinaBiliary cancerAsianPopulation406 /782NoneHazra (2008) AmericaColorectal cancerAmericanPopulation358 /357Agekbari (2009) IranEsophageal SCCAsianHospital196 /250NoneGu (2009) AmericaMelanomaAmericanPopulation214 /212Age, RaceKhatami (2009) IranColorectal cancerAsianHospital200 /201Age, SexLiu (2009) AmericaGliomaAmericanPopulation369 /363Age, Sexo, RaceMcKean-Cowdin (2009) AmericaGlioblastomaCaucasianPopulation /hospital998 /1968Age, Sexo, RaceYang (2009) ChinaNon- de Hodgkin lymphomaAsianHospital48 /352NoneAgalliu (2010) 1AmericaProstate cancerCaucasianPopulation1250 /1237AgeAgalliu (2010) 2AmericaProstate cancerAfrican-AmericanPopulation147 /81AgeHuang (2010) AmericaOral SCCAsianHospital176 /110NonePalli (2010) ChinaGastric cancerCaucasianPopulation291 /537NoneZhang (2010) ItalyHead y el cuello SCCCaucasianHospital721 /1234Age, SexBye (2011) 1AmericaEsophageal SCCBlackPopulation346 /469Age, Sexo, RaceBye (2011) 2South AfricaEsophageal SCCMixed ethnicitiesPopulation196 /423Age, Sexo, RaceLoh (2011) Sur AfricaCancersCaucasianPopulation188 /1120NoneO'Mara (2011) 1UK
bEndometrial cancerAustralianPopulation1173 /1099Age, ResidenceO'Mara (2011) 2AustraliaEndometrial cancerCaucasianPopulation397 /406AgeTable 1. Características de los estudios incluidos en el meta-análisis
SCC- carcinoma de células escamosas; UADT SCC - Alta aerodigestivo de células escamosas del tracto Carcinomaa:. incluye 5 countriesb Europa central y oriental: Indlude Norfolk, East Anglia y Estados Kingdomc: PHS Physicians 'Health Study d: NHS-Nurses' Health Study CSV Descargar Estudio CSV (año)
Distribución de genotipos MGMT Leu85Phe
frecuencia de los alelos MGMT Leu85Phe
HWE
P
valor Venta de CASE (n) guía empresas de control (n) Venta de CASE (n) guía empresas de control (n)
CC
CT
TT
CC
CT
TT
C
T
C
T
Inoue (2003) 5518016055912818375730.13Krzensniak (2004) 672367417515735165270.01Bigler (2005) 40310864661361391412010681620.41Huang (2005) 190828279999462986571170.95Huang (2005) a315805468179187109011152150.86Huang (2005) b713766125317949147310.82Li (2005) 13234117328329836374340.15Ritchey (2005) 12336221332128240458340.86Shen (2005) 7782652182426320182130719113030.85Chae ( 2006) 3448443418110772927631010.06Han (2006) 344828822242217709818862840.52Han (2006) 96427933130638226220734529944340.75Jiao (2006) 2641015257821629111596840.04Kietthubthew (2006) 8421113033118923293350.48Moreno (2006) 2134712225631147371513850.02Tranah (2006) a1473361634471323274537395350.77Tranah (2006) b204476330936455597531050.85Wang (2006) 8322593087227219192331920163100.67Zienolddiny (2006) 18910213247106104801286001260,73 felini (2007) 28984636984666296822960.63Hall (2007) 5741983176427721134626018053190.48Hu (2007) 41877542193391387935990.38Huang (2007) 372156115921981090017813822180.15Shen (2007) 43211211373110129761348561340.26Stern (2007) 251401959194135424221122200.37Doecke (2008) 4161361410292812796816423393350.13Zhang (2008) 35253163114477575514061580.70Hazra (2008) 27172152549766141026051090.34Akbari (2009) 14253118563233755433670,17 Gu (2009) 15260216843136464379450.32Khatami (2009) 4016006114002401602621400.00Liu (2009) 299628267897660786231030.89McKean-Cowdin (2009) 77420420148045335175224434135230.96Yang (2009) 331412895858016636680.29Agalliu (2010) a9492693291629823216733321303440.83Agalliu (2010) b1063566020124747140220.64Huang (2010) 1512508921032725199210.27Palli (2010) 21077439513111497859211530.97Zhang (2010) 563151793328417127716521503180.38Bye (2011) a22511110300155145611317551830.26Bye (2011) b120651129411613305877041420.71Loh (2011) 146375894212143294720002400.72O'Mara (2011) a8892612381027019203930718903080.52O'Mara (2011) b2781081129610376641306951170.57Table 2. Distribución de los genotipos MGMT Leu84Phe y la frecuencia alélica.
