Extracto
Antecedentes
recuento elevado de plaquetas está asociada con el riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer de iniciar la quimioterapia. No se sabe si este riesgo mediante el recuento de plaquetas es causal o simplemente refleja la enfermedad maligna. Hemos investigado si las plaquetas pre-cáncer contar solo o junto con un alto recuento de leucocitos se asoció con el riesgo de tromboembolismo venoso en los sujetos que recibieron y no desarrollan cáncer durante el seguimiento en un estudio de cohorte basado en la población.
Métodos
recuento
plaquetas y otras características basales se midieron en 25160 sujetos inicialmente libres de cáncer que participaron en el Estudio de Tromsø en 1994-1995. cáncer de incidentes y eventos tromboembolismo venoso sintomático fueron registrados hasta el 31 de diciembre
er, 2009. Los modelos de regresión multivariable de Cox se utilizaron para calcular razón de riesgo de tromboembolismo venoso a través de categorías de recuento de plaquetas (& lt; 40
ª, 40-80
º, y & gt;. 80
percentil) con un intervalo de confianza del 95%
resultados
Durante el seguimiento, 2082 sujetos fueron diagnosticados con cáncer. El recuento de plaquetas se midió un promedio de 8,3 años antes del diagnóstico de cáncer. Había 129 eventos tromboembolismo venoso en la cohorte de cáncer (13,5 por 1000 personas-año) y 377 en la cohorte no oncológico (1,2 por 1000 años-persona). En pacientes con cáncer, el cáncer de plaquetas pre-recuento por encima de la 80
percentil (≥295 x 10
9 /L) se asoció con un 2 veces mayor riesgo de tromboembolismo venoso (razón de riesgo: 1,98, 95% de confianza intervalo de 1.21 a 3.23) en comparación con el recuento de plaquetas por debajo del 40
percentil (& lt; 235 × 10
9 /L). Concomitantes altos recuentos de plaquetas y leucocitos mostraron un efecto sinérgico sobre el riesgo de TEV. En los sujetos sin cáncer, no se encontró asociación.
Comentarios
En conclusión, el recuento de plaquetas pre-cáncer se asoció con el riesgo de tromboembolismo venoso sintomático en pacientes con cáncer, pero no en libre de cáncer asignaturas. Nuestros hallazgos sugieren que el recuento de plaquetas y leucocitos interacciones plaquetas puede jugar un papel en la patogénesis de la enfermedad tromboembólica venosa relacionada con el cáncer
Visto:. Jensvoll H, K Blix, Braekkan SK, Hansen JB (2014) Medido recuento de plaquetas antes del desarrollo del cáncer como un factor de riesgo de tromboembolismo venoso sintomático futuro: El Estudio de Tromsø. PLoS ONE 9 (3): e92011. doi: 10.1371 /journal.pone.0092011
Editor: Herbert B. Tanowitz, Albert Einstein College of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 21 Noviembre 2013; Aceptado: 16 de febrero de 2014; Publicado: 18 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Jensvoll et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Todos los autores son apoyados por fondos de investigación de la Autoridad de Salud regional del Norte de Noruega (URL: http://www.helse-nord.no/). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La asociación entre la enfermedad maligna y el tromboembolismo venoso (TEV) fue descrito por Armand Trousseau en la década de 1860 [1]. TEV, que incluye la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, sigue siendo una complicación frecuente y una causa principal de muerte en pacientes con cáncer [2]. En general, el cáncer se asocia con un 20-30% de los casos incidente TEV [2]. Un metaanálisis reciente informó que la incidencia anual de TEV en pacientes con cáncer varió entre 0,5% y 20%, dependiendo de los tipos de cáncer, la etapa de tratamiento del cáncer, y tiempo desde el diagnóstico [3]. Por otra parte, los pacientes con cáncer con TEV tienen más complicaciones hemorrágicas en el tratamiento de anticoagulación [4], las tasas más altas de TEV recurrente [4] y estancias hospitalarias más frecuentes y prolongadas [5] en comparación con los pacientes con TEV sin malignidad.
