Extracto
El cáncer es la principal causa de muerte en el mundo. Las células cancerosas proliferan sin control y, muchos de los casos, se extienden a otras partes del cuerpo. Una proteína históricamente involucrados en el cáncer es la proteína quinasa CK2. CK2 es una quinasa serina-treonina que ha sido implicada en el crecimiento celular, la proliferación celular y la apoptosis celular. funciones CK2 como un oncogén cuando se sobreexpresa en tejidos de ratón, y pueden sinergizar con oncogenes conocidos, tales como ras, para inducir la transformación celular en células en cultivo. CK2, típicamente la proteína CK2α, se encuentra elevada en un número de tumores humanos. Sin embargo, tenemos poca información sobre CK2α 'y proteínas CK2β, y la escasa información sobre CK2 la expresión de genes de transcripción. A continuación, se explora la expresión de los transcritos CK2 en los tejidos tumorales primarios utilizando la base de datos Oncomine en los seis tipos de cáncer con mayor mortalidad en los EE.UU. Además, se estudió la correlación entre la expresión CK2 y la supervivencia global utilizando la base de datos de Kaplan-Meier trazador en el pecho , cánceres de ovario y pulmón. Encontramos upregulation generalizada en la expresión de genes CK2 en los tejidos tumorales primarios. Sin embargo, encontramos subexpresión de las transcripciones CK2α 'en algunos tumores, el aumento de las transcripciones CK2β en algunos tumores invasivos, y la desregulación de las transcripciones CK2 en algunos precursores tumorales. También había correlación entre los niveles de expresión CK2 y la supervivencia del paciente. Estos datos proporcionan evidencia adicional para CK2 como un biomarcador para estudios sobre el cáncer y como un objetivo para la terapia del cáncer
Visto:. Ortega CE, Seidner Y, Domínguez I (2014) Minería CK2 en Cáncer. PLoS ONE 9 (12): e115609. doi: 10.1371 /journal.pone.0115609
Editor: Raffaele A. Calogero, Universidad de Turín, Italia |
Recibido: 21 Agosto, 2014; Aceptado: 29 Noviembre 2014; Publicado: December 26, 2014
Derechos de Autor © 2014 Ortega et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del papel
Financiación:. Los siguientes recursos que se utilizaron en este manuscrito: la compra de computadoras, mantenimiento de computadoras y software, y el salario PI. Estos recursos fueron adquiridos con fondos de los Institutos Nacionales de Ciencias Médicas Generales; 1R01GM098367 (http://www.nigms.nih.gov/Pages/default.aspx). Por lo tanto, indirectamente, esta subvención R01 apoya este trabajo. No existen otras fuentes de financiación. El trabajo fue realizado por dos estudiantes universitarios que no tenían fondos, y ofrecen su tiempo y esfuerzo para este proyecto. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
prevalencia del cáncer
el cáncer sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, y se prevé que sea de mayor importancia en las próximas décadas. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, si las tasas globales de cáncer permanecen sin cambios, en 2030, los nuevos casos de cáncer llegará a 21,4 millones, un aumento de 12,7 millones de nuevos casos de cáncer en 2008 [1]. Según las estadísticas de Cáncer de los Estados Unidos, los diez principales tipos de cáncer con mayor tasa de incidencia ajustadas por edad (-cáncer invasor de Tasas de Incidencia de los 10 sitios primarios con las tasas más altas) de 2005-2011 son los cánceres de próstata, mama, pulmón y bronquios, colorrectal , corpus y el útero, la vejiga urinaria, los melanomas de la piel, los linfomas no Hodgkin, cáncer de riñón y pelvis renal, tiroidea [2]. Entre ellos, los cánceres con las mayores tasas de muerte en EE.UU. 2005-2010 incluyen pulmón y bronquios, próstata, mama, colon y recto, ovario y páncreas [2]. Estos cánceres fueron el foco de nuestro análisis.
Propiedades generales y características de CK2
La proteína quinasa CK2 es una muy conservadas serina /treonina quinasa vinculada a enfermedades como el cáncer [3], la hipertrofia cardiaca [4], esclerosis múltiple [5], y la inflamación [6]. Además, se ha demostrado ser crucial en el desarrollo embrionario [7], y los ritmos circadianos [8].