negrita indica estadísticamente significativa
P
value.HWE Hardy-Weinberg CSV Descargar CSV
la síntesis cuantitativa
En el análisis general, se encontraron asociaciones significativas entre el alelo y el riesgo de cáncer T bajo el modelo genético recesivo (
P = 0,001
, OR = 1,28, IC 95% 1,11 a 1,47) y el TT en comparación con la comparación CC (
P CI
= 0,001, OR = 1,28, 95%: 1,11 -1.47). Y, después, se excluyeron aquellos estudios cuyo equilibrio genotipo no era compatible con HWE, asociaciones significativas entre el alelo T y la susceptibilidad al cáncer también se descubrió bajo el modelo genético recesivo (
P Hotel & lt; 0,001, OR = 1,30, 95 % CI 1,24-1,50) y el TT en comparación con la comparación CC (
P = 0,001
, OR = 1,29, IC 95% 1,12 a 1,50). Sin embargo, ninguna asociación significativa se encontró en el modelo genético dominante (TT + CT versus CC) y T en función de comparación C. Estos resultados se resumen en la Tabla 3.
MGMT Leu85Phe
N
#
TT frente a CC
TC + CC TTversus
TT en comparación con la TC + CC
T en función C
gratis (modelo genético dominante) gratis (modelo genético recesivo)
tumor sitio
O (IC del 95%)
P
OR (IC del 95%)
P
O (95% CI)
P
OR (IC del 95%)
P
Total441.28 (1,11 a 1,47) 0,0011. 01 (0,94-1,08)
b0.8081.28 (1.11-1.47) 0.0011.01 (0.96-1.08)
b0.504Total en HWE391.29 (1.12-1.50) 0.0011.00 (0.93-1.07)
b0.8901.30 (1.24-1.50) 0.0001.01 (0.95-1.08)
b0.692UADT SCC91.24 (0.89-1.73) 0.1970.96 (0.82-1.13)
b0.6261.25 (0,90-1,73) 0.1890.98 (0,84-1,15)
b0.820Colorectal cancer71.29 (0.85-1.95) 0.2340.89 (0.78-1.02) 0.0911.35 (0.90-2.04) 0.1520.94 (0.84-1.05) en el cáncer de 0.267Colorectal HWE51.25 (0,62-2,50)
b0.5360.84 (0.72-0.97) 0.0191.30 (0.64-2.66)
b0.4700.88 (0,77-1,01) 0.073Lung cancer51.38 (0,92 a 2,06) 0,1191. 05 (0.92-1.19) 0.4851.34 (0.90-2.00) 0.1471.06 (0.95-1.20) en el cáncer de 0.298Lung HWE31.67 (1.06-2.63) 0.0271.05 (0.91-1.21) 0.5261.64 (1.04-2.58) 0.0321.08 (0,95-1,23) 0.232Brain cancer41.11 (0.71-1.73) 0.6640.89 (0.68-1.16)
b0.3901.42 (0.73-1.79) 0.5620.90 (0.72-1.13)
b0. cancer31.48 375Prostate (0.88-2.48) 0.1361.22 (0.74-2.00)
b0.4451.51 (0.91-2.53) 0.1131.25 (0.81-1.94)
b0.321Endomtrial cancer31.14 (0,74-1,77) 0.5600.92 (0.80-1.06) 0.2401.64 (0.75-1.80) 0.4950.95 (0.84-1.07) 0.394Other cancers131.17 (0.88-1.54) 0.2811.10 (0.97-1.26)
b0.1471.14 (0,87 -1,51) 0.3501.09 (0.97-1.23)
b0.152Other cánceres en HWE121.14 (0.86-1.51) 0.3681.09 (0.95-1.26)
b0.2161.12 (0,84-1,47) 0.4461.08 ( 0,95-1,22)
b0.236Table 3. Resumen OR (IC del 95%) para la variante Leu84Phe MGMT en diferentes modelos genéticos y la localización del tumor.
