Extracto
Antecedentes
El 1306 C & gt; T, 1171 5A & gt; 6A, y 1562C & gt; T polimorfismos de metaloproteinasas de matriz (
MMP
) 2,
MMP 3, España y
MMP9
genes, respectivamente, se han encontrado para ser funcional y puede contribuir a la cabeza y carcinogénesis del cuello. Sin embargo, los resultados de los estudios de casos y controles que examinaron las asociaciones entre los
MMP
polimorfismos y el riesgo de cáncer de cabeza y cuello (CCC) no son concluyentes. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para evaluar más a fondo el papel de estos polimorfismos en el desarrollo HNC.
Métodos
Se realizaron búsquedas en PubMed, ISI Web of Knowledge, MEDLINE, Embase, y Google Scholar identificar todos los estudios de casos y controles publicados de
MMP2 -1306
C & gt; T,
MMP 3
-1171 5A & gt; 6A, y
MMP9
-1562 C & gt; T y polimorfismos HNC riesgo en el meta-análisis. La odds ratio (OR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) se utilizaron para evaluar la asociación entre estos polimorfismos y el riesgo HNC.
Resultados
Trece estudios fueron incluidos en este meta-análisis. Para
MMP2 -1306
C & gt; T polimorfismo, se observaron asociaciones significativas en tres modelos genéticos tanto en la comparación global y en un subgrupo basado en el hospital, y en cáncer de la cavidad oral y el cáncer nasofaríngeo bajo el modelo dominante también. Para
MMP 3
-1171 5A & gt; 6A y
MMP9
-1562 C & gt; T polimorfismos, no se encontró asociación en comparación general; Sin embargo, en el análisis de subgrupos basados en el origen étnico y el lugar del tumor, se detectaron asociaciones significativas entre el
MMP 3
-1171 5A & gt;. 6A polimorfismo y el riesgo HNC en una población europea y cáncer faríngeo /laríngea bajo dos contrastes genéticos
Conclusión
Este meta-análisis sugiere que el
MMP2 -1306
C & gt; T polimorfismo se asocia con el riesgo de HNC, como es el
MMP 3
-1171 5A & gt ; 6A polimorfismo específicamente en algunos subgrupos. Se necesitan más estudios con muestras de mayor tamaño
Visto:. Zhang C, C Li, Zhu M, Zhang Q, Z Xie, Niu G, et al. (2013) Meta-Análisis de
MMP2
,
MMP 3
, y
MMP9
promotor polimorfismos y de cabeza y cuello riesgo de cáncer. PLoS ONE 8 (4): e62023. doi: 10.1371 /journal.pone.0062023
Editor: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 16 de noviembre de 2012; Aceptado: March 15, 2013; Publicado: 24 Abril 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo contó con el apoyo de la subvención Nº 81070775 81170899 para la investigación en ciencias de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer de cabeza y cuello (CCC), que incluye los cánceres de la cavidad oral, faringe, hipofaringe y laringe, es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo [1]. Es responsable de casi el 3% de todos los tumores malignos de incidentes en los Estados Unidos, con un estimado de 52,610 nuevos casos y 11.500 muertes por HNC en 2012 [2]. Se caracteriza por la agresividad del tumor local que podría dar lugar a una alta tasa de recurrencia y una baja tasa de supervivencia [3]. Muchos factores, tales como el consumo de tabaco, consumo de alcohol, infección viral, y la susceptibilidad genética, están asociados con un mayor riesgo de HNC [4] - [6]. Aunque el tabaquismo y consumo de alcohol juegan un papel crítico en la carcinogénesis HNC, sólo una pequeña proporción de fumadores y bebedores final sea diagnosticado con HNC. Esto implica que la susceptibilidad genética a HNC varía entre los individuos de la población general [7].
