Extracto
Una serie de estudios han explorado la asociación de la aldehído deshidrogenasa-2 polimorfismo (ALDH2) Glu487Lys y el riesgo de cáncer colorrectal; Sin embargo, los resultados son inconsistentes. Se realizó este meta-análisis para aclarar esta cuestión utilizando todos los datos disponibles. Los estudios relevantes fueron recuperados mediante la búsqueda en PubMed. Los estudios de casos y controles once fueron incluidos en el meta-análisis, que representa a 2909 casos y 4903 controles. Los resultados agrupados en base a todos los estudios incluidos mostraron una disminución del riesgo de cáncer colorrectal en el análisis del genotipo GA
vs
. el genotipo GG (OR = 0,81, 95% CI = desde 0,68 hasta 0,98, p = 0,03) y en el análisis del modelo genético dominante (OR = 0,81, IC del 95% = 0,67-0,98, p = 0,03). Sin embargo, no hubo diferencia estadística en el AA
vs
. El análisis GG (OR = 0,74, 95% CI = 0,52-1,06, p = 0,11) y el análisis del modelo genético recesivo (OR = 0,86 IC 95% = 0,69 a 1,07, p = 0,17). Acumulativa meta-análisis basado en la publicación en tiempo confirmó estos resultados. Los pacientes con cáncer colorrectal tuvieron una mayor frecuencia del genotipo GG (OR = 1,10; IC del 95% = 01.02 a 01.20, p = 0,02) y una menor frecuencia del genotipo GA (OR = 0,89, 95% CI = 0,81-0,98, p = 0,02) en comparación con la población control. Nuestros resultados sugieren que el polimorfismo ALDH2 Glu487Lys puede estar asociada con un menor riesgo de cáncer colorrectal
Visto:. Zhao H, Liu KJ, Lei ZD, Lei SL, Tian YQ (2014) Meta-Análisis del aldehído deshidrogenasas-2 (ALDH2) Glu487Lys polimorfismo y el riesgo de cáncer colorrectal. PLoS ONE 9 (2): e88656. doi: 10.1371 /journal.pone.0088656
Editor: Junwen Wang, de la Universidad de Hong Kong, Hong Kong
Recibido: 9 Octubre, 2013; Aceptado: January 11, 2014; Publicado: 18 Febrero 2014
Derechos de Autor © 2014 Zhao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen financiación o apoyo al informe
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal sigue siendo uno de los tipos de cáncer más comúnmente diagnosticado. en todo el mundo, con más de un millón de nuevos casos de cáncer y 600.000 muertes cada año [1]. El cáncer colorrectal es una enfermedad de múltiples etapas, multifactorial que implica una compleja interacción entre factores genéticos y ambientales. Muchos polimorfismos de genes están asociados con el riesgo de riesgo de cáncer colorrectal [2], [3], [4]. El consumo de alcohol ha sido considerado como un factor de riesgo para el cáncer colorrectal de acuerdo con estudios epidemiológicos [5], [6]. De hecho, etanol y su metabolito acetaldehído han sido clasificados como carcinógenos del Grupo 1 humanos [7].
Alcohol en los seres humanos se oxida a acetaldehído, que a su vez se oxida al acetato inofensivo por aldehído deshidrogenasas [8]. ALDH2 (aldehído deshidrogenasas-2) es la principal enzima para la eliminación de acetaldehído, y sus polimorfismos determinan las concentraciones de acetaldehído en sangre después del consumo de alcohol. El polimorfismo Glu487Lys (también Glu504Lys con nombre, o rs671, con el glutamato correspondiente al alelo * 1, y lisina correspondiente al alelo * 2, la posición exacta de la variante es 457 de NP_001191818.1 y 504 de NP_000681.2) ha sido el estudió con mayor frecuencia. Un polimorfismo de un solo nucleótido en el codón 487 en el gen ALDH2 conduce a la sustitución de glutamato (Glu) por lisina (Lys), que es altamente prevalente entre los asiáticos [9]. Tal polimorfismo (Glu a Lys, o G a A, o * 1 a * 2) genera un ALDH2 con actividad mucho más baja y hace mucho más altos niveles en sangre de acetaldehído, que pueden contribuir a la susceptibilidad a la carcinogénesis [10].
