Extracto
Objetivo
Para determinar la farmacogenética de la quimioterapia basada en platino en no cáncer de pulmón microcítico (CPNM) de los pacientes.
Métodos
Publicaciones fueron seleccionados de PubMed, Cochrane Library e ISI web of Knowledge. Se realizó un meta-análisis para determinar la asociación entre los polimorfismos genéticos y quimioterapia basada en platino marcando odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC).
Resultados
Los datos se extrajeron de 24 publicaciones, que incluyeron 11 polimorfismos en los genes 8 para el metanálisis. MDR1 C3435T (OR = 1,97, IC del 95%: 1,11 a 3,50,
P
= 0,02), G2677A /T (OR = 2,61 IC del 95%: 1,44 a 4,74,
P =
0,002) y GSTP1 A313G (OR = 0,32 IC del 95%:. 0,17-0,58,
P = 0,0002
) se correlacionaron significativamente con la quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNM asiática
Conclusión
se debe prestar atención a MDR1 C3435T, G2677A /T y GSTP1 A313G para el tratamiento de quimioterapia personalizada para pacientes con NSCLC en la población asiática en el futuro
Visto:. Yin JY, Huang Q, Zhao YC, Zhou HH, Liu ZQ (2012) Meta-Análisis de Farmacogenética de platino quimioterapia basada en células no pequeñas del cáncer de pulmón (NSCLC). PLoS ONE 7 (6): e38150. doi: 10.1371 /journal.pone.0038150
Editor: P. Srikumar Chellappan, H. Lee Moffitt Centro de Cáncer & amp; Research Institute, Estados Unidos de América
Recibido: 15 Febrero, 2012; Aceptado: 1 de mayo de 2012; Publicado: 26 Junio 2012
Derechos de Autor © 2012 Yin et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81173129) (ZQL), National High-Tech R & amp; D del Programa de China (863Program) (2009AA022703) (ZQL y JYY), Fondo de Investigación Especializada para el Programa de Doctorado de Educación Superior (20113420120006 ) (QH) y ayudas a la investigación científica de BSKY (XJ201021) de la Universidad médica de Anhui (QH). J.Y.Y. fue apoyado en parte por la Beca de excelente estudiante de doctorado otorgado por el Ministerio de Educación de China. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es uno de los más graves problemas de salud pública en todo el mundo. Hay dos formas principales de cáncer de pulmón: cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), con este último representa el 85% del total de casos [1]. Aunque se han realizado intensos esfuerzos para mejorar la eficacia de la terapia del cáncer de pulmón, la tasa de supervivencia relativa a 5 años sigue siendo entre el 11% y el 17% [2].
quimioterapia basada en platino es uno de los principales terapéutica métodos para el NSCLC, especialmente para el cáncer avanzado. Sin embargo, en la práctica clínica, la respuesta a la quimioterapia varía enormemente entre los individuos. Algunos pacientes responden a la quimioterapia, mientras que otros confieren resistencia intrínseca o adquirida. Se especula que algunos polimorfismos genéticos pueden afectar la respuesta al fármaco, y hay evidencias de acumulación para apoyar esta hipótesis [3] - [5]. Por lo tanto, la comprensión de la asociación entre los polimorfismos y la respuesta de platino será beneficioso para la quimioterapia individualizada. Aunque un número de estudios investigaron este problema, no existe congruencia para la relación entre los polimorfismos genéticos y respuesta a la quimioterapia basada en platino NSCLC. Los resultados de los diferentes estudios son incompatibles entre sí. . Por ejemplo, su
y col Hola, ha encontrado reparación por escisión de complementación cruzada 1 (ERCC1) C354T se asoció significativamente con la respuesta a los fármacos, mientras que otros estudios presentaron resultados contradictorios [6] - [8]. La misma situación existe para GSTP1 A313G [9] - [11]. Una revisión reciente resumió los farmacogenómica de quimioterapia basada en platino en NSCLC [12]. Sin embargo, una evaluación cuantitativa sigue faltando.
