Extracto
En los últimos cuatro años, Genome-Wide Association Studies (GWAS) han identificado dieciséis polimorfismos de baja penetrancia en catorce loci diferente asociado con el cáncer colorrectal (CRC). Debido a los bajos riesgos conferidos por las variantes comunes que se sabe, la mayor parte de la heredabilidad en sentido amplio 35% estimado por los estudios de gemelos permanece sin explicación. Recientemente nuestro grupo realizó un estudio de casos y controles durante ocho polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en 4 genes CRC. La presente investigación es un seguimiento de ese estudio. Hemos determinado el genotipo seis SNPs que mostraron una asociación positiva y llevaron a cabo un meta-análisis sobre la base de ocho estudios adicionales incluyen un total de más de 8000 casos y 6000 controles. El odds ratio recesiva estimado para uno de los SNPs, rs3219489 (MUTYH Q338H), se redujo de 1,52 en el estudio original de Suecia, a 1,18 en la replicación de Suecia, y 1,08 en el meta-análisis inicial. Dado que el valor de probabilidad de resumen correspondiente fue de 0,06, decidimos recuperar información adicional para este polimorfismo. La incorporación de otros seis estudios resultó en alrededor de 13.000 casos y 13.000 controles. La O recién actualizado fue de 1,03. Los resultados del presente estudio grande, multicéntrico ilustran la posibilidad de disminuir el tamaño del efecto con el aumento de los tamaños de muestras. heterogeneidad fenotípica, la diferencia de las exposiciones ambientales, y los patrones de población vinculación específica de desequilibrio puede explicar la diferencia observada de los efectos genéticos entre Suecia y las otras cohortes investigadas
Visto:. Picelli S, Lorenzo Bermejo J, Chang-Claude J, Hoffmeister M, Fernández-Rozadilla C, Carracedo A, et al. (2013) Meta-análisis de los polimorfismos de reparación de genes dentro del Consorcio de Cogent colorrectal susceptibilidad al cáncer. PLoS ONE 8 (9): e72091. doi: 10.1371 /journal.pone.0072091
Editor: Nathan A. Ellis, de la Universidad de Illinois en Chicago, Estados Unidos de América
Recibido: 10 Enero, 2013; Aceptado: July 6, 2013; Publicado: 6 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Picelli et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores agradecen a: la -USC español Centro Nacional de Genotipado (CEGEN-ISCIII) y los nodos de la UPF, así como el tumor Institucional Banco de Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milán, Italia. El trabajo se llevó a cabo (en parte) en el Centro Esther Koplowitz, Barcelona. Este estudio fue apoyado por el Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad español, (becas FIS PI08-1635 y PS09-1037, VM); Cancer Research UK Plan de ayudas (C348 /A12076) y un Centro de Beca de la Caridad NÚCLEO (MD); CZ: GA CR: GAP304 /10/1286 y CZ: GA CR: GA310 /07/1430 (PV); Hunter Instituto de Investigación Médica beca de investigación y Prioridad Centro de Investigación para la información basada en Medicina (RS); Consejo Alemán de Investigación, Ministerio Federal Alemán de Investigación y Educación (HB, HV); Baden Württemberg Ministerio de Estado de Investigación, Ciencia y Arte (HB); Fondo de Investigación Sanitaria /FEDER (08/0024, 08/1276, PS09 /02368, 11/00219, 11/00681); Instituto de Salud Carlos III (Acción Transversal de cáncer), Xunta de Galicia (RHI07 /04 y 08CSA005208PR); Ministerio de Ciencia e Innovación (SAF2010-19273); Asociación Española Contra el Cáncer (Fundación Científica y Junta de Barcelona); Fundación Olga Torres (PCR), y el 7PM CHIBCHA Consortium (CA y SCB); Fondo de Investigación Sanitaria (CP 03-0070 de SCB y PS09 /02368 a CFR). CIBERehd y CIBERER son financiados por el Instituto de Salud Carlos III. JLB es parcialmente apoyado por una beca de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, SFB /TRR77, proyecto Z2). LL es apoyado por una subvención del Instituto Nacional del Cáncer R01 CA136726. SB, JH, WvS y CS fueron apoyados por el Ministerio alemán de Educación e Investigación a través de la Red German Cancer Red Nacional de Investigación del Genoma (NGFNplus) Colon (CCN). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
en los últimos años alelos comunes de bajo riesgo han atraído una atención creciente en la búsqueda de la "heredabilidad faltante" en el cáncer colorrectal (CCR). Se refiere a la parte de heredabilidad que no puede explicarse por mutaciones en los genes de alto riesgo ya conocidos sino que debe, de acuerdo con los estudios de gemelos, representan alrededor del 35% [1]. mutaciones en la línea germinal de alta penetrancia conocidas en los genes CRC contribuyen menos del 6% de los casos observados [2]. Por lo tanto, gran parte de la variación hereditaria que queda en la susceptibilidad genética es probablemente debido a las múltiples variantes de baja penetrancia, tanto comunes como poco frecuentes.