El polimorfismo Glu487Lys ha informado que se asocia con muchos tipos de cáncer, como el cáncer de esófago [11], cáncer de cabeza y cuello [12], cáncer gástrico [13] y el cáncer de colon [14]. Se han realizado varios estudios de casos y controles para aclarar la asociación entre este polimorfismo y el riesgo de riesgo de cáncer colorrectal [15] - [25]; Sin embargo, los resultados son inconsistentes. El estudio de Chiang [15] encontró que la frecuencia del alelo ALDH2 A fue significativamente mayor en los casos de cáncer colorrectal; Sin embargo, el estudio de Miyasaka [16] encontró que el A /A genotipo de ALDH2 podría no ser un factor de riesgo para el cáncer colorrectal. El estudio de Yang [17] encontró que el ALDH2 A /A genotipo podría aumentar la susceptibilidad a la CRC (OR ajustada = 1,86 (IC del 95%, 01/12 a 03/09)); Sin embargo, el estudio de Yin [19] descubrió que el ALDH2A /A genotipo se relaciona con una disminución estadísticamente significativo del riesgo de cáncer colorrectal (OR ajustada 0,55, IC del 95% = 0,33-0,93). En vista de la asociación entre incierta ALDH2 Glu487Lys polimorfismo y el riesgo de cáncer colorrectal, hemos tratado de obtener información más precisa mediante la realización de un meta-análisis que incluye todas las pruebas presentadas hasta la fecha.
Materiales y Métodos
estrategia de búsqueda
los artículos elegibles se recuperaron mediante búsquedas en la base de datos bibliográfica PubMed (hasta el 20 de septiembre de 2013) utilizando la siguiente combinación de palabras clave: (ALDH2 o aldehído deshidrogenasa 2) Y (colorrectal o el colon o el recto) Y (polimorfismo o polimorfismos o variantes o variante). Además, se verificaron las referencias de las revisiones y de los artículos recuperados para no perderse ninguno de los estudios pertinentes. No hubo restricciones de idioma en la búsqueda
Los criterios de inclusión y exclusión
En un artículo para ser incluidos en el meta-análisis, se tuvo que proporcionar la siguiente información:. 1) el número de los casos de cáncer colorrectal y controles; y 2) el número de individuos con Glu /Glu, Glu /Lys y Lys /Lys en ambos casos de cáncer colorrectal y los controles. Aquellos que no están diseñados como estudios de casos y controles, revisiones sistemáticas, y los que proporcionan controles ni datos utilizables fueron excluidos.
Datos de extracción
Dos revisores independientes utiliza una tabla de extracción de datos prediseñado para extraer los datos. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión. La siguiente información se extrajo de cada artículo incluido: nombre de la revista, el primer autor, año de publicación, la población y el origen étnico, criterios de inclusión y exclusión, la fuente de los controles, el número de genotipos en los casos de cáncer colorrectal y controles, y los resultados de los estudios .
el análisis estadístico
En las poblaciones de control, se puso a prueba de Hardy-Weinberg (HWE). La fuerza de la asociación entre el polimorfismo ALDH2 Glu487Lys y el riesgo de cáncer colorrectal se evaluó mediante la odds ratio (OR) y su IC del 95% para cada estudio. El OR y su IC 95% en cada comparación se evaluaron para los genotipos: 1) AA frente a GG (A era para el alelo menor y G fue para el alelo principal); 2) GA frente GG; 3) el modelo genético dominante (AA + GA frente GG); y 4) el modelo genético recesivo (AA frente a GA + GG). También se calcularon las frecuencias genotípicas de GG, GA y AA. Se utilizó una prueba de chi-cuadrado (χ2) para evaluar la heterogeneidad entre los estudios, y
Me
2
estadísticas se calcularon para cuantificar la proporción de la variación total debido a la heterogeneidad. Un modelo de efectos fijos se utiliza cuando no hubo heterogeneidad entre los estudios. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios. Se realizó un análisis de meta-regresión para encontrar la fuente de heterogeneidad y análisis de subgrupos para los países (Japón y China) y el tipo de diseño (HCC (hospital del estudio de casos y controles) y el PCC (basado estudio de casos y control de la población)) se llevó a cabo. sesgo potencial de publicación se evaluó mediante un gráfico de embudo, y el grado de asimetría fue probado por Begg y de las pruebas de Egger (P & lt; 0,05 se consideró una importante sesgo de publicación) [26]. El análisis se llevó a cabo la influencia omitiendo cada estudio para encontrar posibles valores atípicos. Dos autores realizaron el análisis estadístico independiente y obtuvieron los mismos resultados. El análisis estadístico se realizó utilizando el software estadístico STATA (versión 11; Stata Corporation, College Station, Texas). Los valores de p inferior a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
Resultados
Literatura de selección y estudiar las características
La figura 1 muestra el procedimiento de selección detallado. Treinta artículos fueron recuperados de PubMed, quince de los cuales se excluyeron después de revisar los títulos y los resúmenes (seis eran estudios irrelevantes y nueve eran revisiones o metanálisis). Se seleccionaron quince artículos pertinentes para la evaluación detallada mediante la lectura del texto completo. Cuatro de ellos fueron excluidos (estudio de Yin [27] y el estudio de Otani [28] no tenía datos utilizables y el estudio de Landi [29] y el estudio de Ferrari [30] no estaban sobre el polimorfismo rs671). Por último, once estudios cumplieron los criterios de inclusión (que comprenden 2909 casos y 4903 controles). Genotipo distribuciones en los controles del estudio de Chiang [15] y syudy de Miyasaka [16] no estaban de acuerdo con el HWE. Las características detalladas de los estudios se muestran en la Tabla 1.