El objetivo de este estudio es proporcionar una evaluación global sobre la asociación entre los polimorfismos genéticos y la respuesta a los fármacos a base de platino en el CPNM. Hemos recogido todas las publicaciones disponibles en los estudios de farmacogenética de la quimioterapia basada en platino en el CPNM, y cuantitativamente las estudiamos mediante el metanálisis
Materiales y Métodos
Búsqueda bibliográfica:. Una búsqueda sistemática de la literatura se llevó a cabo de forma independiente dos autores (JYY y QH) en tres bases de datos electrónicas: base de datos PubMed, Cochrane Library e ISI web of Knowledge. Los artículos identificados fueron revisados cuidadosamente para encontrar los artículos más relevantes. Todos los resultados de la búsqueda fueron revisados y comparados por un tercer revisor (Z.Q.L.) y las discrepancias entre los investigadores fueron discutidos y resueltos con el consenso. El período de tiempo para la búsqueda bibliográfica fue desde el primer artículo disponible al 1 de abril
º 2012. Publicaciones fueron recuperados usando términos relacionados con los fármacos de platino ( "platino" o "cisplatino" o "carboplatino" o "oxaliplatino") en combinación con palabras clave relacionadas con la variación genética ( "polimorfismo" o "SNP" o "polimorfismo de nucleótido único" o "mutación" o "variación") y "cáncer de pulmón"
criterios de selección de publicación:. las publicaciones que satisfacen los siguientes criterios fueron incluye: (a) pacientes con NSCLC; (B) Los ensayos tuvieron quimioterapia basada en platino; (C) los datos de tasa de respuesta estratificados por polimorfismos podrían ser obtenidos o derivados del artículo original o autor correspondiente. Los estudios fueron excluidos si cualquiera de los siguientes casos: (a) los documentos escritos en un idioma distinto del Inglés; (B) no se podrían proporcionar los datos de tasa de respuesta estratificados por polimorfismos; (C) repetidas publicaciones, resúmenes, cartas o artículos de revisión
Extracción de datos:. Los datos se extrajeron manualmente de forma independiente por dos autores (JYY y QH), que eran ciegos entre sí, usando el mismo formulario de registro de datos . Después de exigir, todos los resultados fueron revisados y comparados por un tercer revisor (Z.Q.L.) y las discrepancias entre los extractores fueron discutidos y resueltos con el consenso. Cuando fue necesario, se obtuvieron datos de algunos estudios directamente de los autores correspondientes. Se recogió la siguiente información de cada estudio: en primer lugar, nombre del autor, año de publicación, el origen étnico (país), tamaño de la muestra, polimorfismos, número dbSNP de polimorfismos investigados, métodos de genotipado, estadio de la enfermedad, los fármacos quimioterapéuticos, y el número de respondedores y no respondedores en diferentes genotipos
análisis de los datos:. Los pacientes fueron divididos en dos grupos: respondedores (incluyendo pacientes con respuesta completa (CR) y con respuesta parcial (RP)) y no respondedores (incluyendo enfermedad estable (SD) y enfermedad progresiva (PD)). Todos los datos se cargan en y analizados por el software de la Colaboración Cochrane (Review Manager 5, la Colaboración Cochrane, Oxford, Reino Unido). El odds ratio agrupado (OR) y asociado de confianza del 95% (IC) se calcularon. La importancia de la OR agrupados se determinó mediante la prueba de Z. La heterogeneidad de las publicaciones en cada metanálisis se evaluó por I
2 análisis estadístico, que describe el porcentaje de variación total entre los estudios debido a la heterogeneidad y no al azar. A modo de guía, I
2 el valor varió de 0 a 100%, y los valores de 25%, 50% y 75% fueron consideradas como baja, moderada y alta heterogeneidad, respectivamente [13]. A fin de evaluar el grado de heterogeneidad entre las publicaciones, χ de Cochran
2 fue también empleó la prueba estadística Q basada [14]. El nivel umbral de significación de la heterogeneidad se fijó en
P = 0,10
. Si