A fecha dieciséis variantes comunes han sido identificados a través de grandes estudios de asociación de genoma completo en múltiples centros, (GWAS) [3]. Tomados en conjunto, sin embargo, sólo explican una pequeña proporción de casos de CCR familiares. A pesar de que el riesgo asociado a cada una de estas variantes es modesto, que contribuyen a la carga de la enfermedad debido a su alta frecuencia en la población y la posibilidad de actuar en concierto con otros, lo que puede aumentar el riesgo del individuo de desarrollar CCR [4].
en este contexto, hace unos años que trató de evaluar el papel de los ocho SNPs en cuatro genes ya conocidos CRC (
APC
,
MLH1
,
MSH6 Opiniones y
MUTYH
) a través de un estudio de asociación caso-control en la población sueca [5]. Estos 8 SNPs se habían estudiado previamente, pero su patogenicidad era desconocido y que se supone que constituyen polimorfismos. En nuestro primer estudio se detectaron varias asociaciones positivas pero, debido al tamaño limitado de la muestra (1785 casos y 1722 controles) [5], los resultados necesarios para ser validados en un estudio de seguimiento.
El presente estudio fue una iniciativa del consorcio COGENT [4], [6], donde los diferentes grupos se ofrecieron a extender el genotipado a otras cohortes no suecos de SNPs que muestran una asociación estadísticamente significativa en al menos un análisis del estudio original. Esto restringe el análisis a seis de los ocho originales SNPs.
Materiales y Métodos
Ética declaración
Recogida de muestras de sangre y la información clínica de los pacientes y los controles se obtuvo con consentimiento informado, de conformidad con los principios de la Declaración de Helsinki. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. El estudio se llevó a cabo de conformidad con la legislación sueca de permiso ético (2003: 460) y aprobado por el Comité Ético de Investigación de la Región de Estocolmo (DNR 2002: 489).
Mutación de cribado
Seis SNPs en cuatro genes CRC diferentes fueron incluidos en el análisis: rs459552: T & gt; a (
APC
D1822V), rs1799977: a & gt; G (
MLH1
I219V), rs1800932: a & gt; G (
MSH6
P92P), rs1800935: T & gt; C (
MSH6
D180D), rs3219484: G & gt; A (
MUTYH
V22M) y rs3219489: G & gt; C (
MUTYH
Q338H).
MUTYH
Q338H corresponde a Q324H en nuestro primer estudio [5]. La nomenclatura SNP fue modificado para cumplir con los vehículos pesados () las directrices del Genoma Humano Variación de la Sociedad, que recomienda el uso de una secuencia de referencia que representa el mayor transcripción conocido teóricamente. Para
MUTYH
esto se traduce en NM_001128425.1 y NP_001121897.1 de ARNm y proteínas, respectivamente [7], [8], [9].
Temas
Detalles en relación con el número de casos y controles en todos los catorce estudios se resumen en la Tabla S1. Un SNP, rs459552 (
APC
D1822V), se genotipo en siete estudios, para un total de 8654 casos y 7731 controles. Cuatro SNP rs1799977, (
MLH1
I219V), rs1800932 (
MSH6
P92P), rs1800935 (
MSH6
D180D) y rs3219484 (
MUTYH
V22M) se genotipo en 8 estudios para un total de 8308 casos y 7434 controles. El SNP rs con el número 3219489 (
MUTYH
Q338H) se genotipo en 13 cohortes para un total de 12902 casos y 14602 controles.
Para todos los sujetos se extrajo el ADN genómico a partir de sangre periférica por la norma procedimientos. Información adicional acerca de la localización del tumor, la edad al momento del diagnóstico, el sexo y el origen étnico fue recuperado siempre que sea posible. Fuera de 5770 controles con información de la etnia, 5647 eran de origen caucásico, siendo en su mayoría afroamericanos el resto.