Los estudios han demostrado que las metaloproteinasas de matriz (MMP) puede jugar un papel importante en el desarrollo HNC [8]. MMPs son una familia de proteinasas dependientes de zinc que son capaces de degradar esencialmente todos los componentes de la matriz extracelulares, que es un evento clave en la invasión y la metástasis de la mayoría de los tumores malignos [9] - [12]. En condiciones normales, las MMP están implicadas tanto en la regeneración y reparación de tejidos, así como la reproducción [13] de la herida - [15]. MMPs pueden contribuir también a la carcinogénesis, ya que estudios anteriores han indicado que las MMPs están implicadas en varias etapas del desarrollo del cáncer, incluyendo el crecimiento de células de cáncer, la diferenciación, la apoptosis, migración, invasión y metástasis [12].
MMP2
,
MMP 3
, y
MMP9 ¿Cuáles son tres importantes miembros de la
MMP
.
MMP2
(gelatinase- A), localizado en el cromosoma 16q13-q21, digiere gelatina (colágeno desnaturalizado), colágeno tipo IV, y algunas moléculas bioactivas, tales como proteínas de unión a factor de crecimiento y receptores de factores de crecimiento [16] - [18].
MMP 3 gratis (estromelisina-1), localizado en el cromosoma 11q22.2-22.3, puede lisar el colágeno presente en la membrana basal e induce la síntesis de otras MMP tales como
MMP1
y
MMP9
[19], [20].
MMP9 gratis (gelatinasa B) es el más complejo miembro de la familia MMP en términos de estructura de dominio. Es capaz de degradar la decorina, elastina, la fibrilina, laminina, gelatina, y los tipos IV, V, XI, y el colágeno XVI [21], [22]. La sobreexpresión de
MMP2, MMP3, España y
MMP9
se ha encontrado para asociarse con el desarrollo de cáncer, incluyendo HNC [8], lo que indica que estas MMPs también pueden estar implicados en el desarrollo HNC.
Varios polimorfismos en las regiones promotoras de la
MMP2
,
MMP 3
, y
MMP9
genes han sido bien descritos. Los investigadores anteriores reportaron que estos polimorfismos juegan un papel crítico en la regulación de
MMP
la transcripción de genes.
MMP2 -1306
C & gt; T (rs243865), que contiene una transición de C a T en -1306, se asocia con una elevada actividad transcripcional del
MMP2
de genes [23].
MMP3
-1171 5A & gt; 6A (rs3025058), que se caracteriza por la inserción o deleción de un solo adenosina en la posición -1171, podría alterar
MMP3
niveles de transcripción [24].
MMP9
-1562 C & gt; T (rs3918242), que incluye un C & gt; T transición en la posición -1562 cerca del sitio de iniciación de la transcripción aguas arriba, también influye en los
MMP9
niveles de transcripción [25]. Varios estudios epidemiológicos de la asociación de estas tres polimorfismos con riesgo HNC han llevado a cabo [26] - [37]; Sin embargo, sus resultados no son concluyentes. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de todos los estudios de casos y controles elegibles publicados hasta la fecha para evaluar aún más las asociaciones entre estos tres polimorfismos y el riesgo HNC.
Materiales y Métodos
Estrategia de Búsqueda
Uso de la búsqueda de palabras clave en el PubMed, web of Knowledge, MEDLINE, EMBASE, y Google Scholar bases de datos electrónicas y motores de búsqueda, se identificaron todos los estudios de casos y controles elegibles de las asociaciones de
MMP-2, MMP 3
y
MMP9
polimorfismos con riesgo HNC llevadas a cabo entre enero de 2000 y junio de 2012. Se utilizaron las siguientes palabras clave: Read
"MMP", "metaloproteinasas de matriz", "colagenasa", "gelatinasa", "matrilisina" o "BOMBA" y "cáncer de cabeza y cuello", "cáncer oral", "cáncer de faringe", "este tipo de cáncer" o "cáncer de la laringe" y "polimorfismo", "variante", "genotipo" o "SNP" . Después de realizar las búsquedas electrónicas de palabras clave, se revisaron manualmente las referencias de los resultados de la búsqueda para identificar los estudios evaluables adicionales. Se estableció contacto con los autores directamente de los datos importantes que no se informaron en los artículos originales. Resúmenes, informes no publicados, y artículos no escritos en Inglés no se incluyeron
Extracción de datos
Los siguientes datos fueron extraídos de cada artículo incluido en el meta-análisis:. Primer autor, año de publicación, origen étnico de la población de estudio (clasificada como Asia y Europa), el número de casos y controles, y distribución de los genotipos, los métodos de genotipado, la frecuencia de alelos, y así sucesivamente. Para minimizar el sesgo y mejorar la fiabilidad, dos investigadores extrajeron los datos de forma independiente y llegaron a un consenso sobre todos los artículos (los detalles de cada estudio) a través de la discusión.