datos cuantitativos de síntesis
Los resultados agrupados sobre la base de todos los estudios incluidos mostraron una disminución del riesgo en el análisis de la GA genotipo
vs
. genotipo GG (OR = 0,81, IC del 95% = 0,68-0,98, p = 0,03) (Figura 2B) y en el análisis del modelo genético dominante (OR = 0,81, IC del 95% = 0,67-0,98, p = 0,03) (Figura 2C ). Sin embargo, no hubo diferencia estadística en el análisis de la AA vs genotipos GG (OR = 0,74, IC del 95% = 0,52 a 1,06, p = 0,11) (Figura 2A) o el análisis recesiva modelo genético (OR = 0,86, 95 % CI = 0,69 a 1,07, p = 0,17) (Figura 2D). Acumulativa meta-análisis basado en la publicación en tiempo confirmó estos resultados (Figura 3). Además, se calcularon las frecuencias genotípicas de GG, GA y AA-basados en todos los estudios incluidos, y los resultados mostraron que los pacientes con cáncer colorrectal tuvieron una mayor frecuencia del genotipo GG (OR = 1,10; IC del 95% = 01.02 a 01.20, p = 0,02) (Figura S1.A) y una menor frecuencia del genotipo GA (OR = 0,89; IC del 95% = 0,81 hasta 0,98, p = 0,02) (Figura S1.B) en comparación con la población control. Sin embargo, no hubo una diferencia significativa para el genotipo AA (OR = 0,87, IC del 95% = 0,70 a 1,08, p = 0,20) (Figura S1.C).
Las pruebas de heterogeneidad y el análisis de subgrupos
Hemos encontrado heterogeneidades en tres tipos de análisis: AA
vs
. El análisis GG (χ2 = 19,07, p = 0,03); GA vs. análisis GG (χ2 = 24,10, p = 0,01); y dominante análisis del modelo genético (χ2 = 27,61, p & lt; 0,01). Un modelo de efectos aleatorios fue adoptado en estos análisis. Se realizó un análisis de meta-regresión para encontrar las posibles fuentes de heterogeneidad. Por desgracia, el tamaño año de publicación, país, tipo de diseño del estudio y muestra total no eran las fuentes importantes de heterogeneidad.
análisis de subgrupos Sin embargo, todavía realizó en función del país del modelo tipo andstudy (HCC, de casos en los hospitales estudio de control; PCC, estudio de casos y controles de base poblacional), ya que este tipo de análisis de subgrupos fue valiosa. Al estratificar los estudios por país, nos encontramos con una disminución del riesgo de cáncer colorrectal en AA
vs
. análisis de GG en la población japonesa (OR = 0,71, IC del 95% = 0,54-0,93, p = 0,01), una disminución del riesgo de GA
vs
. El análisis GG, tanto en la población japonesa (OR = 0,76, IC del 95% = 0,76-0,98, p = 0,02) y la población china (OR = 0,67; IC del 95% = desde 0,55 hasta 0,82, p & lt; 0,01), una disminución del riesgo de el análisis modelo dominante en la población china (OR = 0,63, IC del 95% = 0,39-0,99, p = 0,05) y una disminución del riesgo en el análisis del modelo recesivo en la población japonesa (OR = 0,74; IC del 95%: 0,57 a 0,97 = , p = 0,03). Al estratificar los estudios realizados por el diseño del estudio, descubrimos una disminución del riesgo en AA vs GG análisis en el grupo PCC (OR = 0,55, IC del 95% = 0,37 hasta 0,82, p & lt; 0,01), una disminución del riesgo en el GA vs GG análisis tanto en el HCC (OR = 0,81, IC del 95% = 0,71 a 0,92, p & lt; 0,01) y el grupo PCC (OR = 0,79, IC del 95% = 0,66-0,94, p & lt; 0,01), una disminución del riesgo en el análisis del modelo dominante en el grupo de PCC (OR = 0,76, IC del 95% = 0,64 a 0,90, p & lt; 0,01) y una disminución del riesgo en el análisis del modelo recesivo en el grupo PCC (OR = 0,60, IC del 95% = 0,40-0,89, p = 0,01 ). Los resultados detallados se muestran en la Tabla 2.