Genotipado
En los estudios 1, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 SNPs se genotipo mediante el genotipado SNP ensayo TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA). Genotipado en el estudio 2 y 12 (controles sólo) se llevó a cabo mediante el uso de la química de la Kaspar K-Bioscience (Hoddesdon, Herts, Reino Unido) (http://www.kbioscience.co.uk/reagents/KASP_manual.pdf), que es un sistema de genotipado SNP PCR específica de alelo competitivo que utiliza FRET extintor oligos de cassette. Estudio 3 genotipo con la tecnología MassARRAY (Sequenom Inc., San Diego, EE.UU.). Estudio 4 genotipo por medio de curvas de sonda de hibridación de fusión fluorescentes utilizando el instrumento Light Cycler (Roche). Estudio 11 genotipo utilizando Illumina HumanHap 550 del grano de matrices. Estudio 12 se genotipo por secuenciación de Sanger (casos solamente). Estudios 13 y 14 se genotipo utilizando Illumina Illumina HumanHap300 y HumanHap240S.
El análisis estadístico
Las desviaciones de las frecuencias genotípicas observadas en los controles de los previstos en virtud de Hardy-Weinberg fueron evaluados por χ
2 pruebas. Los riesgos de la CRC asociados con genotipos se compararon mediante la odds ratio (OR) con intervalos de confianza (IC) en base a la regresión logística correspondiente. la heterogeneidad de los estudios se resumieron en una prueba de Mantel-Haenszel pero asumió que los estudios eran muestras aleatorias de una población general y se utiliza un modelo de efectos aleatorios para resumir o estimados bajo modelos penetrancia dominantes, recesivos y aditivos en los metanálisis. Los resultados se representan mediante diagramas de bosque de la siguiente manera: intervalos de confianza para cada estudio individual se indican mediante líneas horizontales, RUP individuales por las plazas y las estimaciones de resumen de los diamantes con los límites horizontales en los límites de confianza y la anchura inversamente proporcional al error estándar. Los metanálisis se realizaron con el paquete
rmeta
en el entorno de software libre para el cálculo estadístico R.
Resultados
La distribución de los genotipos en los controles no se desvió de equilibrio de Hardy -Weinberg equilibrio en ningún estudio. Mantel-Haenszel pruebas identificó heterogeneidad de los estudios para rs1800932 (
MSH6
P92P) bajo recesivo y aditivo penetrancia, con valores de p iguales a 0,04 y 0,03, respectivamente (Tabla S2). Esto no constituye un problema importante ya que este SNP no mostró diferencias entre las distribuciones genotípicas de casos y controles, ya sea en los estudios individuales o en el análisis global. heterogeneidad de los estudios no se encontró con ningún otro SNP. genotipo resultados para los 6 SNPs basados en estudios 1-8 se presentan en la Tabla S2.
El único SNP que fue marginalmente significativa en el meta-análisis fue rs3219489 (
MUTYH
Q338H), ambos bajo un modelo recesivo (resumen o CI = 1,08, 95%: 1,00 a 1,17; p = 0,05) y suponiendo efectos alélicas aditivo (resumen OR = 1,07, IC del 95%: 1,00 a 1.14, mientras que p = 0,06). Atribuimos el resultado combinado principalmente al estudio realizado en Suecia, con RUP de (IC del 95% = 1,01-1,38, modelo recesivo) y 1,18 (IC del 95% = 1,05-1,35, modelo aditivo) 1,19 (Tabla S2). La bondad de ajuste fue ligeramente mejor para la recesiva que para el modelo aditivo, y los modelos recesivos y aditivos superó claramente el modelo dominante.
En un intento de validar los resultados en virtud de herencia recesiva, hemos creado colaboraciones con grupos adicionales y pidió al genotipo rs3219489 en sus cohortes. Al final, adicional 4234 casos y 6800 controles se incluyeron, sumando un total de 12232 casos y 13380 controles (Tabla S3).