Criterios de inclusión y exclusión
Se incluyeron los estudios que: (1) eran estudios de casos y controles, (2) evaluaron las asociaciones entre los
MMP-2, MMP 3 y MMP9
polimorfismos y el riesgo de HNC, (3) tenían suficientes datos disponibles para calcular un odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) y el valor P, y (4) se publicaron en Inglés
Los estudios fueron excluidos si:. (1) tenían información insuficiente sobre la frecuencia del genotipo o el número, (2) si la misma población se evaluó en dos o más estudios, sólo el más reciente o el que tiene la mayor población de estudio se incluyó en este meta-análisis.
análisis estadístico
se evaluó la asociación de
MMP
polimorfismos de riesgo y el uso de RUP HNC e IC 95%. La importancia de las RUP agrupados se estimó a través de una prueba Z (P & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativo). La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la prueba estadística de chi-cuadrado Q de Cochran. Un modelo de efectos aleatorios se utiliza cuando el valor de p para la heterogeneidad fue inferior a 0,05, lo que indica la heterogeneidad evidente de los datos; de lo contrario, se utilizó un modelo de efectos fijos. La heterogeneidad entre los estudios también se detectó utilizando una prueba de I
2. A modo de guía, I
2 valores de & lt; 25% se considera baja, I
2 valores de 25 a 75% se consideraron moderada, y yo
2 valores de & gt; 75% se consideraron de alta [ ,,,0],38]. Las asociaciones entre el
MMP2, MMP3, y MMP9
polimorfismos y el riesgo de HNC se evaluó utilizando un modelo genético recesivo (BB frente AB + AA), el modelo genético dominante (BB + AB frente a AA), y el contraste alelo modelo (B-alelo frente a A-alelo), respectivamente (A representado alelo principal y B representada alelo menor). Además de comparación general, análisis de subgrupos basados en el origen étnico de cada población de estudio y la fuente de los sujetos control también se llevaron a cabo utilizando diferentes modelos genéticos. Además, se realizaron análisis de sensibilidad para reflejar la influencia del conjunto de datos individuales sobre las RUP agrupados mediante la eliminación secuencial de cada estudio elegible. Por último, se evaluó el sesgo de publicación mediante el gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger. Además, el equilibrio de Hardy - Weinberg (HWE) se calculó a través de una prueba de chi-cuadrado a un nivel de significación de α & lt; 0,05. Todos los valores de p fueron de dos caras, y todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
Características de los Estudios
Se identificaron 45 artículos pertinentes utilizando la estrategia de búsqueda antes mencionada. Sin embargo, se excluyeron 33 estudios: 26 no evaluaron la asociación entre el
MMP2
,
MMP 3
, y
MMP9
polimorfismos y el riesgo HNC; 2 tenían suficientes datos para su posterior análisis; 4 eran artículos de revisión; y uno era un comentario. Zhou [28] evaluado
MMP2
,
MMP 3
, y
MMP9
polimorfismos en un estudio caso - control de dos poblaciones independientes. Cada población fue considerado como un estudio separado. En consecuencia, 13 estudios de la asociación de
MMP2
,
MMP 3
, y
MMP9
polimorfismos con el riesgo de HNC fueron finalmente incluidos en esta mata-análisis (Figura 1) . La Tabla 1 muestra las características de todos los estudios incluidos, tales como su año de publicación, el origen étnico de la población de estudio, sitio del tumor, los datos de genotipado, y tamaño de la muestra (casos frente a los controles). Todos los artículos incluidos en el meta-análisis fueron publicados en Inglés. cadena de la polimerasa reaction-- longitud de los fragmentos de restricción polimórficos fue el método de genotipificación más utilizada en estos estudios. Los resultados de las pruebas de chi-cuadrado mostraron que la distribución genotípica de los controles fue de acuerdo con el HWE, excepto un estudio [36] a un nivel de significación estadística de 0,05.