El texto en negrita indica estadísticamente significativa
P
RUP Resumen valueAll se calcularon con modelos de efectos fijos, a menos que se indique lo contrario#Número de studiesb de efectos aleatorios modelsHWE - Hardy Weinberg CSV Descargar CSV
Cuando el análisis de subgrupos se realizó de acuerdo con el sitio del tumor, el alelo MGMT T se asoció con un aumento significativo de riesgo de cáncer de pulmón (TT Versus CC, p = 0,027, OR = 1,67, IC del 95%: 1,06 a 2,63; modelo genético recesivo,
P = 0,32
, OR = 1,64; IC del 95%: 1,04 a 2,58). Por el contrario, se encontró un efecto protector significativo para el cáncer colorrectal en el modelo genético dominante (
P = 0,019
, OR = 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,97). Sin embargo, ninguna asociación significativa se encontró en otros subgrupos de los sitios del tumor bajo todos los modelos genéticos. Estos resultados también se muestran en la Tabla 3.
En la mayoría de los estudios disponibles, no hubo una diferencia de MGMT Leu84Phe distribución de los genotipos /alelo entre los diferentes grupos étnicos. También se realizó un análisis estratificado por el origen étnico (caucásicos, asiáticos y etnias mixtas), y por el origen étnico y el tumor sitio juntos (Tabla 4). En metanálisis de subgrupos según la etnia, se encontraron asociaciones significativas entre el TT y el modelo genético recesivo y el riesgo total de cáncer en la población caucásica (TT frente a CC, p = 0,004, OR = 1,32, IC del 95%: 1,10 a 1,61; modelo genético recesivo,
P = 0,002
, OR = 1,34, IC 95% 1,11 a 1,62) y en la población mixta etnias (TT frente a CC, p = 0,041, OR = 1,27, IC del 95%: 1,01 a 1,60; modelo genético recesivo ,
P = 0,037
, OR = 1,28, IC del 95%: 1,02 a 1,61). Y, cuando se excluyeron los estudios sin coherencia con HWE, una asociación significativa se encontró aún para la población caucásica (TT frente a CC, p = 0,014, OR = 1,29, IC del 95%: 1,05 a 1,59; modelo genético recesivo,
P
= 0,009, OR = 1,31; IC del 95%: 1,07 a 1,61). Sin embargo, en el subgrupo de Asia y el etnias subgrupo mixto, no se observó asociación significativa para cualquier modelo genético. En el análisis estratificado por grupo étnico y localización del tumor (Tabla 4), encontramos un aumento del riesgo sólo en el subgrupo de raza caucásica de cáncer de pulmón (TT frente a CC, p = 0,035, OR = 1,62, IC del 95%: 1,04 a 2,53; modelo genético recesivo ,
P = 0,048
, OR = 1,57, IC del 95%: 1,01 a 2,45).