actualiza el meta-análisis, una vez más teniendo en cuenta todas las muestras independientemente de la localización del tumor así como la estratificación de ellos para tumores de colon y rectales. Como se muestra en la Tabla S4, los datos estaban disponibles para 4573 1774 casos de cáncer de colon rectal y. Los resultados de los metanálisis actualizados se presentan en la Figura 1. La actualización de la nueva O para el cáncer colorrectal fue de 1,03 (IC del 95%: 0,97 a 1,10, valor de probabilidad 0,25) (Figura 1A). El resumen O era prácticamente idéntica después de ajustar por edad y sexo OR = 1,03 (IC del 95%: 0,93 a 1,13). heterogeneidad estudio no se observó (P = 0,29, datos no mostrados). El OR combinado para el cáncer de colon fue de 1,07 (IC del 95% 0.99 a la 1.16 valores de probabilidad 0,09 (OR = 1) y 0,37 (homogeneidad estudio) (Figura 1B) y para el cáncer rectal fue de 1,06 (IC del 95%: 0,94 a 1,19, valores de probabilidad 0,37 (OR = 1) y 0,31 (homogeneidad estudio)) (Figura 1C).
Discusión
En la presente investigación se realizó un estudio de asociación caso-control para seis de cada ocho SNPs previamente investigados [5]. Para cinco de ellos, rs459552 (
APC
D1822V), rs1799977 (
MLH1
I219V), rs1800932 (
MSH6
P92P), rs1800935 (
MSH6
D180D) y rs3219484 (
MUTYH
V22M) muestras fueron recuperados de ocho estudios adicionales por un total 8308 casos y 7434 controles. Por sexto SNP, rs3219489 (
MUTYH
Q338H), que fue seleccionado con base en los resultados prometedores a partir de dos muestras de origen sueco (estudio de las 8 de la presente manuscrito y la referencia [5]), que estableció un conjunto de datos de replicación incluso más grande que comprende 14 estudios diferentes con un total de 12232 casos y 13380 controles.
para todos los SNPs incluidos en el análisis no se pudieron confirmar las asociaciones con el riesgo de CCR que se encuentra en la población sueca. En particular, las RUP recesivas de CRC para rs3219489 se redujo de 1,52 en el estudio original de Suecia a 1,18 en la cohorte de replicación de Suecia, a 1,08 (95% CI 1.00 a 1.17) en el primer meta-análisis y de IC 1,03 (95%: 0,97 a 1,10) en la actualización metanálisis (Tabla S2). Resumen de las RUP en el meta-análisis fueron extendidos 1,07 (IC del 95%: 0,99 a 1.16) para el cáncer de colon y de 1,06 (IC del 95%: 0,94 a 1,19) para el cáncer rectal, en contraste con los resultados basados en muestras suecas. El meta-análisis actualizado tenía potencia estadística del 99% para detectar una recesiva OR de 1,52 y una potencia de 89% para detectar una recesiva O de (tasa de error de tipo I del 5% y la prevalencia de los genotipos CC entre los controles 5,6%) 1.18. plausibilidad biológica también era inexistente. MUTYH Q338H es interesante, ya que representa un cambio de sentido erróneo en la proteína MUTYH, que está implicado en la vía de reparación por escisión de base (BER). Un producto común de daño oxidativo a las de 2'-desoxiguanosina es 7,8-dihidro-8-oxo-2 'desoxiguanosina (OG) [10], [11]. En células de mamíferos OG ha demostrado ser altamente mutagénico y que conduce a una mayor tasa de transversiones G → T, debido a sus propiedades error de codificación que causan un mispairing con una adenina durante la replicación del DNA para formar un OG estable: A falta de coincidencia [11], [12]. La vía de REC juega un papel importante en la reparación de este tipo de daño en el ADN a través de la acción del homólogo mutY
MUTYH
, en concierto con
OGG1
y
MTH1
[11] , [13]. Está bien establecido que las mutaciones bialélicas en
MUTYH
gen introducen G: A la proliferación de células transversions también en la (APC), que conduce a la inestabilidad genómica y anormal y la poliposis adenomatosa coli dis-regulados en el: C a T epitelio del colon [14], [15]. Los pacientes con dos mutaciones en el gen
MUTYH
desarrollar el
MUTYH
-asociado poliposis (MAP) síndrome [13].
Hasta la fecha, 85 diferentes mutaciones asociadas a MAP tienen ha encontrado [16], dispersos a lo largo de toda la longitud de la proteína, pero sólo (incluyendo Q338H) mapa 3 dentro de los dominios de interacción de proteínas putativas como se revela por la estructura cristalina recientemente resuelto de hMUTYH [17]. Es tentador especular que Q338H podrían limitar su interacción proteína-proteína, pero se justifica soporte experimental adicional.
