Extracto
Aplicaciones
Varios investigadores han sugerido que el rs4779584 (15q13.3) polimorfismo se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal (CRC). Sin embargo, los resultados pasados no son concluyentes. Hemos tratado esta controversia mediante la realización de un meta-análisis de la relación entre rs4779584 de
GREM1-SCG5
y el cáncer colorrectal.
Métodos
Se seleccionaron 12 estudios de casos y controles que implican 11.769 casos de CCR y 14.328 controles sanos. La asociación entre el polimorfismo rs4779584 y el CRC se examinó mediante el odds ratio global (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC). Utilizamos diferentes análisis modelo genético, análisis de sensibilidad, y las evaluaciones de sesgo en el metanálisis.
Resultados
GREM1-SCG5
polimorfismos rs4779584 se asociaron con la CRC en todo de los modelos genéticos que fueron examinados en este meta-análisis de 12 estudios de casos y controles.
Conclusión
GREM1-SCG5
polimorfismos rs4779584 puede aumentar el riesgo de desarrollar colorrectal cáncer
Visto:. Yang H, Gao y, Feng T, Jin TB, Kang LL, Chen C (2014) Meta-Análisis del polimorfismo rs4779584 y el riesgo de cáncer colorrectal. PLoS ONE 9 (2): e89736. doi: 10.1371 /journal.pone.0089736
Editor: Qing Yi-Wei, el Instituto del Cáncer de Duke, Estados Unidos de América
Recibido: 23 Noviembre 2013; Aceptado 22 de enero de 2014; Publicado: 24 Febrero 2014
Derechos de Autor © 2014 Yang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyada por el Programa 863 Investigación y Desarrollo de alta Tecnología Nacional (Nº 2012AA02A519). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común y la cuarta causa más común de muerte por cáncer en el mundo [1]. La incidencia de CCR es cada vez mayor cada año [2], [3]. Aunque CRC es una enfermedad heterogénea, los pacientes con estadios avanzados de la enfermedad por lo general tienen un mal pronóstico [4]. El desarrollo de CRC está influenciada por el estilo de vida y factores dietéticos. Además, el pronóstico de los pacientes con CRC se ve afectada en gran medida por componentes genéticos [5] - [7]. Los datos actuales sugieren que el polimorfismo rs4779584 dentro de la región cromosómica 15q13.3 se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal [8] - [16]. Rs4779584 se encuentra entre los
GREM1 Opiniones y
SCG5
genes.
GREM1
codifica gremlin 1, que es una molécula de señalización en el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) vía. la señalización de TGF-β se ha implicado en la invasión tumoral y la metástasis [17].
SCG5
codifica V secretogranin, que es una importante molécula de señalización neuroendocrina que parece influir en la proliferación celular en el intestino grueso basado en la disponibilidad de nutrientes o efectos hormonales sistémicos [18].
Varios grupos de investigación han asociaciones reportadas entre este polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) y el riesgo de CCR. Sin embargo, ya que los estudios individuales son a menudo poco poder estadístico debido al tamaño de las muestras inadecuadas, los resultados de estudios anteriores no son concluyentes. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para caracterizar con mayor precisión la asociación entre el polimorfismo rs4779584 y el cáncer colorrectal.
Materiales y Métodos
2.1 Estrategia de búsqueda y criterios de selección
buscados cinco bases de datos electrónicas (PubMed, Medline, web of Knowledge, CNKI, y Google Académico) para identificar los estudios elegibles que fueron publicados antes de septiembre de 2013. los artículos se buscaron con las siguientes palabras clave: "cáncer colorrectal", "rs4779584", "polimorfismo ", y" SCG5 o GREM1 ". También Complementamos esta búsqueda mediante la revisión de las listas de referencias de todas las publicaciones recuperadas y la identificación de los artículos pertinentes adicionales
.
Se utilizaron los siguientes criterios de inclusión para identificar los artículos de nuestro meta-análisis. (1) En el estudio participaron individuos no relacionados. (2) se presentaron el genotipo de datos suficientes para permitir el cálculo de los odds ratios (OR). (3) El estudio describe claramente el diagnóstico de CCR y las fuentes de los casos y los controles. (4) La distribución de los genotipos cumplido con el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). Además, se excluyeron los exámenes y estudios redundantes. Por último, se seleccionaron 11 estudios disponibles, que involucró a 11.769 casos de CCR y 14.328 controles sanos.