Las plaquetas son esencial en la hemostasis y la formación de tanto arterial [6] y la trombosis venosa [7] ._ cáncer ENREF_12 representa un estado de hipercoagulabilidad donde las plaquetas activadas promover la angiogénesis, la progresión tumoral y la metástasis [8], [9]. Un recuento elevado de plaquetas es un hallazgo común y un fuerte predictor de la disminución de la supervivencia en pacientes con cáncer [8], [10]. El recuento de plaquetas no se asocia con futuro TEV en cohortes poblacionales [11] - [13], pero los estudios de pacientes con cáncer de iniciar la quimioterapia han demostrado que un recuento de plaquetas predice un mayor riesgo de TEV [14] - [16]. Desde un recuento elevado de plaquetas en pacientes con cáncer activo podría reflejar simplemente un estado de enfermedad agresiva con un potencial trombótico superior, no se sabe si existe una relación causal entre el recuento de plaquetas y el riesgo de TEV en pacientes con cáncer.
Para abordar esta cuestión, hemos utilizado los datos del estudio de Tromsø, un gran estudio de cohorte basado en la población, para investigar si el recuento de plaquetas pre-cáncer se asoció con un mayor riesgo de TEV sintomática en pacientes que desarrollaron cáncer durante el seguimiento y en sujetos que permanecieron libre de cancer. Recientemente, el recuento de leucocitos alta mide antes del desarrollo del cáncer se demostró predecir TEV en pacientes con cáncer [17]. Junto con un fundamento biológico para la interacción de las plaquetas de leucocitos en la trombosis venosa [7], [18], esto nos anima a examinar el efecto conjunto de plaquetas y leucocitos recuento sobre el futuro riesgo de TEV.
Métodos
Ética declaración
el estudio fue aprobado por el Comité regional de Medicina y Salud Ética de la Investigación en el norte de Noruega, y los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.
estudio de la población
los participantes fueron reclutados de la cuarta encuesta del estudio de Tromsø, un solo centro, prospectivo, basado en la población que se llevó a cabo en 1994-1995. Todos los habitantes de más de 24 años que viven en el municipio de Tromsø fueron invitados y participaron 27 158 (77% de la población elegible). Los sujetos que no dan su consentimiento para la investigación médica (n = 202), que ya no estaban registradas como habitantes del municipio de Tromsø (n = 44) en el momento de la inscripción, con un diagnóstico previo de cáncer (n = 764) o TEV (n = 53), o con valores perdidos para el recuento de plaquetas (n = 808) fueron excluidos. Con el fin de reducir al mínimo la posibilidad de que el recuento de plaquetas al inicio del estudio podría ser confundida por neoplasia oculta, los sujetos con un diagnóstico de cáncer durante el primer año después de la inscripción se excluyeron de los análisis (n = 127). En consecuencia, la población total del estudio consistió de 25 160 sujetos. eventos de diagnóstico del cáncer incidente y TEV entre los participantes en el estudio se registraron a partir de la fecha de inscripción (1994-95) al final del seguimiento, el 31 de diciembre
st, 2009.
p> la información de referencia en el estudio de Tromsø se obtuvo mediante un examen físico, muestras de sangre y cuestionarios autoadministrados. Las muestras de sangre se recogieron de la vena antecubital y se analizaron en el Departamento de Química Clínica, Hospital de la Universidad del Norte de Noruega. Para la medición de los recuentos de plaquetas, se señaló a 5 ml de sangre en un tubo que contiene EDTA turista como anticoagulante (K3- EDTA 40 l, 0,37 mol /L por tubo), y se analizaron dentro de las 12 horas mediante un contador de células sanguíneas automático (contador Coulter ®, Coulter Electronics, Luton, Reino Unido). la altura y el peso corporal se midieron en sujetos con ropa ligera y sin zapatos. índice de masa corporal se calculó como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros (kg /m
2). Información sobre el estado actual de todos los días tabaquismo, antecedentes de enfermedad cardiovascular (infarto de miocardio, angina de pecho o un derrame cerebral), la diabetes, la educación superior (nivel universitario /universidad) y la actividad física (ejercicio que causó la sudoración o disnea ≥ una hora por semana) se obtuvieron de la cuestionarios autoadministrados.