Síntesis cuantitativa de datos
MMP2 -1306
C & gt; T: Cuatro estudios evaluaron la asociación de la
MMP2 -1306
C & gt; T polimorfismo con el riesgo HNC [26] - [28] con 1163 casos y 1156 controles. En la comparación global, asociaciones significativas entre el
MMP2 -1306
C & gt; se observaron T polimorfismo y el riesgo HNC utilizando tres modelos genéticos (OR, 0,12; IC del 95%, 0,02-0,69; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,865 para el modelo recesivo; OR, 0,52; IC del 95%, 0,40 a 0,66; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,97 para el modelo dominante; y OR, 0,52; IC del 95%, 0,41 a 0,65; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,963 para el modelo alelo contraste, la Figura 2 ). Del mismo modo, en el análisis de subgrupos basados en la fuente de los sujetos de control y localización del tumor, el
MMP2 -1306
C & gt; IC del 95%; T polimorfismo se asoció significativamente con el riesgo HNC en el subgrupo de base hospitalaria (OR, 0,10 , 0,01-0,78; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,907 para el modelo recesivo; OR, 0,52; IC del 95%, 0,36 a 0,75; I
2, 0 ,
P
heterogeneidad
= 0,911 para el modelo dominante; y OR, 0,50; IC del 95%, 0,35-0,70; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,913 para el modelo contraste alelo); en el subgrupo basado en la población (OR, 0,52; IC del 95%, 0,37 a 0,71; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,628 para el modelo dominante y OR, 0,53; 95 % CI, 0,39 a 0,73; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,662 para el modelo contraste alelo); en el cáncer de la cavidad oral (OR, 0,47; IC del 95%, 0,31 hasta 0,73; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,607 para el modelo dominante); y en el cáncer de la nasofaringe (OR, 0,52; IC del 95%, 0,37 a 0,71; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,628 para el modelo dominante; Tabla 2).
A se utilizó el modelo de efectos fijos. El
cuadrados y
líneas horizontales representan la
CI estudio específico de O y el 95%. El diamante
corresponde al resumen OR e IC del 95%
MMP 3
-1171 5A & gt; 6A:. Se identificaron ocho estudios que evaluaron el asociación de la
MMP 3
-1171 5A & gt; 6A polimorfismo con el riesgo de HNC [28] - [34] con 1672 casos y 1779 controles. En la comparación global, el
MMP 3
-1171 5A & gt; 6A polimorfismo no se asoció significativamente con el riesgo de HNC utilizando tres modelos genéticos diferentes (OR, 0,87; IC del 95%, 0,65-1,17; I
2, 66,4%,
P
heterogeneidad
= 0,004 para el modelo recesivo; OR, 0,85; IC del 95%, 0,62 a 1,16; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,505 para el modelo dominante; y OR, 0,92; IC del 95%, 0,74 a 1,14; I
2, el 60,4%,
P
heterogeneidad
= 0,013 para el modelo alelo contraste) . Sin embargo, en el análisis de subgrupos basados en el origen étnico y el tumor de sitio, el
MMP 3
-1171 5A & gt; 6A polimorfismo se asoció significativamente con el riesgo HNC en los europeos (OR, 0,59; IC del 95%, 0,41-0,85; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,339 para el modelo recesivo y OR, 0,76; IC del 95%, 0,61 hasta 0,94; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,6 para el modelo contraste alelo) y en la faringe /los cánceres de laringe (OR, 0,45; IC del 95%, 0,28 a 0,72; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,658 para el modelo recesivo y OR, 0,66; IC del 95%, 0,49 a 0,88; I
2, el 46,5%,
P
heterogeneidad
= 0,172 para el modelo contraste alelo), pero el
MMP 3
-1171 5A & gt; 6A polimorfismo no se asoció significativamente con el riesgo de HNC en los asiáticos, en el cáncer de la cavidad oral y en el cáncer nasofaríngeo utilizando tres modelos genéticos (Figura 3). En los análisis estratificados en función de la fuente de los sujetos de control, el
MMP 3
-1171 5A & gt; 6A polimorfismo no se asoció significativamente con el riesgo de HNC, ya sea en el subgrupo basado en la población o el subgrupo basado en el hospital (Tabla 2).
