Extracto
Antecedentes
CYP2C9 codifica un miembro de la superfamilia del citocromo P450 de enzimas que juegan un papel central en la activación y desintoxicación muchos carcinógenos y compuestos endógenos se cree que participan en el desarrollo de cáncer colorrectal (CRC). En la última década, la relación entre el CYP2C9 polimorfismos comunes (R144C y I359L) y el CRC ha sido reportado en diversos grupos étnicos; Sin embargo, estos estudios han arrojado resultados contradictorios. Para investigar esta incoherencia, se realizó este meta-análisis.
Métodos
Bases de datos incluyendo PubMed, EMBASE, Web of Science y China National Infrastructure Conocimiento (CNKI) Se realizaron búsquedas para encontrar estudios pertinentes. La odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación.
Resultados
Se incluyeron un total de 13 artículos que implican 9.463 casos y 11.416 controles. En general, la razón de probabilidad de CCR fue de 0,98 (IC del 95%: 0,89 a 1,06) y 0,99 (IC del 95%: 0,87 a 1,14) para el 144C CYP2C9 y alelos 359L, respectivamente. No se observaron resultados significativos utilizando el modelo genético dominante o recesivo para estos polimorfismos. En los análisis estratificados de acuerdo con el origen étnico y el sexo, no se obtuvo ninguna evidencia de cualquier forma de asociación entre genes y enfermedades.
Conclusiones
Este meta-análisis sugiere que el CYP2C9 no puede estar asociado con el desarrollo del cáncer colorrectal .
Visto: Liang S, Hu J, Cao W, S Cai (2012) Meta-Análisis de citocromo P-450 2C9 polimorfismo y el riesgo de cáncer colorrectal. PLoS ONE 7 (11): e49134. doi: 10.1371 /journal.pone.0049134
Editor: Pal Bela Szecsi, Hospital Universitario de Gentofte, Dinamarca
Recibido: 2 Julio, 2012; Aceptado: 4 de octubre de 2012; Publicado: 7 Noviembre 2012
Derechos de Autor © 2012 Liang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de Shanghai (10ZR1425000), el Fondo de Doctorado del Ministerio de Educación de China (20100072120060), proyectos clave de Shanghai Oficina Municipal de Salud (2010006), la Comisión de Ciencia y Tecnología de la municipalidad de Shanghai (0852nm05600, 09411951500), Fundación nacional de Ciencias de China (30971323) y Shanghai Asunto Jefe Científico (08XD14034). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR), sólo superada por el cáncer de pulmón, es una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo occidental [1]. A pesar de mucha investigación, las causas aún no se entienden completamente. Las marcadas diferencias regionales de las tasas de incidencia de CRC implican la influencia combinada de la predisposición genética y los factores ambientales locales, tales como la exposición carcinógeno local y dieta [2] - [4]
Diversas enzimas que metabolizan xenobióticos que son capaces de activar. carcinógenos y mutágenos se expresan en el epitelio intestinal humano [5], [6]. Entre ellos, el citocromo P450 (CYP) enzimas juegan un papel clave en el metabolismo de xenobióticos. Las cuentas de la subfamilia de enzimas CYP2C aproximadamente el 20% de las enzimas CYP totales en el hígado humano, siendo el más abundante CYP2C9 [7], [8]. CYP2C9 participa tanto en la activación de carcinógenos y mutágenos en la dieta, el metabolismo del hígado y el metabolismo local en el epitelio intestinal puede ocurrir. Dado que el riesgo de CCR está epidemiológicamente relacionado con los hábitos alimenticios, el gen CYP2C9 puede ser un buen candidato para estudios de genética sobre la Convención. Varios importantes polimorfismos de nucleótido único se han identificado en el gen de CYP2C9. Dos variantes CYP2C9 coding-región (Arg144Cys y Ile359Leu) codifican tres polimorfismos comunes: la de tipo salvaje CYP2C9 * 1 alelo, y dos variantes * 2 y * 3 alelos identificados en los caucásicos [9] - [12]. In vitro análisis han demostrado variación sustancial de la capacidad metabólica CYP2C9 con la variante * 2 y * 3 alelos asociados con 30% y 80% menor actividad enzimática, respectivamente, en comparación con la de tipo salvaje * 1 alelo [13], [14] .