MGMT Leu85Phe
N
#
TT frente a CC
TT + CT versus CC
TT frente TC + CC
T en función C
gratis (modelo genético dominante) gratis ( recesiva modelo genético)
Etnia
OR (IC del 95%)
P
OR (95% IC)
P
OR (IC del 95%)
P
OR (IC del 95%)
P
Caucasian151.32 (1.10-1.61) 0.0040.98 (0.90-1.06)
b0.5601.34 (1.11-1.62) 0.0021.00 (0.93-1.09)
b0.923Caucasian en HWE131.29 (1.05-1.59) 0.0140.96 (0.88-1.06)
b0.4071.31 (1.07-1.61) 0.0090.99 (0.91-1.08)
b0.827Asian130.97 (0.58-1.61) 0.8981.07 (0,88 -1.31)
b0.4850.94 (0.57-1.56) 0.8051.03 (0.86-1.22)
b0.779Asian en HWE111.19 (0.68-2.09) 0.5461.04 (0.83-1.30)
b0. 7241,15 (0.65-2.01) 0.6331.02 (0.83-1.26)
b0.861Mixed ethnicities161.27 (1.01-1.60) 0.0411.01 (0.91-1.13)
b0.8131.28 (1,02-1,61) 0.0371.04 (0,95-1,13)
etnias b0.457Mixed en HWE151.25 (0.99-1.58) 0.0571.00 (0.90-1.12)
b0.9971.26 (1.00-1.58) 0.0521.08 (0.95-1.22)
b0.236CaucasianLung cancer31.62 (1.04-2.53) 0.0351.12 (0.96-1.31) 0.1591.57 (1.01-2.45) 0.0481.14 (0.99-1.31) 0.061UADT SCC30.88 (0,33-2,33)
b0 .7940.85 (0,66-1,08)
b0.1820.92 (0,36-2,35)
b0.8650.87 (0,66-1,14)
b0.312AsianUADT SCC30.94 (01.15-5.84) 0.9500.96 (0.7101.30 ) 0.8000.93 (0.15-5.76) 0.9390.97 (0.73-1.28) 0.802Mixed ethnicitiesColorectal cancer41.46 (0.89-2.38) 0.1340.85 (0.72-1.01) 0.0591.53 (0.94-2.50) 0.0880.91 (0.79- IC 1,06) 0.220Table 4. Resumen RUP (95%) para la variante Leu84Phe MGMT categorizado por el origen étnico y el origen étnico /sitio del tumor en diferentes modelos genéticos.
negrita indica estadísticamente significativa
P
RUP Resumen valueAll se calcularon utilizando los modelos de efectos fijos, a menos que se indique lo contrario#Número de studiesb de efectos aleatorios modelsUADT SCC - Alta aerodigestivo Tracto CarcinomaHWE de células escamosas - Hardy Weinberg CSV Descargar CSV
Como se muestra en la Tabla 3 y la Tabla 4, la heterogeneidad ampliamente existía en el presente meta -análisis bajo la modalidad genética dominante y T en función de comparación C, pero no en virtud de la comparación homocigotos y modelo genético recesivo.
el sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación de la literatura. Como se muestra en la Figura 2, el gráfico de embudo contorno mejorada para el sesgo de publicación no reveló ninguna evidencia de asimetría evidente en contraste alelo (alelo T en función alelo C), y, como era de esperar, la prueba de Egger no proporcionó ninguna evidencia obvia de sesgo (
t = 0,12
,
P = 0,902
).
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Logor representa logaritmo natural de O. La línea horizontal representa el tamaño del efecto medio.
Discusión
Este meta-análisis que incluye un total de 18938 pacientes con cáncer y 28796 controles de 44 estudios genéticos independientes implica que MGMT Leu84Phe polimorfismo podría contribuir a la susceptibilidad de ciertos tipos de cáncer
a pesar de que el análisis global indica que la variante alelo T podría aumentar el riesgo de cáncer, el subgrupo meta-análisis mostró asociación significativa en sólo dos sitios de tumor colorrectal (cáncer de pulmón y el cáncer) y dos subgrupos (subgrupo etnia caucásica y subgrupos étnicos mixtos). Este fenómeno sugiere que el polimorfismo MGMT Leu84Phe pueden desempeñar papeles diferentes en la carcinogénesis en diferentes sitios o en diferentes grupos étnicos debido a la variabilidad en los antecedentes genéticos [62].