se utilizó un modelo de efectos aleatorios. El
cuadrados y
líneas horizontales representan la
CI estudio específico de O y el 95%. El diamante
corresponde al resumen OR e IC del 95%
MMP9
-1562 C & gt; T:. Se identificaron cinco estudios que evaluaron la asociación de la
MMP9
-1562 C & gt; T polimorfismo con el riesgo de HNC [28], [35] - [37] con 1321 casos y 1280 controles. En la comparación global, el
MMP9
-1562 C & gt; T polimorfismo no se asoció significativamente con el riesgo HNC utilizando tres modelos genéticos (OR, 1,87; IC del 95%, 0,66 a 5,26; I
2, 0
P
heterogeneidad
= 0,469 para el modelo recesivo; OR, 1,06; IC del 95%, 0,78 a 1,43; I
2,60.7%,
P
heterogeneidad
= 0,037 para el modelo dominante; y OR, 1,05; IC del 95%, 0,89 a 1,25; I
2, el 51,7%,
P
heterogeneidad
= 0,082 para el modelo alelo contraste, la Figura 4 ). Del mismo modo, en el análisis posterior de los estudios HWE, excluyendo el estudio realizado por Vairaktaris y colegas [35], no reveló ninguna asociación significativa entre el
MMP9
-1562 C & gt; T polimorfismo y el riesgo HNC (OR, 1,87; IC del 95%, 0,66 a 5,26; I
2, 0
P
heterogeneidad
= 0,469 para el modelo recesivo; OR, 0,93; IC del 95%, 0,76 a 1,13; I
2 , 0,
P
heterogeneidad
= 0,527 para el modelo dominante; y OR, 0,96; IC del 95%, 0,79 a 1,15; I
2, 0,
P
heterogeneidad
= 0,465 para el modelo contraste alelo). Por otra parte, en el análisis de subgrupos según el sitio del tumor, no se detectó ninguna asociación significativa ya sea en el cáncer de cavidad oral o en el cáncer nasofaríngeo. Se utilizó un modelo
A efectos fijos. El
cuadrados y
líneas horizontales representan la
CI estudio específico de O y el 95%. El
diamante
corresponde al resumen OR e IC del 95%.
Análisis heterogeneidad
En las comparaciones específicas, los datos de dos de los tres polimorfismos fueron hetergeneous. Para el
MMP2 -1306
C & gt; T polimorfismo, sin heterogeneidad significativa se encontró en comparación general (I
2 = 0,
P
heterogeneidad
= 0,865 para la recesiva modelo; I
2 = 0,
P
heterogeneidad
= 0,97 para el modelo dominante; y yo
2 = 0,
P
heterogeneidad = 0,963
para el modelo de contraste alelo) o en los análisis de subgrupos utilizando tres modelos genéticos (Tabla 2). Para el
MMP 3
-1171 5A & gt; polimorfismo 6A, se observó heterogeneidad significativa en comparación global utilizando el modelo recesivo (I
2 = 66,4%,
P
heterogeneidad
= 0,004 ) y el modelo de alelos contraste (I
2 = 60,4%,
P
heterogeneidad
= 0,013). Sin embargo, la heterogeneidad fue eliminado en la población europea después de estratificar por el origen étnico (I
2 = 0,
P
heterogeneidad
= 0,339 para el modelo recesivo y yo
2 = 0,
P
heterogeneidad
= 0,600 para el modelo contraste alelo). Además, en el análisis de subgrupos basados en la fuente de los sujetos de control, la heterogeneidad se redujo significativamente en los subgrupos basados en la población (I
2 = 58,7%,
P
heterogeneidad
= 0,064 para el modelo recesivo y me
2 = 51,7%,
P
heterogeneidad
= 0,102 para el modelo contraste alelo). Para el
MMP9
-1562 C & gt; T, se detectó heterogeneidad significativa mediante el modelo dominante. Sin embargo, cuando el estudio de Vairaktaris y colegas [35], en el que la distribución genotípica de los controles no fue consistente con HWE, fue excluido, no se detectó heterogeneidad, y la importancia de las RUP agrupados utilizando el modelo dominante no fue influenciado, lo que sugiere que este estudio fue la principal fuente de heterogeneidad.