a pesar de la plausibilidad biológica de los polimorfismos funcionales del CYP2C9 como un modulador de la susceptibilidad CRC, resultados inconsistentes previamente han aparecido en la literatura. Los estudios publicados en general se han limitado en términos de tamaño de la muestra y la diversidad étnica, y los estudios individuales pueden tener un poder insuficiente para lograr una conclusión completa y fiable. Para ello hemos realizado un meta-análisis de los estudios publicados para aclarar esta inconsistencia y establecer una visión global de la relación entre el CYP2C9 y el CRC.
Materiales y Métodos
Literatura estrategia de búsqueda de
se identificaron
los estudios de asociación genética publicados antes del final de Apr. 2012 en el CRC y los polimorfismos en el gen CYP2C9 mediante una búsqueda en PubMed, web of Science, EMBASE y CNKI (china Nacional del conocimiento de Infraestructura), sin restricciones de idioma. combinaciones de términos de búsqueda fueron palabras clave relacionadas con el gen de CYP2C9 (por ejemplo, "citocromo P450 2C9", "IIC9 de citocromo p450", y "CYP2C9") en combinación con palabras relacionadas con CRC, por ejemplo rectal ( "colorrectal", "dos puntos", " "combinada con" cáncer "o" carcinoma "o" tumor "o" neoplasias ") y el polimorfismo o variación. La búsqueda se complementó con una revisión de las listas de referencias de todos los estudios relevantes y artículos de revisión. Los principales criterios de inclusión fueron: (a) los documentos originales que contengan datos independientes, (b) los estudios de cohorte de casos y controles o y (c) información sobre la distribución del genotipo o el odds ratio (OR) con su intervalo de confianza del 95% (IC) y P-valor. Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron (a) de datos y (b) estudios de caso-solamente, los estudios basados en la familia y la superposición de los artículos de revisión.
Extracción de datos
Para cada estudio, la siguiente se extrajeron los datos de forma independiente por dos autores: apellido del autor, año de publicación, de criterio diagnóstico, edad, sexo, origen étnico, de Hardy-Weinberg (HWE) de estado, método de genotipificación, fuente del control, el número total de casos y controles y la frecuencia del genotipo en los casos y controles. Los resultados se compararon, y los desacuerdos se discutieron entre todos los autores y se resolvieron por consenso.
Se utilizó métodos estadísticos
odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) para evaluar la fuerza de asociación entre el polimorfismo del gen CYP2C9 y el riesgo de CCR. El se comparó per-alelo o de alelo de riesgo de estos polimorfismos mencionados anteriormente entre casos y controles. estimaciones combinadas, además, también se les dio con los resultados correspondientes en los modelos genéticos dominantes y recesivos. prueba estadística Q-chi-cuadrado con base de Cochran se llevó a cabo con el fin de evaluar la posible heterogeneidad entre los estudios individuales y por lo tanto para asegurar que cada grupo de estudios fue adecuada para el metanálisis. RUP se agruparon de acuerdo con el método de DerSimonian y Laird que tiene en cuenta la variación entre los estudios, y CI 95% se construyeron utilizando el método de Woolf [15], [16]. Se utilizó la prueba de Z para determinar la importancia de la OR agrupados. Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados, es decir, un único estudio en el meta-análisis se elimina cada vez para reflejar la influencia de los datos individuales fijados a la OR global. El sesgo de publicación se evaluó mediante la prueba de Egger [17] y los gráficos en embudo de Begg [18]. Todos los valores de p son de doble cara, y P & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Los análisis estadísticos se realizaron con Stata (versión 10.0).