P Hotel & lt; 0,10, el modelo de efectos aleatorios utilizando método de DerSimonian y Laird fue seleccionada para poner en común los resultados, produciendo más amplios IC [15], [16]. De lo contrario, el OR agrupado y
valores de p se calcularon según el modelo de efectos fijos mediante el método de Mantel-Haenszel [17]. Para controlar el sesgo de publicación, la relación entre O y SE (log [O]) se estimó utilizando el gráfico en embudo. se inspeccionó visualmente la simetría de los gráficos de embudo. A fin de evaluar el sesgo de publicación, el test de Begg [18] y la prueba de Egger [19] También se realizaron utilizando el software Stata 12.0 (StataCorp LP, College Station, EE.UU.). Un
P
. & Lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo en todos los análisis, excepto para la prueba de heterogeneidad
Resultados
1. Revisión de la literatura, Características de los estudios y el sesgo de publicación
El contenido de este meta-análisis se resume en la Tabla S1. Nuestra búsqueda electrónica inicial recuperada 1653 publicaciones, entre las cuales, 176 eran artículos de revisión, 1084, obviamente, no eran relevantes para esta investigación, y 236 eran
in vitro
estudios. Por lo tanto, se incluyeron 157 estudios en la próxima ronda de análisis. Después de leer el texto completo de estos artículos, se encontró que 71 se centró en otros tumores, 25 no proporcionaron suficiente información, 19 se centraron en el pronóstico de la enfermedad, 4 centrado en los efectos secundarios de medicamentos, 13 fueron resúmenes de conferencias sin datos suficientes, y 1 era publicación duplicada. Por último, 24 publicaciones cumplieron los criterios de inclusión con datos suficientes para ser extraídos (Figura 1) y S7. Estas publicaciones incluyen 11 polimorfismos en 8 genes (Tabla 1). La inspección visual de los gráficos en embudo de todos los meta-análisis reveló una forma de V invertida simétrica (Figura 2). La prueba de Begg y la prueba de Egger tampoco sugieren pruebas de sesgo de publicación. Por lo tanto, no hubo sesgo de publicación para todos los meta-análisis en el presente estudio. Las características de estos estudios se resumen en la Tabla 2.
. SE (log [O]) es el error estándar de registro [O]. Cada punto representa un artículo.
2. Reparación por escisión de nucleótidos (NER) Camino
reparación del ADN fue una de las vías más importantes implicadas en la respuesta de platino. Por lo tanto, los polimorfismos de los genes en la vía de reparación del ADN pueden afectar la respuesta de los pacientes a la quimioterapia de platino. Había cuatro principales vías de reparación del ADN: la reparación por escisión de nucleótidos (NER), la reparación por escisión de base (BER), de doble filamento romper la reparación (OSD) y la reparación de genes (MMR) [20]. NER fue el sistema de reparación importante para la eliminación de las lesiones del ADN de platino-causado [20], [21]. Por lo tanto, estaba estrechamente relacionada con la respuesta de platino. El metanálisis contenía 3 genes en vía NER: ERCC1, xeroderma pigmentoso grupo D (XPD) y el grupo xeroderma pigmentoso G (XPG)
2.1 ERCC1
No se encontró asociación significativa para.. estos polimorfismos.
El polimorfismo más estudiado fue C354T ERCC1. Diez estudios examinaron la asociación entre este polimorfismo y la respuesta a los fármacos a base de platino en pacientes con CPNM. Hemos llevado a cabo un metaanálisis de estos estudios, que incluyó 1002 pacientes (genotipo CC 495 y 507 portadores del genotipo CT + TT). Debido a que hubo heterogeneidad entre los estudios (
P = 0,01
, I
2 = 57%), se optó por el modelo de efectos aleatorios. Los datos combinados de estas investigaciones mostraron un 42,4% y la tasa de respuesta global del 39,3% en el genotipo CC y el grupo de genotipo CT + TT, respectivamente. No se detectó ninguna relación significativa entre C354T ERCC1 y la respuesta a los fármacos (OR = 1,20 IC del 95%: 0,75 a 1,93,
P
= 0,44) (Figura 3A). Además, se analizó su relación estratificada por poblaciones étnicas. El resultado mostró que ERCC1 C354T no se correlaciona con la respuesta al fármaco, ya sea en población asiática o caucásica (Figura S1).