Los resultados contrastantes en rs3219489 y su asociación con el riesgo de CCR en el sueco frente a otras poblaciones podrían sugerir que el efecto de esta variante es específico para la población sueca o no lo suficientemente grande como en las otras poblaciones para ser detectado con el tamaño de la muestra presente. Por ejemplo, el poder estadístico de los meta-análisis actualizado era sólo el 43% para detectar una recesiva O de (tasa de error de tipo I del 5% y la prevalencia de los genotipos CC entre los controles 5,6%) 1.10. Una mirada más atenta a los datos en realidad muestra que una de las cohortes alemanes (ESTHER) dieron resultados de acuerdo con nuestros cohortes suecas, con OR = 1,36 (95% CI 1.00 a la 1,86) para el cáncer colorrectal (Figura 1A) y OR = 1.61 ( IC del 95%: 1,08 a 2,40) para el cáncer rectal (Figura 1C). Esto es probablemente un resultado espurio debido al pequeño tamaño de esa cohorte (318 casos y 365 controles).
Por otro lado, de acuerdo con los resultados de Suecia, rs3219489 también se ha demostrado que se asocia con el riesgo de CCR en tres estudios independientes en la población japonesa [18], [19], [20] y entre los afroamericanos (Yuan et al., 2ª sesión Insight, Yokohama, Japón, inédito) a pesar de que todos estos estudios tienen un tamaño limitado de la muestra y los resultados necesitan validación adicional.
también es posible que rs3219489 representa una variante asociada al riesgo en la población sueca en combinación con factores ambientales en el sentido amplio. Por ejemplo, los programas de cribado de CCR en Suecia podrían dar lugar a un diagnóstico más temprano en la vida, por lo tanto inflar las RUP estimados en Suecia. Otra alternativa es que el polimorfismo está en desequilibrio de unión con otras variantes causales no identificados. El marcador y la variante causal podrían estar situados en el mismo haplotipo de riesgo en la población sueca y en diferentes haplotipos en otras poblaciones
.
Independientemente de la razón desconocida para el error de replicación, los resultados del presente estudio ilustran claramente la posibilidad de disminuir los tamaños del efecto con el aumento de grupos de individuos, un fenómeno bien conocido en el campo de la epidemiología genética denominada maldición del ganador [21]. Debe tenerse en cuenta que este resultado se espera que más bien en estudios de asociación, en particular los relacionados con enfermedades complejas regionalmente heterogéneos.
Apoyo a la Información sobre Table S1. .
Número de casos y controles genotipo en los catorce estudios
doi: 10.1371 /journal.pone.0072091.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
Genotipo recuentos y las frecuencias de alelos para rs459552 (APC D1822V), rs1799977 (MLH I219V), rs1800932 (MSH6 P92P), rs1800935 (MSH6 D180D), rs3219484 (MUTYH V22M) y rs3219489 (Q338H MUTYH). Los odds ratios estimados con intervalos de confianza del 95% para estudios individuales también se muestran, junto con RUP combinados, IC del 95% y los valores de probabilidad para O = 1 basan en modelo de efectos aleatorios y valores de probabilidad para la homogeneidad estudio bajo dominante, aditivo y penetrancia recesiva.
doi: 10.1371 /journal.pone.0072091.s002 gratis (DOC) sobre Table S3.
Genotipo recuentos y las frecuencias de alelos para rs3219489 (MUTYH Q338H)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0072091.s003 gratis (DOC) sobre Table S4.