CK2 regula los procesos celulares esenciales que son características para el desarrollo del cáncer. Una serie de excelentes publicaciones revisar el papel de CK2 en el cáncer. Esto incluye, la regulación del crecimiento celular [9], la proliferación celular [10], [11], la supervivencia celular [12], [13], la morfología celular [14], la transformación celular [3], lo que indica la vía de activación [15] y la angiogénesis [16], [17]
CK2 se codifica en los mamíferos por dos genes separados (CK2α y CK2α. '); CK2α tiene expresión tisular más amplia y la expresión de alto nivel en comparación con el CK2α '[18]. proteínas CK2 pueden funcionar como quinasas monoméricos o dentro de un complejo tetrámero de dos unidades de quinasa CK2 y dos unidades de la CK2β proteína reguladora. De esta forma tetramérica, CK2β confiere diferente especificidad de sustrato para CK2α [19].
CK2α es un oncogén en modelos de ratones transgénicos, como CK2α sobreexpresión en la glándula mamaria y el compartimento linfoide conduce a la formación de tumores [20], [21 ]. De conformidad, CK2 se sobreexpresa en células proliferantes [22]. Además, existe un vínculo entre la expresión CK2 y toxinas ambientales. En modelos animales, CK2 se sobreexpresa en respuesta a los hidrocarburos aromáticos [23], y está regulada positivamente en la carcinogénesis hepática inducida químicamente [24].
Un número limitado de proteína CK2 pruebas de los estudios y la actividad en los tumores humanos encontró que la actividad CK2 y expresión de proteínas está regulada positivamente en los cánceres humanos [25], [26] (revisado en [22]). A pesar de que tenemos cierto conocimiento sobre la expresión de la proteína CK2α, tenemos poca información sobre la expresión de CK2α 'o CK2β. En comparación con los niveles de expresión de proteínas, sólo unos pocos estudios prueban los niveles de expresión de CK2 transcripciones de genes [25]. De hecho, se piensa que la proteína CK2 y no CK2 transcrito de gen son elevados en el cáncer [22], [27]. Además, sólo recientemente se ha demostrado que no está desregulado expresión de la pseudogene CK2α [28], una codificación CK2α secuencia [29] no proteico. CK2 puede servir como un marcador pronóstico [12], y puede fortalecer el fenotipo resistente a múltiples fármacos en los tejidos adultos con cáncer [30], lo que indica la importancia de estudiar los niveles de expresión de los genes CK2
.
Por lo tanto, extrajeron los datos sobre la expresión del transcrito de CK2α, CK2α pseudogen (CK2αP), CK2α 'y CK2β de la base de datos Oncomine de pulmón y bronquios, próstata, mama, colon y recto, ovario y páncreas, centrándose en muestras clínicas de cáncer
vs
. conjuntos de datos de pacientes normales, y se separaron por subtipo cuando sea posible (Fig. 1). También probamos el efecto de la desregulación de la expresión CK2 en la supervivencia global del paciente utilizando Kaplan-Meier de trazadores. Aquí presentamos un resumen de los resultados obtenidos. Las tablas asociadas con los datos incluyen la significación estadística, factor de cambio, el número de pacientes y el conjunto de datos del que se obtuvo la información.
Este gráfico compara el número de conjuntos de datos que tenían significativa la sobreexpresión de ARNm (columna izquierda, rojo) y subexpresión (columna derecha, azul) del gen especificado en el cáncer frente a tejido normal. Los conjuntos de datos se obtuvieron con los siguientes parámetros:. P-valor umbral de 0,01
Métodos
Análisis Oncomine
El nivel de expresión de los genes CK2 en los cánceres seleccionados se analizó utilizando Oncomine [31]. Para ello, se compararon las muestras clínicas de cáncer
vs
. conjuntos de datos de pacientes normales. Con el fin de reducir nuestra tasa de falso descubrimiento, se seleccionaron p & lt; 0,01 como umbral. Se analizaron los resultados de sus p-valores, el cambio veces, y subtipo de cáncer. En muchos casos hemos encontrado varias correlaciones significativas en diferentes tipos de tumores, pero mostró sólo uno a tres de ellos.