C8092A era otro polimorfismo de ERCC1 que se incluyó en este estudio [9], [22]. Desde la heterogeneidad también fue identificado entre los tres estudios (
P = 0,009
, I
2 = 79%), se seleccionó modelo de efectos aleatorios. Una vez más, no se detectó ninguna asociación significativa entre ERCC1 C8092A y la respuesta de drogas (OR = 1,43 IC del 95%: 0,45 a 4,58,
P
= 0,54) (Figura 3B)
2.2 XPD..
Otro gen investigado intensamente en la vía NER fue XPD. Dos polimorfismos (G934A y A2251C) fueron ampliamente estudiados. El metanálisis de G934A y A2251C incluyó 7 y 11 estudios, respectivamente. No se encontró heterogeneidad entre estos estudios (
P = 0,77
, I
2 = 0% y
P = 0,79
, I
2 = 0% para G934A y A2251C, respectivamente), por lo que se optó por el modelo de efectos fijos. Para XPD G934A, datos combinados contenían 562 pacientes. Las tasas de respuesta para los portadores del genotipo GG y portadores del genotipo AA GA + fueron 39,6% y 33,9%, respectivamente. Sin embargo, la O (1.06) e IC del 95% (0.72-1.55) valores indicaron que no hubo correlación significativa entre este polimorfismo y la quimioterapia basada en platino (
P
= 0,77) (Figura 3C). En términos de XPD A2251C, 11 estudios incluyeron 1331 personas en total. La tasa de respuesta para el genotipo AA fue de 32,9%, mientras que para el AC + CC genotipo fue del 31,6%. No se encontró asociación significativa entre este polimorfismo y la respuesta de drogas (OR = 1,16 IC del 95%: 0,89 a 1,49,
P
= 0,27) (Figura 3D). El análisis estratificado por diferentes poblaciones se procedió a investigar, sin correlación significativa detectada por polimorfismo en cualquiera de la población asiática o caucásica (figuras S3 y S4). Tomados en conjunto, ni el polimorfismo de XPD fue significativamente relacionados con la quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNM.
2.3 XPG.
Otro polimorfismo genético en la familia XP involucrados en este estudio fue XPG T138C. Sun
et al.
Mostró que estaba significativamente asociada con la quimioterapia basada en platino (
P = 0,047
) [23], mientras que, en otro estudio no se encontró correlación significativa entre este SNP y quimioterapéutico la respuesta de drogas (OR = 2,57, IC del 95%: 0,86 a 7,66,
P = 0,083
) [24]. T138C era una mutación sinónima. El metanálisis contenía estas dos investigaciones contradictorias, y no se encontró heterogeneidad entre estos dos estudios (
P = 0,59
, I
2 = 0%). Como resultado, no se encontró correlación significativa entre este polimorfismo y la respuesta de drogas. (OR = 2,07 IC del 95%: 0,95 a 4,53,
P
= 0,07) (Figura 3E)
3 . Otras vías
Aunque NER era la vía más importante para la resistencia a los fármacos de platino, otros polimorfismos genéticos fueron también ampliamente estudiados, incluyendo otras vías de reparación del ADN, el sistema de desintoxicación y transportadores de fármacos.
3.1 Rayos X complementario cruzado de Grupo 1 (XRCC1).
Otro gen de reparación del ADN XRCC1 ampliamente estudiado es, que pertenece a BER vía. En este meta-análisis, tres publicaciones investigaron G1196A de XRCC1. No se encontró heterogeneidad en los tres estudios (
P = 0,90
, I
2 = 0%). De este modo se seleccionó el modelo de efectos fijos. Los datos agrupados mostraron que no se encontró una asociación significativa entre este polimorfismo y la respuesta de drogas (OR = 1,21 IC del 95%: 0,78 a 1,87,
P
= 0,39). (Figura 4A)
No se encontró asociación significativa se encontró para G1196A XRCC1 (a), GSTM1 (C) y RRM C-37A (D), mientras que la correlación significativa fue identificado por MDR1 G2677A /T (
P
= 0,002) (B).
resistencia
3.2 a múltiples fármacos 1 (MDR1).
la acumulación disminuida de la droga en la célula se ha demostrado ser un mecanismo común de resistencia a los medicamentos [25]. Había dos causas principales de la reducción de la acumulación intracelular de los fármacos: disminuyeron afluencia de drogas y el aumento del flujo de drogas. En términos de resistencia de platino, polimorfismos de MDR1 fueron ampliamente estudiado.