Sin embargo, cuando hemos corregido los valores de p para múltiples ensayos utilizando el método de tasa de falso descubrimiento Benjamini-Hochberg en el paquete R (www.r-project.org) , algunos de los resultados ya no fueron estadísticamente significativas (p = 0,06 para el análisis GA vs GG y análisis del modelo dominante) (se detalla en el cuadro S3), por lo tanto, los resultados de nuestro meta-análisis pueden ser cauteloso y se llama más estudios para este problema.
el análisis de sensibilidad
análisis de Influencia se realizó para evaluar la sensibilidad de cada ensayo individual en las RUP agrupados por omisión secuencial de cada ensayo individual. Los resultados sugirieron que ningún ensayo individual afectó significativamente las RUP se agrupan en el GA vs GG análisis y análisis del modelo dominante (Figura 4 A y B).
El sesgo de publicación
publicación Potencial se examinó el sesgo cualitativamente mediante gráficos de embudo y estimó cuantitativamente por Begg y de las pruebas de Egger. Como se muestra en la Figura 5, las formas de los gráficos de embudo no indicaron ninguna evidencia de asimetría obvia. Por otra parte, los valores de p de la prueba de Begg y la prueba de Egger fueron todos superiores a 0,05 (Tabla S2), indicando que no hay sesgo de publicación
Discusión
A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis para evaluar la asociación entre un polimorfismo de ALDH2 y el riesgo de cáncer colorrectal. Nuestra meta-análisis incluyó once estudios con un total de 2909 casos y 4903 controles para el polimorfismo Glu487Lys. En este meta-análisis, descubrimos una disminución del riesgo de CCR en el análisis del genotipo GA
vs
. el genotipo GG y en el análisis del modelo genético dominante. Acumulativa meta-análisis confirmó estos hallazgos. Además, se encontró una mayor frecuencia del genotipo GG y una menor frecuencia del genotipo GA en pacientes con CCR. Estos resultados son interesantes e inesperados
En general, ALDH2 juega un papel clave en la limpieza de acetaldehído generado por el consumo de alcohol.; Por lo tanto, las concentraciones de acetaldehído después de beber dependen principalmente de la actividad enzimática de ALDH2 [31]. En sujetos ALDH2 GA y AA ALDH2, las concentraciones de acetaldehído en la sangre después de beber alcohol fueron 6 y 19 pliegues superior, respectivamente, que la de los sujetos ALDH2 GG en caso de que asuma la misma cantidad de alcohol [32]. La acumulación de acetaldehído en la sangre y alta exposición repetida a acetaldehído después de beber puede contribuir al desarrollo de cáncer de colon [33]. De acuerdo con esto, el GA y el genotipo AA deben ser factores de riesgo para el cáncer. De hecho, un estudio anterior encontró que GA y AA se asociaron con un mayor riesgo de cáncer de esófago [34].
Sin embargo, nuestra meta-análisis muestra resultados muy diferentes. En nuestro meta-análisis, el GA y los genotipos AA pueden ser un factor de protección para el riesgo de cáncer colorrectal. Podría ser debido a ALDH2 GA y AA sujetos pueden desarrollar respuestas intensas rubor facial con náuseas, dolor de cabeza, somnolencia y otros síntomas desagradables que resultan de los niveles de acetaldehído en la sangre después del consumo de alcohol [35]. Esta molestia desagradable puede impedir que las personas que consumen alcohol y evita que se desarrollar alcoholismo por lo tanto tienen mucho menor oportunidad de exponer al acetaldehído carcinogénico [36], lo que puede disminuir el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. Los estudios han demostrado que había menos bebedores entre las personas que llevan el genotipo AA [37]. Por lo tanto, el papel protector del genotipo AA puede ser causada por la disminución del consumo de alcohol. De hecho, algunos estudios han demostrado una relación de protección de genotipo ALDH2 GA con carcinoma hepática [38] y el genotipo AA ALDH2 con cáncer de esófago [37], [39] y la cirrosis hepática [40].