Resultados
Características de los estudios
La búsqueda combinada produjeron 93 referencias. proceso de selección del estudio se muestra en la Figura 1. Por último, un total de 14 estudios de 13 artículos fueron incluidos con 9.463 pacientes y 11.416 controles [19] - [31]. Para el polimorfismo R144C (rs1799853), 13 estudios estaban disponibles, incluyendo un total de 9.154 casos y 10.900 controles. Para el polimorfismo I359L (rs1057910), 13 estudios incluyeron un total de 7.701 casos y 9.287 controles. Se encontró que estos tres polimorfismos que se producen en frecuencias compatibles con HWE en las poblaciones de control de la gran mayoría de los estudios publicados. De los casos, el 96% eran de raza blanca, el 4% otros orígenes étnicos. Las características detalladas de los estudios incluidos en este meta-análisis se muestran en la Tabla 1.
Asociación de R144C polimorfismo con el CRC
En general, no hubo evidencia de una asociación entre el aumento del riesgo de CCR y la variante R144C en diferentes modelos genéticos cuando se agruparon en el meta-análisis de todos los estudios elegibles. Utilizando el modelo de efectos aleatorios, el alelo per-OR general de la variante C del CCR fue IC 0,98 [95%: 0,89 a 1,06;
P gratis (Z) = 0,58;
P gratis (Q) = 0,04], con resultados correspondientes en los modelos genéticos dominantes y recesivos de CI 0,94 [95%: 0.85-1.04;
P gratis (Z) = 0,21;
P gratis (Q) = 0,05, Figura 2] y 1,22 [IC del 95%: 1,00 a 1,47;
P gratis (Z) = 0,05;
P gratis (Q) = 0,46], respectivamente.
Análisis restringido a los 12 estudios realizados en población caucásica (total, 9077 casos y controles 10822), produjo un alelo per O para la variante C de 0,98 [IC del 95%: 0,90 a 1,07;
P gratis (Z) = 0,16;
P gratis (Q) = 0,09]. También se encontraron resultados similares usando dominante [OR = 0,94, IC del 95%: 0,86 a 1,04;
P gratis (Z) = 0,25;
P gratis (Q) = 0,04] o recesivo [OR = 1,24, IC del 95%: 1,00 a 1,52;
P gratis (Z) = 0,05;
P gratis (Q) = 0,39] modelo genético. Se encontró que el polimorfismo de ocurrir en frecuencias compatibles con HWE en las poblaciones de control para estos estudios.
Los datos de los genotipos del polimorfismo entre los casos estratificados por sexo estaban disponibles en 5 estudios. El per-alelo O fue 1,06 [IC del 95%: 0,75 a 1,50;
P gratis (Z) = 0,73;
P gratis (Q) = 0,02] en la mujer frente a 0,91 [IC del 95%: 0,71 a 1,17;
P gratis (Z) = 0,45;
P gratis (Q) = 0,15] en los hombres. Del mismo modo, estadísticamente no se observaron resultados significativos bajo modelos genéticos dominantes y recesivos.
Asociación de I359L polimorfismo con el CRC
En general, el per-O alelo del polimorfismo I359L de CCR fue de 0,99 [95 % IC: 0,87 a 1,14;
P gratis (Z) = 0,94;
P gratis (Q) = 0,03], con resultados correspondientes en los modelos genéticos dominantes y recesivos de CI 1.00 [95%: 0.86-1.16;
P gratis (Z) = 0,97;
P gratis (Q) = 0,02, Figura 3] y 0,87 [IC del 95%: 0,41 a 1,88;
P gratis (Z) = 0,73;
P gratis (Q) = 0,21], respectivamente. Un estudio fundado para desviarse de HWE, resultados negativos aún mantienen después de excluir que [L alelo: OR = 1,02, IC del 95% = 0,90 a 1,16,
P gratis (Z) = 0,75,
P
(Q) = 0,07; modelo dominante: OR = 1,03, IC del 95% = 0,89 a 1,18,
P gratis (Z) = 0,70,
P gratis (Q) = 0,05; modelo recesivo:. OR = 0,87, IC del 95% = 0,40 a 1,88,
P gratis (Z) = 0,73,
P gratis (Q) = 0,21]
El meta-análisis incluyó 11 estudios (7.374 casos y 8.734 controles) en la raza caucásica. El Q-prueba de heterogeneidad no fue significativa en los contrastes de L frente a I, dominante, y los modelos genéticos recesivos. No estadísticamente significativa asociación fue establecida para el polimorfismo CYP2C9 I359L en población caucásica (L alelo: OR = 0,95, IC del 95% = 0,87 a 1,05,
P
= 0,33; modelo dominante: OR = 0,96, IC del 95% . = 0,86 a 1,06,
P