Cinco estudios investigaron MDR1 C3435T, incluyendo un total de 379 pacientes, las tasas de respuesta en el CC y el grupo de genotipo CT + TT fueron 51,2% y 37,6% , respectivamente. No se encontró heterogeneidad entre los estudios (
P = 0,77
, I
2 = 0%). por tanto, seleccionamos el modelo de efectos fijos. El resultado mostró que este polimorfismo se correlacionó significativamente con la respuesta a los fármacos (OR = 1,82 IC del 95%: 1,17 a 2,85,
P
= 0,008) (Figura 5). portadora genotipo CC mostraron una mayor respuesta significativa de drogas. Teniendo en cuenta que las diferencias étnicas entre las poblaciones pueden contribuir a la respuesta a los fármacos y nuestros estudios incluidos cinco comprender dos poblaciones étnicas diferentes, hemos llevado a cabo más análisis por separado en la población caucásica y asiática, respectivamente. Fue interesante observar que MDR1 C3435T sólo se correlacionó significativamente con la respuesta de platino en población asiática (
P
= 0,02) (Figura 5B). No se encontró asociación se detectó en la población caucásica (
P
= 0,19) (Figura 5C).
Asociación significativa fue identificado en general (
P
= 0,008) y asiáticos (
P = 0,02)
poblaciones.
Otro polimorfismo MDR1 involucrados en este meta-análisis fue G2677A /T. prueba de heterogeneidad mostró que el modelo de efectos fijos se debe seleccionar (
P
= 0,51, I
2 = 0%). Fue interesante encontrar que este SNP también se asoció significativamente con la respuesta de platino (OR = 2,61, IC del 95%: 1,44 a 4,74,
P
= 0,002), los pacientes con el genotipo GG tuvieron una mejor respuesta a la quimioterapia basada en platino (Figura 4B). Además, es de destacar que todos estudiadas incluyeron para este SNP se llevaron a cabo en la población asiática. Por lo tanto, en su conjunto, los polimorfismos MDR1 se correlacionaron con quimioterapia basada en platino 'CPNM pacientes en la población asiática.
3.3 glutatión S-transferasa P1 (GSTP1).
Una vez que entra en las células de platino, se podría ser conjugados por el glutatión (GSH). El complejo formado reduce la toxicidad de platino y puede ser más fácilmente transportado fuera de las células. La conjugación se determina por el nivel de GSH celular. Por lo tanto, algunas enzimas de síntesis de GSH se correlacionan con la respuesta de platino. Una de las enzimas más importantes es la glutatión S-transferasa (GST), que incluye varios miembros tales como GSTP1, GSTM1 y GSTT1
.
GSTP1 A313G fue el polimorfismo más ampliamente estudiado. Se incluyeron cuatro publicaciones y realizó un meta-análisis. Estos estudios incluyeron 425 pacientes. Las tasas de respuesta de la AA y AG grupo de genotipo GG + fueron 26,1% y 37,2%, respectivamente. Debido a la heterogeneidad se detecta a través de estos estudios (
P = 0,03
, I
2 = 67%), seleccionamos modelo de efectos aleatorios. El resultado mostró ninguna asociación entre A313G GSTP1 y la quimioterapia basada en platino (OR = 0,61 IC del 95%: 0,29 a 1,28,
P
= 0,19) (Figura 6). Para evitar la heterogeneidad adicional proveniente de diferentes poblaciones étnicas, además se analizó la correlación estratificado por diferentes poblaciones. Como se muestra en la Figura 6 B y C, GSTP1 A313G solamente se asoció significativamente con la respuesta de drogas en población asiática.
Asociación significativa fue identificado en la asiática (
P = 0,0002)
poblaciones.
Un polimorfismo de deleción de GSTM1 también fue investigado en este estudio, se detectó heterogeneidad entre los que participan dos estudios (
P = 0,04
, I
2 = 75%), de efectos aleatorios modelo se utilizó para evaluar la correlación entre GSTM1 polimorfismo y la respuesta al fármaco. Sin embargo, no se detectó ninguna asociación significativa.. (OR = 0,54, IC del 95%: 0,13 a 2,18,
P
= 0,39) (Figura 4C)
3.4 ribonucleótido reductasa M1 (RRM1)
El último gen fue inscrito RRM1. Tres estudios investigaron el polimorfismo del C-37A. No se detectó heterogeneidad entre los estudios (
P = 0,62
, I
2 = 0%). De este modo se seleccionó el modelo de efectos fijos. No se encontró correlación significativa entre este SNP y drogas respuesta. (OR = 1,04, IC del 95%: 0,68 a 1,58,
P
= 0,87) (Figura 4D)
Discusión
en este estudio, hemos investigado los phamacogenetics de quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNM. Se realizó un metanálisis de 11 polimorfismos en los genes 8. Los resultados mostraron que MDR1 C3435T, G2677A /T y GSTP1 A313G se correlacionaron significativamente con la quimioterapia basada en platino en los pacientes con CPNM asiática.