2.2 Extracción de datos
Dos investigadores utilizó un formulario estandarizado para extraer datos de forma independiente para mejorar la fiabilidad de nuestra resultados. La siguiente información se extrajo de cada estudio:. Primer autor, año de publicación, el origen étnico (país), fuente de los controles, el número de casos y controles, y las frecuencias genotípicas de los casos y los controles
2.3 Análisis estadísticos
Todos los análisis se realizaron con el software STATA versión 11.0 (Stata Corp, College Station, TX). Todos los valores de p en este estudio fueron dos caras, y P = 0,05 se fijó como valor umbral para la significación estadística. Para evaluar las asociaciones entre los polimorfismos rs4779584 y riesgo de CCR, se calcularon los odds-ratio (OR) y asociado intervalo de confianza del 95% (IC). Se utilizaron los siguientes modelos para calcular diferentes RUP: el modelo de alelos (A frente a), el modelo aditivo genético (AA vs AA), el modelo genético dominante (AA + Aa vs AA), y el modelo genético recesivo ( AA AA AA vs. +). Si el valor de p fue mayor que 0,100 de acuerdo con la prueba Q, lo que indica una falta de heterogeneidad entre los estudios, el resumen o la estimación de cada estudio se calculó mediante un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel). De lo contrario, se llevó a cabo el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian-Laird). La heterogeneidad se evaluó con el estadístico Q de Cochran, y P & lt; 0,05 se consideró como una indicación de la heterogeneidad estadísticamente significativa [19]. También cuantificado el efecto de la heterogeneidad con el I
2 de prueba [20]. A modo de guía, I
2 valores variaron de 0 a 100%, y se consideraron los valores de 25%, 50% y 75% para representar los niveles bajo, moderado y alto de heterogeneidad, respectivamente. El gráfico en embudo se elaboró para evaluar los sesgos de publicación. La prueba sugerida se utilizó para probar la simetría de embudo parcela. Esta prueba implicó la construcción de un modelo de regresión, en el que la estimación normalizada del efecto tamaño era la variable dependiente, y el inverso del error estándar fue la variable independiente. Si el intercepto fue significativamente diferente de cero, la estimación del efecto se consideró sesgada. La importancia de la OR agrupados se determinó con la prueba Z. Cada estudio se retira a su vez para el análisis de sensibilidad, y se volvieron a analizar los estudios restantes para evaluar la estabilidad de los resultados.
Resultados
3.1 Características de los estudios incluidos
Según búsqueda, se identificaron 92 artículos potencialmente relevantes. Sobre la base del resumen, se revisaron 32 estudios en su totalidad. Durante la extracción de datos, 21 artículos fueron retirados, a causa de estos artículos no contenían los estudios de casos y controles. Entre los 11 artículos, cuatro documentos sin datos suficientes y un artículo que no se ajustaba al HWE durante los cálculos. Por último, se seleccionaron 6 investigaciones elegibles. Después de nuestro meta-análisis encontró que la población asiática seleccionada era extremadamente heterogénea. Finalmente se seleccionaron 12 estudios de casos y controles independientes de 4 artículos en los que 11.769 casos de CCR y 14.328 controles sanos en nuestro meta-análisis. Las características de los estudios se muestran en la Tabla 1. Diagrama de flujo de la selección de los estudios en la Figura 1.
Bases de datos
3.2 Meta-análisis
Los diferentes modelos genéticos han sido utilizados en nuestra análisis (Tabla 2). Después de agrupar todos los estudios seleccionados en el meta-análisis, se encontró que el polimorfismo rs4779584 se asoció significativamente con un mayor riesgo de CCR en sujetos de raza blanca. Se obtuvieron los siguientes datos: en el modelo aditivo (TT vs CC; OR = 1,44, IC del 95%: 1,28 a 1,61; TT vs CT; OR = 1,29, IC del 95%: 1,15 a 1,45); en el modelo dominante (TT /TC vs. CC; OR = 1,15, IC del 95%: 1.7 a 1.24); en el modelo recesivo (TT vs CC /CT; OR = 1,38, IC del 95%: 1,24 a 1,55). diagramas de bosque para rs4779584 en los modelos genéticos aditivos se muestran en la Figura 2.
3.3 Prueba de la heterogeneidad
La heterogeneidad significativa existía en todos los modelos genéticos (Tabla 3) . La población asiática seleccionada era extremadamente heterogénea. Por lo tanto, no se incluyó la población asiática en nuestro meta-análisis. Sin embargo, lo hicimos comparar la O de la población asiática con el de la población europea.
Bias 3.4 Diagnóstico
gráfico en embudo de Begger y prueba de regresión lineal de Egger se realizaron para evaluar la publicación sesgos de los estudios seleccionados. La forma del gráfico de embudo para el sesgo de publicación parecía ser simétrica, aunque hubo cierta incertidumbre con respecto al grado de simetría (Figura 3). se consideró estar sesgado la estimación del efecto. En el modelo recesivo (TT vs CC /CT), los resultados de la prueba de la Begger (P = 0,45) y la prueba de regresión lineal de Egger (t = 0,42, p = 0,682) no mostraron evidencia de sesgo de publicación. Por otra parte, el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%: -1,73 a 2,54) incluía el cero, lo que indica una falta de sesgo de publicación. Otros modelos genéticos también sugieren una falta de sesgo de publicación.
3.5 ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD
Los análisis de sensibilidad se realizaron después de la eliminación secuencial de cada estudio elegible. Este enfoque se considera como un paso indispensable para el análisis de múltiples criterios. La importancia de las RUP agrupados no fue influenciado por un solo estudio en el modelo genético recesivo (Figura 4), lo que indica que los resultados fueron estadísticamente robusto.