identificación y validación del diagnóstico de tromboembolismo venoso y cáncer-
Información sobre la fecha de diagnóstico de cáncer, localización de la enfermedad (CIE-7-códigos 140-205) y el estadio del cáncer (enfermedad localizada o presencia de metástasis regionales /lejano) se obtuvo de la vinculación con el Registro de cáncer de Noruega. Los sujetos con los cánceres de piel no melanoma (CIE 191,0-191,9) fueron clasificados como libre de cáncer. El Registro de Cáncer de Noruega es un registro completo y válido; una reciente evaluación de calidad de los datos muestra un 98,8% lo completo, de los cuales el 94% tenían morfología específica de órganos [19].
eventos de TEV tiempo de la vida por primera vez durante el seguimiento se identificaron mediante búsquedas en el registro de diagnóstico de alta del hospital, el procedimiento de radiología registro y el registro de la autopsia en el hospital Universidad del Norte de Noruega, descrito previamente por Braekkan et al [13]. El Hospital Universitario de Noruega del Norte es el único hospital del municipio de Tromsø, y se proporcionan todos los procedimientos de diagnóstico correspondientes y la atención hospitalaria aquí. El registro de diagnóstico de alta incluye ambas visitas y hospitalizaciones clínicas ambulatorias. El historial médico de cada posible caso de TEV fue revisado por personal capacitado, y un evento de TEV se consideró verificado y registrado cuando la presencia de signos y síntomas de la trombosis venosa profunda o embolia pulmonar clínicos fueron combinados con pruebas de confirmación objetiva (ecografía de compresión, la venografía, la tomografía computarizada espiral, gammagrafía de perfusión-ventilación, angiografía pulmonar, la autopsia), y dio lugar a un diagnóstico de TEV que requiere tratamiento. TEV casos desde el registro de la autopsia se registraron cuando el certificado de defunción indica TEV como causa de la muerte o una enfermedad grave asociado con la muerte.
Un evento de TEV fue clasificado como relacionadas con el cáncer si ocurrió dentro de un año antes de la diagnóstico de cáncer (cáncer oculto) o después (cáncer manifiesta). factores que provocan (distintos de cáncer) en el momento del diagnóstico de TEV se registraron para todos los eventos de TEV. Estos incluyen la cirugía o trauma dentro de las 8 semanas anteriores, las condiciones médicas agudas (infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico o enfermedad infecciosa importante), la inmovilización (reposo en cama & gt; 3 días, el uso de silla de ruedas, los viajes de largo recorrido de más de 4 horas en los últimos 14 días) u otros factores provocadores descritos por el médico en la historia clínica (por ejemplo intravascular del catéter).
los análisis estadísticos
Para cada participante, persona-años de seguimiento fueron devengados desde la fecha de inclusión en 1994-95 y hasta la fecha de un evento de TEV, la migración, la muerte o hasta el final del período de estudio (diciembre 31
st, 2009), lo que ocurriera primero. Los sujetos que desarrollaron cáncer durante el seguimiento contribuyeron con personas-año en la cohorte no canceroso de la fecha de inclusión de referencia hasta la fecha de un año antes de su diagnóstico de cáncer. A partir de entonces contribuyeron con años-persona en la cohorte de cáncer (desde la fecha de un año antes del diagnóstico de cáncer) al final del seguimiento. El interruptor de la condición de cáncer de un año antes del diagnóstico de cáncer fue elegido con el fin de incluir TEV que se produjeron en la presencia de cáncer oculto como TEV relacionadas con el cáncer
.