El platino es un fármaco quimioterapéutico eficaz para los pacientes con cáncer de pulmón. Sin embargo, los mecanismos de las diferencias individuales en la respuesta a los fármacos siguen siendo desconocidos. polimorfismos de genes han demostrado jugar un papel importante en la droga eficacia terapéutica [5], [25] - [27]. Por lo tanto, los investigadores se centraron en los polimorfismos de los genes en las vías de platino [12]. En el presente estudio, es interesante observar que dos polimorfismos de MDR1 se correlacionaron significativamente con la respuesta de platino. MDR1 codifica la glicoproteína P (P-gp), que es responsable del transporte de un amplio espectro de medicamentos fuera de las células [28]. Se informó ampliamente a estar implicados en la resistencia de platino debido a su actividad de eflujo de fármaco [29]. Por lo tanto no es sorprendente que los polimorfismos MDR1 se asociaron con la respuesta de platino. Sin embargo, los mecanismos de su correlación siguen sin estar claros. Una de las propuestas es que estos polimorfismos afectan a la expresión de la proteína P-gp o función que, a su vez, altera la actividad de eflujo de fármaco. Una serie de publicaciones informó la asociación entre MDR1 C3435T y G2677A /T y P-gp expresión o función. El MDR1 mutado había alterado el nivel de P-gp expresión o función de proteínas aberrantes [30], [31]. Se informó anteriormente que C3435T y G2677A /T estaban en desequilibrio de ligamiento (LD) entre sí [32]. Así, su haplotipo puede tener también contribución significativa a la respuesta de platino. Sin embargo, las literaturas existentes no proporcionan suficientes datos para un metanálisis para esta hipótesis. Por lo tanto, su correlación espera más investigaciones. Otro polimorfismo encontrado una correlación significativa con la respuesta al fármaco fue GSTP1 A313G, que es un SNP no sinónimos ubicada en el exón 5 [33]. GSTs son de fase II enzimas metabólicas implicadas en la desintoxicación de platino mediada por el glutatión (GSH) conjugación [34]. GSTP1 es una de las principales isoformas de GST y su nivel de actividad se asocia con la desintoxicación de platino y la respuesta al fármaco posterior. estudio anterior mostró que GSTP1 A313G dio lugar a la conjugación de glutatión reducido la capacidad [33]. Por lo tanto, los pacientes portadores de este polimorfismo puede haber disminuido la capacidad de desintoxicación de platino, lo cual es consistente con nuestro resultado de que los portadores del genotipo mutado eran más sensibles a la quimioterapia basada en platino
.
A excepción de transportadores de fármacos y la desintoxicación, la reparación del ADN fue también uno de los mecanismos de resistencia de platino clásicos [34], hemos propuesto que los polimorfismos genéticos en las vías de reparación del ADN se correlacionaron con la respuesta al fármaco antes de este estudio. Sin embargo, no hemos podido encontrar la correlación significativa entre los polimorfismos genéticos en cualquier vía de reparación del ADN y la respuesta a la quimioterapia de platino en este estudio. A fin de verificar este resultado, hemos examinado más polimorfismos de la vía de reparación del ADN, que no se incluyeron en este estudio debido a que no cumplieron con los criterios incluidos. Entre estos, ERCC1 T262G [22], hMSH2 IVS12-6T & gt; C [35], RRM1 C-524T [36], XPA A23G [24] y XRCC1 T194C [23] fueron reclamados que se asociaron significativamente con la respuesta a los fármacos por otros autores . Sin embargo, después de un cuidadoso examen de estos estudios, hemos encontrado varios problemas en estos estudios. Por ejemplo, ajustado o valores no se calcularon para RRM1 C-524T. Además, los resultados de hMSH2 IVS12-6T & gt; C y XRCC1 T194C eran incompatibles entre los diferentes genotipos. No hemos encontrado problemas similares en los análisis de ERCC1 T262G y XPA A23G. Sin embargo, debido al tamaño pequeño de la muestra, creemos que estos resultados deben ser validados más. Tomado tanto nuestra y juntos estos estudios, la asociación entre los polimorfismos genéticos en la vía de reparación del ADN y la quimioterapia basada en platino en el CPNM no es apoyada por la evidencia experimental.