análisis de Kaplan-Meier plotter
El valor pronóstico de los genes CK2 en ovárico, cáncer de mama y de pulmón se analizaron mediante Kaplan-Meier trazador (http://kmplot.com/analysis/), una base de datos que integra los datos de expresión de genes y los datos clínicos [32]. Hasta la fecha, Kaplan-Meier Plotter contiene información sobre 22,277 genes y su efecto sobre la supervivencia en 2977 de mama, de ovario y de 1,464 1.715 pacientes con cáncer de pulmón. Nos hemos centrado nuestro análisis en la información general de la supervivencia del paciente. Las muestras de los pacientes se han dividido en dos grupos. Los dos grupos de pacientes (mayores y menores niveles de expresión) se compararon mediante un gráfico de supervivencia de Kaplan-Meier. Se calculó el cociente de riesgos con intervalos de confianza del 95% y el valor de log rank p. Se analizaron las mejores sondas (sondas específicas JetSet) que reconocieron CK2α, CK2αP, CK2α ', y CK2β. Con el fin de reducir nuestra tasa de falso descubrimiento, se seleccionaron p & lt; 0,01 como umbral
Resultados y Discusión: Expresión CK2 Transcripción según el tipo de cáncer
Cáncer de pulmón cáncer de
pulmón. tiene la mayor mortalidad de todos los cánceres en hombres y mujeres. El Instituto Nacional del Cáncer predice que en 2014, aproximadamente el 27% de todas las muertes por cáncer podría ser debido al cáncer de pulmón. El Instituto Nacional del Cáncer (http://www.cancer.gov/) [33] predice que habrá más de 224.000 nuevos casos de cáncer de pulmón (el 14% de los diagnósticos de cáncer) en 2014, aunque una disminución en la incidencia de cáncer de pulmón en el último pocos años (especialmente en los hombres). Los cánceres de pulmón se dividen en tres grupos. cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) es el tipo más común de cáncer de pulmón (85% de los cánceres de pulmón) e incluye los subtipos: carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y carcinoma de células grandes (LCLC). Cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) (10% -15% de los cánceres de pulmón) se divide de forma rápida y hace metástasis. De pulmón los tumores carcinoides (5% de los cánceres de pulmón), un tipo de tumor neuroendocrino, crecen lentamente y rara vez se propaga. Los avances en los enfoques terapéuticos y quirúrgicos combinados han aumentado la supervivencia de un año en un 7% (al 44% en 2005-08); Sin embargo, la tasa de supervivencia de cinco años para la combinación de todas las etapas sigue siendo baja (16%); con cáncer de pulmón de células pequeñas que tiene la tasa de supervivencia a cinco años más baja (6%) en comparación con el cáncer de pulmón de células no pequeñas (18%).
CK2 en el cáncer de pulmón y bronquios.
Oncomine análisis de neoplásico
vs
. tejido normal mostró que CK2α, CK2α ', CK2β y CK2αP se sobreexpresa significativamente en diferentes tipos de cáncer de pulmón en diferentes conjuntos de datos (Tabla 1, Fig. 2). La sobreexpresión de CK2α y CK2α 'se encontró en el carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma. Por el contrario, LCLC y SCLC tenían sobreexpresión CK2α pero no CK2α '. CK2β se reguló en el adenocarcinoma y LCLC pero se downregulated en carcinoide pulmonar. Estos datos están en línea con los artículos publicados en la expresión de CK2. Por ejemplo, CK2α (
CSNK2A1
) transcripción, proteínas y /o actividad se encuentra elevado en los tejidos neoplásicos cáncer de pulmón, tales como las que se encuentran en los carcinomas de células escamosas de pulmón [34], [35], [36], y en líneas celulares de cáncer [28], [34]. Además, el pseudogen CK2α (
CSNK2A1P
) se amplifica en no pequeñas líneas celulares de cáncer de pulmón de células y tejidos de cáncer de pulmón [28].
Los diagramas de caja derivados de los datos de expresión génica en comparación Oncomine expresión de un gen específico en CK2 (parcela de la izquierda) normal y tejido de cáncer de pulmón (parcela derecha). Sólo se muestra un adenocarcinoma de pulmón.