El comando STATA nptrend, una prueba no paramétrica de tendencia a través ordenó grupos, se utilizó para evaluar los valores de p para la tendencia lineal en la distribución de las variables de referencia (Tabla 1) y los diagnósticos de cáncer (Tabla 2) a través de categorías de recuento de plaquetas. Multivariable riesgos proporcionales de Cox modelos de regresión se utilizaron para calcular los cocientes de riesgos (CR) con intervalos de confianza del 95% (IC) de TEV que abarca las categorías de recuento de plaquetas (& lt; 40
ª, 40-80
º, y & gt; 80
º percentiles), en las cancerosas y no cancerosas cohortes, respectivamente. Cuanto más bajo es 40
percentil se utilizó como grupo de referencia. El primer modelo de regresión (Modelo 1) fue ajustada por edad y sexo, mientras que el segundo modelo (modelo 2) incluyó la edad, sexo, índice de masa corporal, el tabaquismo, el volumen de plaquetas y el recuento de leucocitos como covariables significar. Entre las variables de referencia, sólo la edad, índice de masa corporal y el recuento de leucocitos se asociaron significativamente con TEV en nuestros análisis. Sin embargo, el sexo, el tabaquismo y el volumen medio de plaquetas también se incluyeron como covariables debido a sus tendencias altamente significativas entre las categorías recuento plaquetario combinado con su posible asociación con TEV [13], [20], [21]. El tercer modelo Cox (Modelo 3) se realizó en sujetos con cáncer solamente, y era una versión ampliada del modelo 2 que incluye, además, la etapa del cáncer variable (enfermedad localizada o diseminada). Por último, la asociación entre el recuento de plaquetas (variable continua) y el riesgo de TEV en pacientes con y sin cáncer fue visualizado por regresión parcelas aditivos generalizados. El recuento de plaquetas (log transformado) en estas parcelas se modeló con un 4-grados de libertad de suavizado ajuste de spline en los modelos de riesgo proporcional de Cox, incluyendo las variables en el modelo 2 como se ha descrito anteriormente.
interacciones estadísticos entre el recuento de plaquetas y las otras variables en los modelos fueron probados mediante la inclusión de términos de productos cruzados en los modelos de riesgo proporcional, y no se encontraron interacciones. Sin embargo, se confirmó una interacción estadísticamente significativa entre el recuento de plaquetas y el cáncer, lo que justifica un análisis por separado para el cáncer y los sujetos que no tienen cáncer. La asunción de riesgos proporcionales fue confirmada por una evaluación del paralelismo entre las curvas de la función de supervivencia log-log.
Para mayor aclaración de la causalidad, que, además, investigó si el recuento de plaquetas en un alto en sí estaba asociado con el cáncer, utilizando un modelo de regresión de Cox, donde años-persona se cuentan a partir de la inclusión de referencia hasta la fecha de diagnóstico de cáncer (evento), la muerte (censurado) o al final del estudio (31 de diciembre, 2009), lo que ocurriera primero
.
Además, se evaluó el efecto conjunto de plaquetas y leucocitos cuenta con TEV-riesgo. Cuatro categorías se generaron mediante la combinación de recuento de plaquetas con el recuento de leucocitos: bajo-bajo: recuento & lt plaquetas; 295 × 10
9 /L y el recuento de leucocitos & lt; 8,6 × 10
9 /L, de menor a mayor: recuento de plaquetas & lt; 295 × 10
9 /L y el recuento de leucocitos ≥8.6 × 10
9 /L, de mayor a menor: plaquetaria count≥295 × 10
9 /L y el recuento de leucocitos & lt; 8,6 × 10
9 /L y alto-alto: count≥295 plaquetas × 10
9 /L y el recuento de leucocitos ≥8.6 × 10
9 /L. La categoría de bajo baja se utilizó como grupo de referencia en los modelos de Cox. El modelo de regresión simple incluía el sexo y la edad, mientras que los otros dos complejos análisis se ajustaron por edad, sexo, tabaquismo, índice de masa corporal, el volumen medio de plaquetas y el escenario. Se utilizó índice de sinergia Rothman [22] para determinar si el efecto conjunto de alto recuento de leucocitos y recuento de plaquetas de alta en el riesgo de TEV superado la suma del efecto de cada factor por sí solo. Índice de Sinergia = (RR
ab -1) /(RR
a + RR
b-2). RR
ab es el riesgo relativo del grupo de exposición conjunta; RR
a y RR
b son el riesgo relativo para la exposición de alta de leucocitos y recuento de plaquetas, respectivamente. Un valor superior a 1,0 indica que el efecto de las exposiciones conjuntos de dos factores de riesgo es mayor que la suma de los efectos separados. Se calculó la proporción atribuible a la interacción (AP = (RRab-RRa-RRB + 1) /RRab) para demostrar la proporción de casos que podrían ser explicadas por la interacción.
Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS (versión 19.0; IBM SPSS Statistics), STATA (versión 13; Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.). y R (versión 2.15.1 para windows)
resultados
En total , 2082 participantes desarrollaron cáncer durante el seguimiento. Las características basales en el cáncer y la cohorte no oncológico a través de categorías de recuento de plaquetas se presentan en la Tabla 1. La edad media de la cohorte de cáncer (57 años) fue mayor que en la cohorte no oncológico (45 años), y se redujo en todos categorías de recuento de plaquetas en ambas cohortes. índice de masa corporal fue ligeramente mayor con un mayor recuento de plaquetas sólo en la cohorte libre de cáncer. El recuento de leucocitos y la proporción de hembras y los fumadores actuales aumentaron en todas las categorías de plaquetas en ambas cohortes.
En los sujetos que desarrollaron cáncer durante el seguimiento, el tiempo medio desde el inicio de diagnóstico de cáncer fue de 8,3 años. El recuento de plaquetas no se asoció con el riesgo de cáncer (HR Modelo 2: 1,03, 95% CI 0,89 a 1,18) (Tabla S1). características del cáncer mediante el aumento de recuento de plaquetas en el momento del diagnóstico de cáncer se muestran en la Tabla 2. La proporción de sujetos con enfermedad localizada disminuyó a través de categorías de recuento de plaquetas. Hubo más pacientes con cáncer de próstata en la categoría más baja del recuento de plaquetas, lo que puede deberse a la edad más alta en esta categoría. La proporción de sujetos con cáncer de pulmón incrementado en todas las categorías, lo que probablemente se relaciona con el efecto del tabaquismo en el recuento de plaquetas. La proporción de sujetos con cáncer de páncreas disminuyó en todas las categorías.
Las características de los pacientes con cáncer y pacientes que no tienen cáncer en el momento del evento TEV sintomático se presentan en la Tabla S2. Había 129 eventos incidente TEV en la cohorte de cáncer y 377 en la cohorte no cáncer. En la cohorte de cáncer, el 19% de los sujetos tenían TEV dentro de un año antes del diagnóstico de cáncer, y el 81% después. La edad media, la distribución de género, y la proporción total de los factores que provoca son esencialmente similares en las dos cohortes.
Las tasas de incidencia y los coeficientes de riesgo de TEV en todas las categorías de recuento de plaquetas se muestran en la Tabla 3. La media observacional tiempo en el cáncer de cohorte fue de 4,6 años frente a 12,3 años en la cohorte no cáncer. La incidencia bruta global de TEV fue de 13,5 por 1000 años-persona en el cáncer de cohortes y 1,2 por 1000 años-persona en la cohorte no cáncer. En pacientes con cáncer, a 2 veces más riesgo de TEV fue encontrado por plaquetas pre-cáncer contar por encima de la 80
percentil (≥295 x 10
9 /L) en comparación con el recuento de plaquetas por debajo del 40
percentil (& lt; 235 × 10
9 /L), tanto en la edad y el sexo ajustados modelo (HR 1,97, IC del 95% 1.27 a 3.6) y en el modelo multivariable (modelo 2) (HR 1,98, 95 % IC 1.21 a 3.23.) el ajuste adicional para el estadio del cáncer (Modelo 3) no cambió la estimación del riesgo (HR 1,93, IC del 95% 1.18 a 3.16). El recuento de plaquetas no se asoció con TEV en la cohorte no oncológico (HR Modelo 2: 0,95; IC del 95%: 0,69 a 1,32), y el análisis por separado de TEV provocado y no provocado mostraron estimaciones de riesgo similares (Tabla S3). Cuando el recuento de plaquetas fue modelada como una variable continua, se observó una relación dosis-respuesta clara entre el aumento del número de plaquetas y el riesgo de TEV en la cohorte de cáncer, mientras que no se encontró relación en la cohorte no cancerosas (Figura 1).