Teniendo en cuenta la importancia de estos genes en la resistencia de platino, especialmente para NER ADN genes de la vía de reparación, es sorprendente que no se detectó ninguna correlación. Creemos que una posibilidad es que la genética del cáncer es diferente de la genética somática. Aunque varios estudios mostraron que los polimorfismos en estos genes influyen en su expresión o función [37], [38], que pueden no tener efecto sobre la eficiencia de los pacientes con cáncer de quimioterapia. Entendemos que muchos otros factores genéticos de cáncer también afectan a la eficacia terapéutica de platino. Por lo tanto, los polimorfismos en genes de la vía de reparación del ADN no pueden desempeñar un papel central en la respuesta a los fármacos de platino en el CPNM. Esto es apoyado por un gran estudio de tamaño de la muestra realizada por Shiraishi
et al
[39], que genotipo 30 SNPs en genes de reparación del ADN en 27 640 pacientes con CPNM. Algunos de los polimorfismos también fueron investigados en el presente estudio como A2251C XPD y XRCC1 G1196A. Sus resultados estaban de acuerdo con la nuestra en que, la mayoría de los polimorfismos en los genes de la vía de reparación del ADN no participaron significativamente en respuesta a los fármacos de platino. Nuestros resultados también son apoyados por varios grandes estudios de asociación del genoma de ancho recientes (GWAS) en NSCLC [40] - [42]. Wu
et al.
Llevó a cabo un GWAS (incluyendo 307,260 SNPs) en un total de 1062 pacientes con CPNM, se identificó que el rs1878022 en el receptor de quimioquinas tipo 1 (CMKLR1) se asoció estadísticamente con una mala supervivencia global [41 ]. No se identificaron polimorfismos en los genes de la vía de reparación del ADN. Otro estudio realizado por el grupo de GWAS Yang tampoco identificó la correlación entre los polimorfismos de genes de reparación del ADN y los pacientes la supervivencia global en NSCLC [42], tampoco. Se exploraron 894 SNPs en 70 genes en cuatro vías relacionadas con acciones de quimioterapia de drogas, incluyendo GSH, la reparación del ADN, ciclo celular y las vías de EGFR. Sin embargo, este estudio de 1076 pacientes llegó a la conclusión de que sólo las variaciones genéticas en EGFR y glutatión vías estaban asociados con la supervivencia global en pacientes con CPNM tratados con quimioterapia basada en platino. Aunque los criterios de valoración en estos estudios fueron la supervivencia global, teniendo en cuenta la estrecha asociación entre la respuesta y la supervivencia de drogas, sino que también pueden proporcionar algunas pistas para la correlación entre estos SNPs y la respuesta al fármaco. Tomados en conjunto, en comparación con los polimorfismos genéticos vía de reparación del ADN, otros polimorfismos de genes pueden tener más contribución a la respuesta a la quimioterapia en pacientes con CPNM que reciben tratamiento a base de platino.
El cáncer de pulmón es una enfermedad heterogénea. Por lo tanto la diferencia étnica patológica y puede afectar la respuesta al fármaco. Para aclarar esta preocupación, se analizó la correlación entre los polimorfismos genéticos y la respuesta a los fármacos estratificados por diferentes poblaciones étnicas (Figura 5, 6 y S1, S2, S3, S4, S5, y S6). Aunque la mayor parte de los resultados analizados por separado eran consistentes con la población en general, dos polimorfismos (MDR1 C3435T y GSTP1 A313G) mostraron diferencias étnicas. Ambos polimorfismos se asocian solamente de forma significativa con la respuesta al fármaco de la población asiática, no en la población caucásica (Figura 5 y 6). Este resultado indica que los resultados de la quimioterapia basada en platino difieren entre la población asiática y caucásica. Por lo tanto, el factor étnico se debe considerar si el tratamiento con quimioterapia personalizada se lleva a cabo en el futuro.