Análisis de sensibilidad
análisis de sensibilidad se realizó para evaluar la influencia del conjunto de datos individuales sobre las RUP agrupados mediante la eliminación secuencial de cada estudio elegible. Para
MMP2 -1306
C & gt; T, los resultados demostraron que la importancia de las RUP agrupados era indetectable después de excluir los estudios [26], [27] a partir de un modelo recesivo (datos no mostrados). Para
MMP 3
-1171 5A & gt; 6A y
MMP9
-1562 C & gt; T, la importancia de las RUP agrupados no se alteró significativamente por la exclusión de cualquier estudio individual (Figura 5), lo que indica que nuestros resultados son estadísticamente robusto.
publicación Bias
Para todos los tres polimorfismos, las formas de los gráficos en embudo del Begg en todos los modelos genéticos no mostró ninguna evidencia de asimetría evidente. La figura 6 muestra la forma de gráficos en embudo del Begg de
MMP 3
-1171 5A & gt; 6A utilizando modelo de alelos contraste. Por otra parte, la prueba de Egger no reveló ninguna evidencia significativa de sesgo de publicación de todos los tres polimorfismos (datos no mostrados).
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada bajo contraste alelo.
Discusión
en este meta-análisis, el
MMP2 -1306
C & gt; T polimorfismo se asoció significativamente con el riesgo HNC en comparación tanto en general como en los análisis de subgrupos basado en el origen de la controles y los sitios tumorales. Por el contrario, no se observó ninguna asociación entre ambos
MMP 3
-1171 5A & gt; 6A o
MMP9
-1562 C & gt; T polimorfismo y el riesgo HNC en comparación general; Sin embargo, en el análisis de subgrupos basados en el origen étnico y el lugar del tumor, se encontraron asociaciones significativas entre el
MMP 3
-1171 5A & gt; polimorfismo 6A y el riesgo HNC en los europeos y cáncer faríngeo /laríngea bajo dos contrastes genéticos. Nuestros hallazgos indican que
MMP2 -1306
C & gt; T polimorfismo podría modular el riesgo de HNC, también lo hace el
MMP 3
-1171 5A & gt;. 6A polimorfismo en algunos subgrupos
La
MMP2 -1306
C & gt; T polimorfismo, que contiene un C & gt; T transición en la posición -1306 aguas arriba del sitio de la transcripción, puede abolir sitio Sp1 vinculante y regular a la baja la actividad transcripcional. Estudios anteriores han demostrado que
MMP2
la expresión génica fue significativamente menor en los individuos con el alelo T que en los individuos con el alelo C [23]. Nuestra meta-análisis indica que los individuos con genotipos variantes (TC o genotipo TT) son menos susceptibles a HNC que los individuos con el genotipo salvaje (genotipo CC). Sin embargo, nuestros resultados confirman los de estudios anteriores [8], [23], que informó de que
MMP2
sobreexpresión se asoció con el desarrollo y la agresividad de una variedad de tumores malignos incluyendo HNC, como la mayoría de los pacientes en los estudios incluidos en nuestra meta-análisis realizado el alelo C, pero no el alelo T
Por ejemplo, O-Charoenrat y sus colegas evaluaron la asociación de la
MMP2 -1306
C & gt;. T polimorfismo y su nivel de expresión con el riesgo de HNC [27]. Ellos encontraron que las frecuencias de los alelos C y T fueron 93,1% y 6,9%, respectivamente, en los pacientes, en comparación con 87,2% y 12,8%, respectivamente, en los controles (P & lt; 0,05), y las frecuencias de genotipo CC fueron significativamente mayores en los pacientes que en los controles (86,2%
vs 76%;
. P & lt; 0,05). Además, también encontraron que