relación dosis-respuesta entre el recuento de plaquetas y el riesgo de tromboembolismo venoso en cancerosas y no cancerosas sujetos obtenidos por regresión lineal generalizado. Los modelos de regresión se ajustaron por edad, sexo, índice de masa corporal, el tabaquismo, el recuento de leucocitos y volumen plaquetario medio. Las líneas continuas muestran las proporciones de riesgo y las áreas sombreadas representan los intervalos de confianza del 95%. gráficos de densidad muestran la distribución del número de plaquetas, y las líneas verticales blancas indican 2.5
ª, 25
ª, 50
ª, 75
º y 97.5
º percentiles.
los efectos conjuntos de recuento de plaquetas y el recuento de leucocitos en el riesgo de TEV se muestran en la Tabla 4. los pacientes con cáncer en la categoría de alto-alto (recuento de plaquetas ≥295 x 10
≥ 9 /L y el recuento de leucocitos 8,6 × 10
9 /L) tenían una edad y sexo ajustados 3 veces más riesgo de TEV (HR: 3,00, IC 95% 1,80 a 5,00) en comparación con la categoría de bajo-bajo (recuento de plaquetas & lt; 295 x 10
9 /L y el recuento de leucocitos & lt; 8,6 × 10
9 /L). En el análisis multivariable (modelo 2), HR (IC del 95%: 1,80 a 5,32) 3,09 en la categoría superior en comparación con la categoría más baja. ajuste adicional para la etapa no afectó el resultado (HR: 2,96, 95% CI1.72-5.08). Un índice de sinergia de 2,25 (calculado a partir de las estimaciones de riesgo ajustados para las variables en el modelo 2) sugiere un efecto sinérgico, y la proporción atribuible a la interacción (AP) fue del 38%. En la cohorte no cancerosas no hubo asociación entre las distintas combinaciones de las plaquetas y el recuento de leucocitos y el riesgo de TEV.
Discusión
Nuestro estudio basado en la población es, en el mejor de nuestro conocimiento, el primero en identificar el recuento de plaquetas previo al desarrollo del cáncer como un factor de riesgo de TEV sintomática en pacientes con cáncer. Los sujetos con plaquetas pre-cáncer cuentan por encima del 80
percentil (≥295 x 10
9 /L) tenían un 2 veces más riesgo de TEV en comparación con aquellos por debajo del 40
percentil (& lt; 235 x 10
9 /L). La combinación de plaquetas y leucocitos recuentos en los quintiles superiores tuvo un efecto sinérgico y produjo un aumento del riesgo 3 veces mayor de TEV. En cambio, ni alto recuento de plaquetas solas ni el efecto combinado de alta y alta de plaquetas recuento de leucocitos haya influido en el riesgo de TEV en pacientes que permanecieron libres de cáncer.
El recuento de plaquetas se determina por tanto heredó [23] , [24] y los factores ambientales [25]. Las plaquetas desempeñan un papel central en la hemostasia y trombosis [6], [7], pero de acuerdo con nuestros hallazgos en la cohorte no oncológico, el recuento de plaquetas no se ha asociado con el futuro riesgo de TEV en la población general [11] - [13]. A la inversa, una asociación significativa entre la trombocitosis reactiva y se ha confirmado TEV en pacientes hospitalizados médicos [26], pacientes de cuidados intensivos [27] y los pacientes de trauma [28], [29]. También hay evidencia creciente de que el recuento de plaquetas es predictivo de TEV en pacientes con cáncer. Varios estudios han revelado que el recuento de plaquetas predice TEV en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia [14] - [16], y del paciente ambulatorio con plaquetas pre-quimioterapia cuentan ≥350 x 10
9 /L había un 2,8 veces mayor riesgo de TEV [15]. Trombocitosis antes de la cirugía del cáncer también predice TEV postoperatoria [30].