La patología es otro factor a considerar cuando se analizó datos agrupados, porque NSCLC incluye el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas. Aunque ambos tipos de tumores son tratados con el mismo régimen, los resultados pueden ser completamente diferentes. Sin embargo, los estudios incluidos en este meta-análisis no proporcionó los datos de tasa de respuesta estratificada por ambos polimorfismos y tipos patológicos. Por lo tanto, es imposible hacer el meta-análisis por separado en el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas sobre la base de los estudios existentes. Esta es una de las limitaciones de nuestro estudio. Para hacer frente a este problema, se necesitan estudios futuros, cuando se dispone de datos suficientes.
También identificaron algunos defectos en los estudios existentes. Una falla común es que los autores no realizaron análisis exhaustivo. A medida que nuestro resultado indicó, un polimorfismo de un solo tiene poca contribución a la eficacia de la quimioterapia. Por lo tanto era necesario un análisis exhaustivo. Una restricción para el pasado exhaustivo estudio es la falta de métodos de genotipado de alto rendimiento. Con el avance de la tecnología, más y más se han desarrollado métodos para llevar a cabo el genotipado de alto rendimiento, que puede ser utilizado en el futuro estudio. Por ejemplo, en nuestros estudios incluidos, un grupo utiliza poliacrilamida a base de gel de microarrays de ADN en 3D para determinar genotipos [10], [23], [24], [35]. Este es un ensayo de genotipado de alto rendimiento de gran alcance, que con frecuencia es utilizada por este grupo. A medida que la tecnología de secuenciación de genes se desarrolla rápidamente, otro método disponible es enfoque de todo el genoma. Un grupo identificado algunas variantes que estaban relacionados con la respuesta de platino usando este método [43] - [46]. Sin embargo, todos estos estudios son
in vitro
investigaciones y los resultados deben ser verificados en los pacientes. Por otro lado, GWAS se han utilizado con éxito en susceptibilidad a la enfermedad y la investigación farmacogenética [47] - [50]. Por lo tanto, creemos GWAS es una herramienta poderosa para investigar la farmacogenética de la quimioterapia basada en platino en el futuro. Otro problema es tamaño de la muestra insuficiente. Los tamaños de las muestras de los estudios implicados eran de 33 a la 355, y ninguno de estos estudios hicieron un cálculo del tamaño de muestra. En algunas situaciones, especialmente para los polimorfismos de baja frecuencia, el tamaño pequeño de la muestra puede no generar conclusión sólida. Por otra parte, como se ha descrito anteriormente, algunos estudios no calcularon OR ajustada [36], [51]. Ellos sólo son utilizadas χ
2 test para evaluar la distribución de los genotipos diferentes en respondedores y no respondedores. Por lo tanto, estos estudios no pueden excluir el efecto de la edad, sexo, hábito de fumar, la histología del tumor, y las fases del tumor. Para que el resultado sea más fiable, los estudios futuros deben evitar estos escollos.
El proceso celular de platino es complicado, que incluye una gran cantidad de vías. Sin embargo, los estudios existentes no cubren todas las vías de platino. Por lo tanto, algunos polimorfismos más importantes que afectan la quimioterapia de platino todavía puede ser difícil de alcanzar. Por ejemplo, en comparación con el eflujo, afluencia fármaco también es crucial para la acumulación de platino en las células tumorales. Cobre transportador-1 (CTR1) y ATPasas ATP7 tienen un papel sustancial en la afluencia de platino [52] - [54]. Sin embargo, se investigaron no hay polimorfismos de estos genes. Otras vías importantes que no atraen la atención de ADN incluyen las vías de transducción de señal de daños. Estas vías son, pero no limitados a, AKT, c-ABL, p53, MAPK /JNK /ERK y p38 MAPK [55]. No hemos encontrado publicaciones investigar los polimorfismos de los genes en estas vías. Por lo tanto, proponemos que la otra dirección posible en el futuro es investigar los genes en estas vías.
Antes de este estudio, otros dos grupos realizaron un metanálisis para detectar la correlación de polimorfismos y ERCC1 y MDR1 platino basada en quimioterapias en NSCLC avanzado [56], [57]. Nuestros resultados están de acuerdo con estos dos estudios. Sin embargo, un estudio realizado por Wei
et al.
Tuvo resultados diferentes. Se investigó la asociación entre polimorfismos XPD y ERCC1 y la quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNM avanzado [58].