MMP2
expresión en células HNC que contienen el genotipo CC fue significativamente mayor que la de las células con el genotipo CT. Del mismo modo, en un estudio de la asociación de la
MMP2 -1306
C & gt; T polimorfismo con el riesgo de carcinoma oral de células escamosas (COCE) [26], Lin y sus colegas informaron que la frecuencia del genotipo CC fue significativamente mayor en los casos CCCA que en los controles (P = 0,04). Sin embargo, debido a las pequeñas muestras y número limitado de estudios, nuestros resultados deben ser interpretados con precaución. Se necesitan más estudios con muestras más grandes para validar nuestros resultados
En el
MMP 3
-1171 5A & gt;. 6A polimorfismo, el análisis funcional
in vitro
mostró que el alelo tuvo 5A aproximadamente 2 veces más alta la actividad del promotor que el alelo 6A. Este hallazgo implica que el alelo 5A es responsable del aumento de
MMP3 niveles
transcripcionales y contribuye a la carcinogénesis de la mayoría de los tumores malignos. Varios grupos han evaluado la asociación entre el
MMP 3
-1171 5A & gt; 6A polimorfismo y el riesgo de HNC; sin embargo, los resultados de estos estudios siguen siendo incompatibles. Chaudhary y colegas encontraron que el alelo 5A podría desempeñar un papel importante en la susceptibilidad a HNC, como individuos con genotipo 5A /5A tenían casi dos veces el riesgo de HNC (OR = 1,94) en comparación con los controles [29]. Sin embargo, Tu y colegas encontraron que el genotipo 5A /5A se asoció con el riesgo de fibrosis submucosa oral pero no OSCC [33]. Del mismo modo, en los estudios realizados por Nishizawa y Hashimoto, no hay asociación significativa entre el
MMP 3
-1171 5A & gt; se encontró 6A polimorfismo y el riesgo HNC, lo cual es consistente con los resultados de este meta-análisis [31], [32 ]. Sin embargo, en nuestro meta-análisis, el
MMP 3
-1171 5A & gt; 6A polimorfismo se asoció significativamente con el riesgo de HNC en los europeos cuando la población de estudio fue estratificada por etnia, lo que indica que las discrepancias en los resultados antes mencionados pueden atribuirse a diversos orígenes genéticos y diversos factores ambientales en diferentes poblaciones. Futuros estudios con muestras más grandes están garantizados para evaluar más a fondo el papel de la
MMP 3
-1171 5A & gt;. 6A polimorfismo en riesgo HNC en diferentes poblaciones
El
MMP9
-1562 C & gt; T polimorfismo, que se encuentra en la posición 1562 pb aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción y contiene o bien C o T, se ha demostrado que influyen en la actividad transcripcional de la
MMP9
gen. Zhang y sus colegas realizaron ensayos de transfección y de interacción proteína-DNA transitorios y encontraron que la actividad del promotor asociado de alelo T fue mayor que el alelo asociado a la actividad del promotor C debido a la unión de un represor transcripcional [25]. Aunque
MMP9
juega un papel importante en la carcinogénesis de cabeza y cuello y
MMP9
se sobreexpresa frecuentemente en HNC, nuestro meta-análisis indicó una asociación significativa entre el
MMP9
-1562 C & gt; T polimorfismo y el riesgo HNC, lo que sugiere que
MMP9
expresión podría influir en la progresión HNC a través de mecanismos distintos de la regulación por parte del
MMP9
-1562 C & gt; T polimorfismo. Varios otros factores, tales como la interleuquina-1, factor de necrosis tumoral α, y oncogenes, también pueden regular
MMP9
expresión [21], [39]. Se necesitan más estudios para probar estas hipótesis.