El análisis de Kaplan-Meier plotter en el cáncer de pulmón en general mostró correlación entre la sobreexpresión de CK2β y las tasas de supervivencia general más bajos, y lo opuesto para CK2α 'y CK2αP, y sin importancia para la expresión CK2α (Fig. 3). Cuando nos limita el análisis por tipo de tumor, no se observaron diferencias significativas en la supervivencia global para la expresión de genes CK2 en las muestras de carcinoma de células escamosas. Sin embargo, en el adenocarcinoma hubo diferencias significativas para CK2αP, CK2α ', y CK2β reflejo de los datos sobre el cáncer de pulmón en general. Esto indica que el uso de la expresión génica CK2 como un predictor del resultado puede ser dependiente subtipo de cáncer (Tabla 1). A pesar de que nuestro análisis de Kaplan-Meier de carcinoma de células escamosas no mostró significación para CK2α (p = 0,012), un estudio publicado identificado CK2α (
CSNK2A1)
sobreexpresión como uno de los dos predictores independientes de los resultados (marcadores de pronóstico) en 21 pacientes con carcinoma de células escamosas del pulmón [34]. En particular, este fue uno de los 11 genes específicos de los pobres grupo de clústeres pronóstico (grupo II) de no pequeñas de cáncer de pulmón de células que habían correspondientes aberraciones cromosómicas. Los autores validaron estos resultados de forma independiente en un conjunto adicional de 45 pacientes. Terrenos
de Kaplan-Meier que muestran la supervivencia global en el adenocarcinoma de pulmón. En rojo: los pacientes con expresión encima de la mediana y de negro, los pacientes con expresiones debajo de la mediana. CK2α, p = 0,6008; CK2αP, p = 5,6 10
-9, CK2α ', p = 2,6 10
-14; CK2β, p = 8,7 10
-8.
El cáncer de mama
Con exclusión de los cánceres de la piel, el cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado en las mujeres. De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer, se espera que un estimado de 40.000 muertes por cáncer de mama en las mujeres y los hombres en 2014 (6,8% de todos los cánceres) [33]. El cáncer de mama ocupa el segundo lugar como causa de muerte por cáncer en las mujeres (después del cáncer de pulmón). Se espera que un estimado de 232,670 nuevos casos de cáncer de mama a ser diagnosticados en las mujeres en los EE.UU. durante 2014 (14% de todos los cánceres). El cáncer de mama puede ocurrir en los conductos, los lóbulos y en el estroma. Los cánceres de mama más comunes son carcinoma ductal (70% de los casos) y el carcinoma lobular (10% de los casos). Estos se pueden subdividir en no invasiva (
In situ
) e invasivo. mucinoso carcinoma de mama es un subtipo de carcinoma ductal (incidencia del 2-5%) el tratamiento del cáncer de mama puede incluir cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal y /o terapia dirigida. La tasa de supervivencia global a los 5 años es del 89,2% en el cáncer de mama localizado de bajo grado o. La detección temprana y tratamientos novedosos han aumentado la tasa de supervivencia para el cáncer de mama localizado a 98,6% y para el cáncer de mama regional para el 84,4%.
CK2 en cáncer de mama.
En general, el análisis mostró niveles significativos Oncomine de tanto CK2α y la sobreexpresión CK2β en la mayoría de tipos de cáncer de mama, pero subexpresión fuerte CK2α 'en todos los tipos de cáncer de mama (Tabla 2, Fig. 4). Se encontró una diferencia entre ductal y lobulillar de mama, cánceres, donde ductal, pero no lobular, expresan altos niveles de CK2α. Otra diferencia se encontró entre los cánceres de mama no invasivas e invasivas. Ambos mostraron disminución en la expresión CK2α ', pero en el cáncer de mama invasivo, CK2β también se sobreexpresa de forma muy significativa. Dado que la proteína CK2β se estabiliza después de la traducción por CK2α [9], el aumento de la expresión del transcrito CK2β en CK2α cánceres que sobreexpresan, puede contribuir a aumentar aún más la expresión de la proteína CK2β.
Los diagramas de caja derivados de los datos de expresión génica en Oncomine comparar la expresión de un gen específico en CK2 (diagrama de la izquierda) y el tejido normal de cáncer de pulmón (parcela derecha). Los carcinomas ductales de mama invasivos y no invasivos se presentan en los diagramas de caja.