Sin embargo, no solamente existe el papel protector de la GA y el genotipo AA para el CCR entre los bebedores no o poco comunes o incluso entre drinkes pesados? Es difícil responder a esta pregunta. porque no fue posible realizar análisis de subgrupos según los bebedores y no bebedores para aclarar la interacción genotipo-alcohol. Se necesitan más estudios para explorar esta importante cuestión.
En nuestro meta-análisis, el análisis del modelo recesivo global y análisis AA vs.GG sólo mostró una tendencia a la función protectora para el genotipo AA en lugar de estadística significativa. Puede ser debido a la baja frecuencia del genotipo AA en la población (La frecuencia del genotipo AA es solamente el 5,65% de la población de control incluido en el metanálisis, OR = 0,042; IC del 95% = 0,037-0,048). En el análisis de subgrupos, encontramos una disminución del riesgo de cáncer colorrectal en AA vs. análisis GG y en el análisis de modelo recesivo de la población japonesa, pero no en la población china, puede ser debido a el alelo A en la muestra japonesa es mucho mayor que la en la muestra china en la muestra HapMap [41]. De hecho, la frecuencia del genotipo AA es mucho mayor en los japoneses (frecuencia del genotipo AA es 5,96%, OR = 0.045,95% CI = ,038-0,052) que en los chinos (frecuencia del genotipo AA es 4,59%, OR = 0.035,95% CI = 0,026 a 0,047) en los estudios incluidos en este meta-análisis (p = 0,005).
a pesar de que los resultados de las primarias de este metanálisis son sugestivos, todavía existen algunas limitaciones. En primer lugar, no fue posible realizar análisis de subgrupos de acuerdo con la condición de potable debido a la falta de suficientes datos originales; Por lo tanto, nuestros resultados pueden estar sesgados debido a que el estado de la bebida puede influir en el riesgo de CCR. En segundo lugar, hubo heterogeneidad entre los estudios de polimorfismos ALDH2, y y análisis de meta-regresión se logró encontrar la heterogeneidad potencial. En tercer lugar, todos los estudios se realizaron en Japón y China, y otras zonas de alto riesgo de CCR no explorar la relación entre el polimorfismo y ALDH2 CRC. Por lo tanto, necesario emprender nuevos estudios en otras zonas de alto riesgo. En cuarto lugar, aunque las distribuciones genotípicas en los controles agrupados de los estudios incluidos fueron de acuerdo con HWE, distribuciones genotípicas en los controles del estudio de Chiang [15] y el estudio de Miyasaka [16] no estaban de acuerdo con HWE, por lo tanto, los resultados pueden ser parcial. Por último, el sesgo de publicación puede haber ocurrido, aunque el gráfico de embudo no indicó este; resultados negativos eran susceptibles de ser denunciados.
En conclusión, este metanálisis integral ha evaluado todos los datos publicados actualmente disponibles en el polimorfismo ALDH2 Glu487Lys y el riesgo de cáncer colorrectal. Este metanálisis sugiere que los genotipos AA GA y GA + pueden reducir el riesgo de CCR en comparación con el genotipo GG, lo que puede explicarse por los síntomas desagradables de portadores ALDH2 A que les impiden el consumo de alcohol.
Apoyo información
figura S1.
Meta-análisis de los genotipos ALDH2 Glu487Lys y el riesgo de cáncer colorrectal: A) la frecuencia del genotipo GG; B) Frecuencia de genotipo GA; C) la frecuencia del genotipo AA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088656.s001 gratis (TIF)
Tabla S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088656.s002 gratis (DOC) sobre Table S2.
P vaues en la prueba de Egger y de Begger
doi: 10.1371. /journal.pone.0088656.s003 gratis (XLS) sobre Table S3. Resumen
O y el 95% CI ajustados para múltiples pruebas utilizando el método BH-FDR
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088656.s004 gratis (XLS)
Reconocimientos
agradecemos a la señorita Wei-Feng Qu por su excelente trabajo editorial.