Desde la trombocitosis en pacientes con cáncer puede reflejar el estado inflamatorio asociado con el cáncer, cirugía previa o condiciones comórbidas (por ejemplo, infecciones), estos estudios no están diseñados para evaluar la causalidad de recuento de plaquetas en el desarrollo de TEV relacionada con el cáncer. En nuestro estudio, los recuentos de plaquetas representan los valores normales en una población general, donde se espera que la proporción de sujetos con cirugía reciente o condiciones médicas agudas a ser baja. Además, los sujetos con cáncer antes o dentro de un año después fueron excluidos de la medida de referencia, y los participantes desarrollaron cáncer, en promedio, 8 años después del inicio. Por tanto, es razonable suponer que el número de individuos con recuentos de plaquetas posiblemente influenciados por cáncer oculto es insignificante. Esto se ve apoyado por el hecho de que el recuento de plaquetas no se asoció con el riesgo de cáncer en nuestro estudio. Por lo tanto, nuestros resultados indican que el recuento de plaquetas elevada, predictivo del riesgo de TEV en pacientes con cáncer en estudios anteriores [14] - [16], no es más que un espectador inocente que refleja la enfermedad maligna. El riesgo de TEV por recuento de plaquetas puede ser mediada a través de altos valores pre-cancerosas en lugar del aumento del recuento de plaquetas debido a un cáncer. Mientras que altos recuentos de plaquetas en una población general sana aparentemente no aumenta el riesgo de TEV, un entorno maligna parece convertir recuento de plaquetas en un factor de riesgo. Por otra parte, nuestros resultados pueden ser explicados por el modelo potencial de trombosis [31], lo que sugiere que un alto recuento de plaquetas en combinación con otro factor de riesgo, como el cáncer, es suficiente para alcanzar el umbral para la trombosis.
Las plaquetas promueven la progresión del cáncer [8], [9], y un recuento elevado de plaquetas es un hallazgo frecuente en los pacientes con cáncer que se asocia con disminución de la supervivencia [8], [10]. Como consecuencia de ello, precáncer recuento de plaquetas podría representar un factor de riesgo subyacente común para el cáncer y TEV relacionada con el cáncer, pero en nuestro estudio no hemos podido encontrar precáncer recuento de plaquetas predictivo del desarrollo del cáncer. Potencialmente, un recuento de plaquetas de alta pre-cáncer podría estar asociada con el desarrollo del cáncer más agresivo, por ejemplo hacia una etapa más avanzada del cáncer, que es un factor de riesgo bien conocido de TEV [2]. Sin embargo, no hubo diferencias notables en la distribución de los tipos de cáncer a través de categorías de recuento de plaquetas, y el ajuste para la enfermedad diseminada (metástasis regionales /distante) en el momento del diagnóstico de cáncer no se debilitó el recuento de plaquetas pre-cáncer como un factor de riesgo de TEV en nuestros análisis.
El mecanismo subyacente por el cual el recuento de plaquetas puede contribuir a la TEV en pacientes con cáncer no está claro. Las plaquetas activadas se sugiere que participen en el riesgo de la quimioterapia mediada de TEV [32]. Ambos plaquetas activadas y micropartículas derivadas de plaquetas proporcionan una superficie de la membrana procoagulante para la activación de la trombina [33], que a su vez mejora la interacción plaquetas tumor y la progresión del tumor [34]. Por lo tanto, un recuento de plaquetas puede resultar en una superficie de membrana grande que facilita la interacción con las células tumorales y factores de coagulación y de ese modo promover la activación de la coagulación.