El análisis de Kaplan-Meier reveló que en general altos niveles de cáncer de mama de expresión de CK2α y CK2β correlaciona con menores tasas de supervivencia (Fig. 5). CK2α expresión 'no tuvo influencia significativa en la supervivencia de todos los cánceres de mama (Fig. 5). Esto está en línea con un estudio publicado, CK2α (
CSNK2A1)
fue encontrado como parte de un 186-gen "invasión" firma genética en el cáncer de mama. Esta "invasión" firma genética se asoció con la supervivencia global y la supervivencia libre de metástasis en pacientes con cáncer de mama, y cuando se combina con los criterios de pronóstico NIH, se utilizó la "invasión" firma genética para estratificar a los pacientes con alto riesgo de cáncer de mama temprano. Esta "invasión" firma genética se asoció con la supervivencia global y la supervivencia libre de metástasis en pacientes con meduloblastoma, el cáncer de pulmón y cáncer de próstata [37]. Además, se ha encontrado que la expresión desequilibrada de genes CK2 es capaz de promover transición epitelio mesénquima en líneas de células [38]. Estos estudios hacen hincapié en la importancia del análisis de la expresión de los genes CK2 durante la progresión del cáncer. Terrenos
de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia global en el adenocarcinoma de pulmón. En rojo: los pacientes con expresión encima de la mediana y de negro, los pacientes con expresiones debajo de la mediana. CK2α, p = 3,1 10
-8; CK2αP, p = 3,9 10
-4; CK2α ', p = 4,6 10
-3; CK2β, p = 2,8 10
-10.
El cáncer de colon
El cáncer de colon es la tercera causa de muertes relacionadas con el cáncer cuando los hombres y las mujeres se consideran por separado, y el la segunda causa cuando ambos considerando ambos sexos. El Instituto Nacional del Cáncer predice que en 2014 habrá un estimado de 50,310 muertes en hombres y mujeres, lo que sería el 8,6% de todas las muertes por cáncer [33]. Han estimado 136,830 nuevos casos de cáncer colorrectal en 2014. Cuando se combinan, los cánceres colorrectales constituyen el 8,2% de todos los nuevos casos de cáncer. El tipo más común de cáncer colorrectal es el adenocarcinoma (95%). Sus precursores, los pólipos adenomatosos (adenomas) son pólipos que son considerados como una condición precancerosa. Los tratamientos de este tipo de cáncer incluyen cirugía, quimioterapia, terapia biológica, y terapia de radiación. La detección temprana de los cánceres colorrectales puede aumentar la tasa de supervivencia al comparar los cánceres colorrectales localizadas (90,3%) y los cánceres colorrectales regionales (70,4%). La tasa de supervivencia relativa de 1 año relativa es del 84% y la tasa de supervivencia relativa a 5 años para el cáncer colorrectal es el 64,9%.
CK2 en el cáncer de colon.
El análisis reveló Oncomine muchos casos de sobreexpresión para los tres genes CK2 y el pseudogen CK2α en adenocarcinomas (Tabla 3, Fig. 6). Hemos encontrado un aumento estadísticamente significativo en CK2α en el adenocarcinoma de colon. De acuerdo con este hallazgo, un estudio publicado muestra que los niveles de expresión de las transcripciones CK2α son elevados en 10 pares de tejidos tumorales de colon en comparación con tejidos no tumorales [39]. análisis Oncomine encontró que también hay sobreexpresión de genes CK2 en adenomas (Tabla 4). Esto es relevante, porque CK2 se ha demostrado que regulan la señalización de Wnt /β-catenina [7]. la señalización de Wnt /β-catenina es actor principal en la progresión del cáncer colorrectal como se propone ser el primer éxito para ser desregulado en la progresión del cáncer de colon [15].
Los diagramas de caja derivados de los datos de expresión génica en comparación Oncomine expresión de los genes específicos en CK2 en terreno normal (izquierda parcela) y en el tejido de cáncer colorrectal (parcela derecha). diagramas de caja Oncomine fueron recuperados de los adenomas y adenocarcinomas rectales.