Dado que el cáncer es una enfermedad compleja, es muy posible que cualquier factor genético individual tiene solamente efectos débiles sobre el fenotipo de un individuo. Se ha informado de que la interacción de diferentes combinaciones de polimorfismos en el mismo gen o entre y entre diferentes genes podría juntos tienen un efecto pronunciado sobre el riesgo de cáncer [63,64,65]. Los estudios realizados por Li et al. [66,67] han demostrado que MGMT es un supresor de la transcripción de la señalización de ER-dependiente de la reparación de la O
lesión 6-metilguanina y que los residuos Lue84 y Ile143 se encuentran en las proximidades de tres leucinas conservadas de la LXXLL ER- interactuando hélice. Por lo tanto, es posible que la señalización ER-dependiente podría ser diferencialmente mediada por los residuos 84Phe y 143Val variantes. Algunos estudios [9,10,13,40,42,48,49,54] han tratado de investigar los efectos combinados de Lue84Phe, Ile143Val, y otros polimorfismos en MGMT en el riesgo de cáncer. Debido a que los datos disponibles no eran compatibles, no pudimos evaluar los efectos combinados de MGMT y Leu84Phe Ile143Val en la susceptibilidad al cáncer en nuestro meta-análisis.
Está bien establecido que los factores genéticos pueden jugar un papel importante en el desarrollo de los tumores. Sin embargo, no hay duda de que los factores ambientales tales como el consumo de alcohol, el uso de cigarrillos, y el envejecimiento también participan en la tumorigénesis. Varios estudios [11,39,42] informó de que el consumo de cigarrillos pesados podría agravar los efectos de las variantes de MGMT en el riesgo de cáncer. Sin embargo, Chae et al. [10] no encontraron los mismos resultados. Li et al. [40] encontró que tanto beber y fumar aumentan los efectos variantes genéticas 'sobre el riesgo de cáncer de vejiga. Debe tenerse en cuenta que el consumo de alcohol y consumo de cigarrillos pueden desempeñar diferentes funciones en diferentes sitios tumorales debido a los diferentes niveles de agentes alquilantes y diferentes concentraciones de exposición del tejido. Por desgracia, debido a la falta de estudios restringido a sólo las poblaciones expuestas a agentes alquilantes, no pudimos obtener suficientes datos originales para estimar aún más los efectos de las interacciones entre genes y medio ambiente en la susceptibilidad al cáncer.
Observamos varias limitaciones en el estudio presente. En primer lugar, hubo una amplia heterogeneidad debido a la naturaleza de nuestro meta-análisis, y los resultados deben ser interpretados con precaución. En segundo lugar, nuestros resultados se basan en la información no ajustado, y la falta de estimación limitada de datos original del efecto de factores de confusión en el riesgo de cáncer. En particular, los factores de confusión tales como el sexo, la edad, el consumo de alcohol, el tabaquismo y el estatus socioeconómico pueden alterar la asociación de variantes genéticas con la susceptibilidad al cáncer. En tercer lugar, el número de estudios elegibles en el análisis de subgrupos fue limitada. Posteriormente, algunos metanálisis de subgrupos podría no tener suficiente poder estadístico para evaluar con exactitud la asociación entre el polimorfismo MGMT Leu84Phe y el riesgo de cáncer. Más importante aún, el análisis de haplotipo se ha considerado como un enfoque mucho mejor en la investigación de asociación genética. Sin embargo, dado que la información individual más detallada sobre los genotipos de los polimorfismos de otros MGMT no estaba disponible, que no fueron capaces de llevar a cabo el desequilibrio de ligamiento y análisis de haplotipos en este estudio.
En conclusión, observamos varias asociaciones significativas de la MGMT polimorfismo Leu84Phe con la susceptibilidad al cáncer. MGMT variantes Leu84Phe pueden aumentar el riesgo de cáncer de pulmón, especialmente en los caucásicos, pero reducen el riesgo de cáncer colorrectal, lo que indica algunas diferencias entre los diferentes sitios de tumor. Además, las variantes MGMT Leu84Phe pueden aumentar el riesgo de cáncer en los caucásicos y en el grupo de etnias mezcladas, lo que sugiere una diferencia apreciable entre las diferentes poblaciones étnicas. nuevo estudio bien diseñado, con un mayor tamaño de la muestra será útil para aclarar los haplotipos, gen-gen y gen-medio ambiente en los polimorfismos de MGMT y el riesgo de cáncer de tejidos específicos en poblaciones específicas etnicidad, y más estudios mecanicistas están garantizados para dilucidar la funcionalidad exacta papeles de variantes MGMT.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1. Lista de verificación
PRISMA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0075367.s001 gratis (DOC)