Recuento de plaquetas ≥350 × 10
≥ 9 /L y el recuento de leucocitos 11 × 10
9 /L han sido reconocidos como factores de riesgo de TEV en un estudio de 4066 pacientes con cáncer antes de la quimioterapia [35]. En el presente estudio hemos demostrado que la combinación de alto recuento de plaquetas y leucocitos altos tuvo un efecto sinérgico sobre el riesgo de TEV, y que el 38% de los eventos de TEV podría atribuirse a la interacción. Esto proporciona apoyo epidemiológico para una interacción biológica entre las plaquetas y leucocitos en el desarrollo de TEV. Un estudio experimental reciente en la interacción entre los leucocitos y las plaquetas en la trombosis asociada al cáncer soporta además una mejora mutua de las funciones protrombóticos [18]. En un modelo murino utilizando mucinas de carcinoma, la formación de microtrombos rico en plaquetas era dependiente de la señalización bidireccional a través de P-selectina sobre las plaquetas y L-selectina y PSGL-1 en los neutrófilos. La catepsina G, un agonista de plaquetas potente secretada a partir de neutrófilos, fue importante en la formación de mucina inducida por trombosis [18]. P-selectina se expresa sobre plaquetas activadas e interactúa con las células del cáncer, el endotelio y los leucocitos [36], y la cantidad de agregados de leucocitos de plaquetas en la circulación está directamente correlacionada con la expresión de plaquetas de P-selectina [37]. P-selectina también se reconoce como un factor de riesgo para la trombosis venosa relacionada con el cáncer [38]. Un estudio de TEV en ratones (sin cáncer) encontró que la interacción plaquetas-leucocitos era dependiente del receptor plaquetario GP1bα, y sugirió que esta interacción promueve el reclutamiento de leucocitos y la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (TNE) de los neutrófilos [7]. Estos mecanismos apoyan el efecto sinérgico observado de altos recuentos de plaquetas y leucocitos en el riesgo de TEV en pacientes con cáncer.
Los principales puntos fuertes de nuestro estudio son el diseño prospectivo, la alta tasa de participación y los eventos de TEV bien validados y diagnósticos de cáncer . El tamaño de la cohorte original y el largo plazo de seguimiento hace posible investigar TEV en pacientes con cáncer con respecto a la exposición pre-cáncer. Tales mediciones de referencia no están sesgados por las características del cáncer, un reto para las interpretaciones en muchos estudios. Algunas limitaciones también deben ser mencionados. La modalidad de tratamiento del cáncer no estaba disponible en nuestro estudio, y el tamaño bastante limitado de la cohorte de cáncer limita nuestras posibilidades para evaluar el impacto de los tipos de cáncer en la asociación entre el recuento de plaquetas y el riesgo de TEV. Por otra parte, no podemos responder a cómo los índices de plaquetas durante el cáncer activo están relacionados con las mediciones pre-cancerosas. El recuento de plaquetas se ve afectada por varios factores, y como en todos los estudios de cohortes, la confusión no reconocido, no se puede descartar. Por último, el recuento de plaquetas en nuestro estudio se basó en una sola medición. Sin embargo, una revisión que cubre 316 estudios informó que la variación biológica intra-sujeto para el recuento de plaquetas es sólo el 9,1% [39].
En conclusión, el recuento de plaquetas en el rango clínico superior predijo TEV-riesgo en los pacientes que desarrollaron cáncer durante el seguimiento, pero no en los sujetos que permanecieron libres de cáncer. Además, la combinación de alta recuento de plaquetas y leucocitos altos tuvo un efecto sinérgico sobre el riesgo de TEV en pacientes con cáncer. Nuestros hallazgos sugieren que la cantidad de plaquetas y leucocitos en plaquetas interacciones pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la TEV relacionada con el cáncer.
Apoyo a la Información sobre Table S1. las tasas de incidencia
(IRS) y los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) para el cáncer mediante el aumento de recuento de plaquetas con intervalos de confianza del 95%; . El estudio de Tromsø 1994-2009
doi: 10.1371 /journal.pone.0092011.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
características del cáncer y no cáncer relacionado con el tromboembolismo venoso sintomático (TEV) en el momento del diagnóstico de TEV; . El estudio de Tromsø 1994-2009
doi: 10.1371 /journal.pone.0092011.s002 gratis (DOC) sobre Table S3. las tasas de incidencia
(IRS) y los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) de tromboembolismo venoso sintomático provocado y no provocado por el aumento de recuento de plaquetas en sujetos sin cáncer, con intervalos de confianza del 95%; El Estudio de Tromsø 1994-2009
doi:. 10.1371 /journal.pone.0092011.s003 gratis (DOC)