Algunos factores de heterogeneidad entre los estudios que podrían limitar los puntos fuertes del meta-análisis deben ser tratados. En primer lugar, el origen étnico es uno de los factores más importantes que podrían conducir a la heterogeneidad debido a las diversas bases genéticas y factores ambientales en diferentes grupos étnicos. En segundo lugar, sitio del tumor fue otra de las razones para la heterogeneidad entre los estudios que han HNC muy diferentes orígenes de órganos, diferentes subtipos histológicos, diferente etiología y el comportamiento biológico diferente. Por ejemplo, el consumo de tabaco y el consumo de alcohol juegan un papel importante en el cáncer de cavidad oral, mientras que la infección viral es el principal factor de riesgo para el cáncer de orofaringe y nasofaringe. Por lo tanto, diferentes factores de riesgo para diferentes sitios del tumor pueden explicar por qué el mismo polimorfismo puede desempeñar diferentes funciones en diferentes subgrupos de HNC. Por otra parte, la fuente de los controles fue otro factor que podría dar lugar a la heterogeneidad. controles basados en la población podrían ser más fiables que los controles basados en el hospital debido a que las distribuciones genotípicas en los controles basados en el hospital caso de divergencias respecto de la normal. Por lo tanto, es necesario el diseño del estudio basado en la población para los subgrupos individuales de HNC para futuros estudios.
Dado que este es un análisis agrupado, por lo que hemos tenido relativamente mayor poder estadístico del estudio para la evaluación de este tipo de asociaciones. Además, hemos realizado un análisis estratificado por zonas tumorales en este meta-análisis, mientras que nuestro análisis por diferentes sitios de tumor podría reducir al mínimo la emisión del efecto de confusión de los sitios de tumor mixto. Aunque este análisis tenía tan fuertes, que también tenía algunas limitaciones. En primer lugar, el número de estudios elegibles incluidos en este meta-análisis fue limitado, y el tamaño de la muestra de cada estudio fue relativamente pequeño, sobre todo en los análisis estratificados. Por ejemplo, sólo hubo dos estudios examinaron la asociación entre el
MMP 3
-1171 5A & gt; polimorfismo 6A y el riesgo HNC en los europeos. Aunque se detectó asociación significativa, el poder estadístico podría haber sido limitado. En segundo lugar, si la información más detallada acerca de la edad, sexo, consumo de alcohol, el consumo de tabaco y /o el estado de VPH había estado disponible en los estudios originales, una más precisa o se habría estimado tras una nueva estratificación. En tercer lugar, la evaluación de la asociación entre el
MMP
polimorfismos y el riesgo HNC utilizando desequilibrio de ligamiento (LD) habría sido más potente. Sin embargo, pocos estudios se llevaron a cabo análisis de haplotipos de estos tres
MMP
. Además, el sesgo de publicación puede haber ocurrido porque se incluyeron estudios publicados solamente en el meta-análisis, aunque no se detectó a través de una prueba estadística. A pesar de estas limitaciones, sin embargo, el poder estadístico del análisis podría haberse incrementado significativamente a medida que los casos y los controles fueron agrupados de diferentes estudios. Por lo tanto, nuestros resultados de este meta-análisis pueden ser más fiables que los de los estudios individuales
En conclusión, este meta-análisis sugiere que el
MMP2 -1306
C & gt;. T polimorfismo se asocia con el riesgo de HNC, como es el
MMP3
-1171 5A & gt; 6A polimorfismo específicamente en algunos subgrupos. Sin embargo, el
MMP9
-1562 C & gt; T polimorfismo no está asociado con un riesgo HNC. Otros estudios con muestras más grandes están garantizados para evaluar aún más la asociación entre la
MMP
polimorfismos y el riesgo HNC.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
PRISMA 2009 Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062023.s001 gratis (PDF)
Reconocimientos
Estamos en deuda con los autores de los estudios originales .