= 0,40; recesiva modelo: OR = 0,87, IC del 95% = 0,40 a 1,88,
P
= 0,73)
Cuando los estudios eran estratificada por sexo (6 estudios), no se encontraron riesgos significativos entre los hombres en todos los modelos genéticos [L alelo: OR = 1,22, IC del 95% = 0,66 a 2,28,
P gratis (Z) = 0,54; modelo dominante: OR = 1,24, IC del 95% = 0,64 a 2,41,
P gratis (Z) = 0,52; modelo recesivo: OR = 0,69; IC del 95% = 0,11 a 4,11,
P gratis (Z) = 0,68]. Resultados similares se encontraron también en la mujer [L alelo: OR = 1,21, IC del 95% = 0,94 a 1,57,
P gratis (Z) = 0,14; modelo dominante: OR = 1,22, IC del 95% = 0,92 a 1,60,
P gratis (Z) = 0,16; modelo recesivo:. OR = 2,03, IC del 95% = 0,51 a 8,15,
P gratis (Z) = 0,32]
Análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
Un único estudio participaron en el meta-análisis ha sido eliminada cada vez para reflejar la influencia del conjunto de datos individual a las RUP agrupados, y las correspondientes OR agrupados no fueron alterados cualitativamente (datos no mostrados). gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para acceder al sesgo de publicación de las literaturas. La forma de los gráficos de embudo era simétrica para los dos polimorfismos (Figura S1 y S2). Los resultados estadísticos todavía no mostraron un sesgo de publicación en estos estudios para R144C (prueba de Egger:
P
= 0,86) y I359L. (Prueba de Egger:
P
= 0,97)
Discusión
muestra amplia y estudios epidemiológicos imparciales de genes de predisposición polimorfismos podrían dar una idea de la relación entre los genes in vivo candidatos y las enfermedades complejas. La participación de la enzima CYP2C9 en el metabolismo de xenobióticos podría subyacer el mecanismo responsable de la asociación del genotipo CYP2C9 y el cáncer colorrectal. Hasta ahora, muchos estudios se han centrado en la asociación entre el polimorfismo CYP2C9 y CRC, pero los resultados todavía no estaban claros. Este es el primer meta-análisis exhaustivo examinó los dos polimorfismo funcional (R144C y I359L) de CYP2C9 y la relación con la susceptibilidad del CCR. Su fuerza se basa en la acumulación de los datos publicados que dan mayor información para detectar diferencias significativas. En total, el meta-análisis incluyó 14 estudios de CCR que proporcionó 9.463 casos y 11.416 controles.
En este gran escala meta-análisis, la evidencia sugiere que combinado CYP2C9 * 2 y * 3 polimorfismo no contribuyó para el desarrollo de CRC. Sin embargo, el CRC es una enfermedad compleja, y los factores ambientales y genéticos están involucrados en el desarrollo de CRC. Hay algunas razones posibles para los resultados inconsistentes en los primeros informes. En primer lugar, las diferencias étnicas pueden atribuyen a estos resultados diferentes, ya que las distribuciones del polimorfismo CYP2C9 fueron diferentes entre los distintos grupos étnicos. Por ejemplo, las frecuencias del alelo CYP2C9 * 2 polimorfismo se diferencia de 0,6% de la población china [32], el 11% en las poblaciones británicas [29], a 18% en el Europeo-Americana [21]. Por otro lado, el diseño del estudio o el tamaño pequeño de la muestra o de algunos factores ambientales pueden afectar a los resultados. La mayoría de estos estudios no consideraron que la mayor parte de los factores ambientales importantes. Es posible que la variación en este locus tiene efectos modestos sobre la CRC, pero los factores ambientales puede predominar en el progreso de la CRC, y enmascarar los efectos de esta variación. factores ambientales específicos como estilo de vida y el consumo de cigarrillos ya han sido bien estudiadas en las últimas décadas [21], [26]. Los factores no considerados mezclados entre sí, pueden cubrir el papel de
CYP2C9
polimorfismo. Por lo tanto, incluso si la variación tiene un efecto causal sobre la CRC, que puede tomar un largo tiempo para ser observado.