genotipo cuenta para los casos de cáncer de colon y de recto en los estudios con la información disponible sobre la localización del tumor
doi:. 10.1371 /journal.pone.0072091.s004 gratis (DOC)
Reconocimientos
agradecemos a todos los pacientes que participaron en este estudio. Los miembros del Consorcio EPICOLON (Grupo de Oncología Gastrointestinal de la Asociación Española de Gastroenterología): Read
Hospital 12 de Octubre, Madrid: Juan Diego Morillas (coordinador local), Raquel Muñoz, Marisa Manzano, Francisco Colina, José Díaz, Carolina Ibarrola, Guadalupe López, Alberto Ibáñez; Hospital Clínic de Barcelona: Antoni Castells (coordinador local), Virginia Piñol, Sergi Castellví-Bel, Francesc Balaguer, Victoria Gonzalo, Teresa Ocaña, María Dolores Giráldez, Maria Pellisé, Anna Serradesanferm, Leticia Moreira, Miriam Cuatrecasas, Josep M. Piqué; El Hospital Clínico Universitario de Zaragoza: Ángel Lanas (coordinador local), Javier Alcedo, Javier Ortego; Hospital de Cristal-Piñor, Complexo Hospitalario de Ourense: Joaquín Cubiella (coordinador local), H
a Soledad Díez, Mercedes Salgado, Eloy Sánchez, Mariano Vega; Parc de Salut Mar, Barcelona: Montserrat Andreu (coordinador local), Anna Abuli, Xavier Bessa, Mar Iglesias, Agustín Seoane, Felipe Bory, Gemma Navarro, Beatriz Bellosillo; Josep M
a Dedeu, Cristina Álvarez, Marc Puigvehí; Hospital de San Eloy, Baracaldo y el Hospital Donostia, CIBERehd, Universidad del País Vasco, San Sebastián: Luis Bujanda (coordinador local) Ángel Cosme, Inés Gil, Mikel Larzabal, Carlos Placer, María del Mar Ramírez, Elisabeth Hijona, Jose M. Enríquez- Navascués, José L. Elosegui; Hospital General Universitario de Alicante: Artemio Payá (I EPICOLON coordinador local), Rodrigo Jover (EPICOLON II coordinador local), Cristina Alenda, Laura Sempere, Nuria ACAME, Estefanía Rojas, Lucía Pérez-Carbonell; Hospital General de Granollers: Joaquim Rigau (coordinador local), Ángel Serrano, Ana Giménez; Hospital General de Vic: Joan Saló (coordinador local), Eduard Batiste Alentorn-, Josefina Autonell, Ramón Barniol; Hospital General Universitario de Guadalajara y la Fundación para la Formación e Investigación Sanitarias Murcia: Ana María García (coordinador local), Fernando Carballo, Antonio Bienvenido, Eduardo Sanz, Fernando González, Jaime Sánchez, Akiko Ono; Hospital General Universitario de Valencia: Mercedes Latorre (coordinador local), Enrique Medina, Jaime Cuquerella, Pilar Canelles, Miguel Martorell, José Ángel García, Francisco Quiles, Elisa Orti; CHUVI-Hospital de Meixoeiro, Vigo: EPICOLON I: Juan Clofent (coordinador local), Jaime Seoane, Antoni Tardío, Eugenia Sánchez. EPICOLON II H
a Luisa de Castro (coordinador local), Antoni Tardío, Juan Clofent, Vicent Hernández; Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona y la Sección de Enfermedades Digestivas y Nutrición de la Universidad de Illinois en Chicago, IL, EE.UU.: Xavier Llor (coordinador local), Rosa M. Xicola, Marta Piñol, Mercè Rosinach, Anna Roca, Elisenda Pons, José M. Hernández, Miquel A. Gassull; Hospital Universitari Mútua de Terrassa: Fernando Fernández-Bañares (coordinador local), Josep M. Viver, Antonio Salas, Jorge Espinós, Montserrat Forné, María Esteve; Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida: Josep M. Reñé (coordinador local), Carmen Piñol, Juan Buenestado, Joan Viñas; Hospital Universitario de Canarias: Enrique Quintero (coordinador local), David Nicolás, Adolfo Parra, Antonio Martín; Hospital Universitario La Fe de Valencia: Lidia Argüello (coordinador local), Vicente Pons, Virginia Pertejo, Teresa Sala; Hospital de Sant Pau, Barcelona: Dolors González (coordinador local) Eva Román, Teresa Ramón, María Poca, M
a Mar Concepción, Marta Martín, Lourdes Pétriz; Hospital Xeral Cíes, Vigo: Daniel Martínez (coordinador local); Fundación Pública Galega de Medicina Xenomica (FPGMX), CIBERER, Medicina Genómica Grupo-Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Galicia, España: Ángel Carracedo (coordinador local), Clara Ruiz-Ponte, Ceres Fernández-Rozadilla, H
a Castro Magdalena; Hospital Universitario Central de Asturias: Sabino Riestra (coordinador local), Luis Rodrigo; Hospital de Galdácano, Vizcaya: Javier Fernández (coordinador local), José Luis Cabriada; Fundación Hospital de Calahorra (La Rioja) La Rioja: Luis Carreño (coordinador local), Susana Oquiñena, Federico Bolado; El Hospital Royo Villanova, Zaragoza: Elena Peña (coordinador local), José Manuel Blas, Gloria Cena, Juan José Sebastián; El Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba: Antonio Naranjo (coordinador local)
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