Discusión
Un número cada vez mayor de estudios sugieren que el polimorfismo rs4779584 se asoció con un aumento de la susceptibilidad al cáncer colorrectal. Sin embargo, los resultados de estudios anteriores han sido motivo de controversia, ya que algunos estudios que apoyen una asociación significativa, mientras que otros refutan esta asociación. En el presente estudio, para confirmar que el polimorfismo rs4779584 juega un papel en el desarrollo de la CRC, se realizó un meta-análisis de 12 estudios de casos y controles independientes, que incluía 11,769cases y 14.328 controles. El principal hallazgo del presente meta-análisis fue que rs4779584 15q13.3 fue un factor de riesgo de CCR en la población caucásica. En comparación con los meta-análisis anteriores, nuestro análisis incluyó un mayor número de estudios. Por lo tanto, se obtuvieron una muestra de mayor tamaño y una mayor potencia estadística. Por otra parte, la presente meta-análisis incluyó un sistema de evaluación de calidad aceptable, lo que minimiza la posibilidad de sesgo.
A nivel estadísticamente significativo de la heterogeneidad se encuentra en la población asiática, pero no en los caucásicos. Por lo tanto, hemos eliminado la población asiática (China y Hong Kong-China) de nuestro meta-análisis. Además, los datos de HapMap (http://www.hapmap.org/) demostraron que T era un alelo menor en la población caucásica, mientras que es un alelo importante en la población asiática. Diferentes frecuencias alélicas en diferentes grupos étnicos pueden explicar estas discrepancias. La heterogeneidad puede deberse a muchos factores, como las diferencias en las características de los controles, diversos métodos de genotipado, el tamaño pequeño de la muestra, y una población mixta de diferentes regiones geográficas.
Rs4779584 se encuentra entre los
GREM1
y
SCG5
. Jaeger et al. [9] fueron los primeros en informar de que
GREM1 CD -
SCG5
está fuertemente asociada con un mayor riesgo de CCR (para rs4779584, p = 4,44 × 10
-14). A pesar de la relevancia funcional de
GREM1
rs4779584 no se entiende completamente, los estudios sugieren que
GREM1
mapas en el cromosoma 15q13-Q15 humana, específicamente en 15q13.3 [21]. Gremlin1 (
GREM1
) es una proteína morfogenética ósea (BMP) antagonista y la proteína de la angiogénesis modulando putativo.
GREM1
es silenciado por la hipermetilación del promotor de tumores malignos humanos [22]. En el colon,
GREM1
es uno de varios antagonistas de BMP producidas por miofibroblastos subepiteliales.
GREM1
se une e inactiva los ligandos BMP2 y BMP4, que son producidos principalmente por las células del estroma entre cryptal [13]. Gremlin 1 es un componente de señalización de la vía de TGF-β, que suprime la proliferación celular y modula la invasión celular, la regulación inmune, y el microentorno del tumor [23]. En general se acepta que la producción y /o activación excesiva de TGF-β por células tumorales promueve la progresión del cáncer por mecanismos que incluyen el aumento de la neoangiogénesis tumoral, la producción de matriz extracelular, la regulación positiva de proteasas, y la inhibición de la vigilancia inmune en el huésped del cáncer [24], [25]. La vía /BMP TGF-β juega un papel importante en la tumorigénesis de colon [26], [27]. En particular,
GREM1
inicia y mantiene importantes actividades de desarrollo y enfermedad-asociadas. Por lo tanto,
GREM1
puede aumentar la proliferación tumoral a través de los efectos del estroma [28]. Aunque
SCG5
es genéticamente y funcionalmente a un candidato menos crítica que
GREM1
, la señalización neuroendocrina que implica SCG5 pueden influir en la proliferación celular en el intestino grueso basado en la disponibilidad de nutrientes o efectos hormonales sistémicos [18].
Hubo algunas limitaciones en nuestro meta-análisis. En primer lugar, se incluyeron sólo los estudios publicados en la presente meta-análisis. En segundo lugar, nuestro meta-análisis se basa en estimaciones no ajustadas RUP, porque no todos los estudios informaron OR ajustadas. Además, en los casos en los que se presentaron ajustado RUP, las RUP no fueron ajustados por los mismos factores de confusión potenciales, tales como el origen étnico, la edad, el género, o la distribución geográfica. Por último, nuestro meta-análisis se centró en una población (la población caucásica). Se excluyó a la población asiática debido a un relativamente pequeño tamaño de la muestra y la heterogeneidad significativa.
Conclusión
En resumen, este meta-análisis proporciona evidencia fiable de que el
GREM1-SCG5
rs4779584 polimorfismo puede ser un factor de riesgo de CCR en sujetos de raza blanca. Por otra parte, las futuras investigaciones sobre los efectos combinados de los genes y el medio ambiente pueden mejorar la comprensión actual de las asociaciones entre los
GREM1-SCG5
rs4779584 y el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. Más trabajo le ayudará a aclarar las implicaciones clínicas y biológicas de estas asociaciones.
Información de Apoyo
archivo S1.
PRISMA 2009 Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0089736.s001 gratis (DOC)