CYP2C9 * 3 codifica una proteína con aproximadamente el 5-30% de la actividad del alelo de referencia común [ ,,,0],33], y por lo tanto podría ser la hipótesis de que los portadores del alelo CYP2C9 * 3 han reducido la capacidad de activación carcinógeno y por lo tanto reduce el riesgo de enfermedad. Sin embargo, el aumento del riesgo asociado con CRC CYP2C9 * 2 genotipo en estudios anteriores sugiere que la enzima puede desempeñar un papel más importante en la desintoxicación de sustancias cancerígenas. Por consiguiente, el datos CYP2C9 * 3 asociación debe considerarse como una observación generador de hipótesis, que requiere la replicación en cohortes independientes más grandes. También reconocemos que nuestro estudio no está suficientemente alimentado para investigar la influencia de los alelos de baja frecuencia tales como CYP2C9 * 3 (pocos CYP2C9 * 3 /* 3 homocigotos estaban presentes en nuestro estudio), incluso poniendo en común todos los datos disponibles juntos. También es importante señalar que CYP2C9, como muchas otras enzimas P450 es inducible por una variedad de productos químicos estructuralmente diversos, como parte de la respuesta adaptativa del cuerpo para desafío ambiental [34]. Por lo tanto, será de interés en futuros estudios para investigar el grado de individualidad en la expresión de la proteína CYP2C9 y la actividad (y la expresión de otras enzimas que metabolizan el fármaco inducible), para evaluar el grado en que el riesgo influencias CYP2C9 fenotipo CRC.
En la interpretación de los resultados, algunas limitaciones de este metanálisis deben ser tratados. En primer lugar, nuestros resultados se basaron en estimaciones no ajustadas, mientras que un análisis más preciso debe llevarse a cabo si se dispone de todos los datos en bruto individuales, lo que permitiría el ajuste por otros co-variantes incluyendo la edad, el estado de beber, el consumo de cigarrillos, y otra forma de vida. En segundo lugar, los meta-análisis de subgrupos teniendo en cuenta el sexo diferente entre los polimorfismos de CYP2C9 y el riesgo de CCR, se llevó a cabo sobre la base de una fracción de todos los posibles datos para ser combinados, por lo que el sesgo de selección puede haber ocurrido y nuestros resultados pueden ser demasiado inflado. Sin embargo, el número total de sujetos incluidos en esta parte del análisis comprende el tamaño de muestra más grande hasta el momento. En tercer lugar, se incluyeron sólo los estudios publicados en este meta-análisis. Por lo tanto, el sesgo de publicación puede haber ocurrido, a pesar de que el uso de una prueba estadística no lo demostró.
Para concluir, nuestro meta-análisis no apoya una asociación del R144C y el polimorfismo I359L de CYP2C9 con el CRC. La importancia de estos polimorfismos como un predictor del riesgo de CCR es probablemente muy pequeño y la utilidad de detección de esta variante genética en los individuos asintomáticos no puede ser justificada. También se sabe que la patogénesis de CRC es complejo y poligénica en la gran mayoría de los pacientes, con varios genes, cada uno con un pequeño a moderado efecto, actuando individualmente, junto o en asociación con determinantes ambientales importantes. Se necesitan estudios más grandes de diferentes poblaciones étnicas, especialmente estricta selección de los pacientes, los controles y de concordancia, para confirmar nuestros hallazgos.
Apoyo a la Información
Figura S1. gráfico de embudo
de Begg del polimorfismo CYP2C9 R144C y el cáncer colorrectal
doi:. 10.1371 /journal.pone.0049134.s001 gratis (TIF)
figura S2. gráfico de embudo
de Begg de CYP2C9 I359L polimorfismo y el cáncer colorrectal
doi:. 10.1371 /journal.pone.0049134.s002 gratis (TIF)
Lista de verificación S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0049134.s003 gratis (DOC)