El cáncer de ovario
El cáncer de ovario ocupa el quinto lugar en la muerte por cáncer entre las mujeres (3% de todos los cánceres entre las mujeres), lo que representa más muertes que cualquier otro cáncer del sistema reproductivo femenino. De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer en 2014, no habría un estimado de 14.270 muertes por cáncer de ovario, lo que representa el 2,4% de todas las muertes por cáncer y el 7,5% de las muertes por cáncer entre las mujeres [33]. Habría aproximadamente 21.980 nuevos casos de cáncer de ovario en los EE.UU. en 2014, lo que representa el 1,3% de todos los nuevos casos de cáncer. El tipo más común de cáncer de ovario es el carcinoma epitelial de ovario, que representa el 85% a 90% de todos los cánceres de ovario. cáncer de ovario epitelial se divide en otros subtipos como serosa, que representa el 80-85%, endometrioide, que representa el ~ 10%, y de células claras, que representa ~ 5% de todos los cánceres ováricos epiteliales. Los tipos menos comunes de los cánceres de ovario incluyen tumores de células germinales (menos de 2% de los cánceres de ovario), y tumores del estroma (1% de los cánceres de ovario). Los métodos de tratamiento de cáncer de ovario incluyen cirugía, quimioterapia y radiación. riesgo de desarrollar cáncer de ovario en su curso de la vida de una mujer es de 1 en 72, y la edad a la que se diagnostica afecta a la tasa de supervivencia. 56% de las mujeres menores de 65 años sobreviven 5 años después del diagnóstico, mientras que el 27% de las mujeres mayores de 65 años sobreviven 5 años después del diagnóstico. En general, la tasa de supervivencia relativa de 1 año de todos los pacientes con cáncer de ovario es de 75% y la tasa de supervivencia relativa a 5 años es del 44%. Si el tumor está localizado, hay una tasa de supervivencia relativa a 5 años del 91,9%, pero si el tumor es regional, la tasa de supervivencia cae a 72,0%.
CK2 en el cáncer de ovario.
El análisis de Oncomine neoplásica
vs
. tejido normal mostró que CK2α y CK2β se upregulated significativamente en varios tipos de cáncer de ovario. CK2α 'se encontró significativamente downregulated en dos tipos de tumores ováricos. No hubo resultados significativos para CK2αP (Tabla 5, Fig. 7).
Los diagramas de caja derivados de los datos de expresión génica en Oncomine comparar la expresión de un gen específico en CK2 (diagrama de la izquierda) y el tejido normal de cáncer de pulmón (derecha trama). diagramas de caja Oncomine fueron recuperados de adenocarcinoma seroso de ovario y carcinoma de ovario.
El análisis de Kaplan-Meier plotter reveló que altos niveles de expresión de CK2α correlacionados con las tasas de supervivencia de los pacientes menores. En cambio, aunque CK2α 'fue significativamente downregulated en algunos adenocarcinomas y CK2β que se upregulated en unos pocos subtipos, el análisis plotter Kaplan-Meier no mostró ninguna importancia de CK2α' y los niveles de expresión CK2β en la supervivencia global (Fig. 8).
parcelas de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia global en el cáncer de ovario. En rojo: los pacientes con expresión encima de la mediana y de negro, los pacientes con expresiones debajo de la mediana. Los genes y CK2 correspondientes valores de p se enumeran. CK2α, p = 8,9 10
-6; CK2αP, p = 0,034; CK2α ', p = 0,45; CK2β, p = 0,12.
El cáncer de próstata
El cáncer de próstata es el cáncer más común entre los hombres, después del cáncer de piel, de acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer. El Instituto Nacional del Cáncer predice que en 2014, no habría 233.000 casos nuevos de cáncer de próstata, representando el 14% de todos los nuevos casos de cáncer [33]. El Instituto Nacional del Cáncer predice 29.480 muertes en 2014, lo que representaría el 5% de todas las muertes por cáncer. El tipo más común de cáncer de próstata es el adenocarcinoma, que representa alrededor del 90% de todos los cánceres de próstata. Existen subtipos de adenocarcinoma incluyendo atrófica, espumosa, coloides, y el carcinoma de anillo de sello. El 10% restante de todos los cánceres de próstata incluyen el cáncer de células de transición, el cáncer de células escamosas, carcinoide, cáncer de células pequeñas y sarcomas y cáncer sarcomatoide. Los tratamientos para el cáncer de próstata incluyen la cirugía, y diferentes terapias tales como radiación, hormonal, quimioterapia, quimioterapia, y la inmunoterapia. Hay una muy alta tasa de supervivencia global. Cuando se detecta a tiempo y el tumor está localizado o regional, existe la posibilidad de 100,0% o una supervivencia relativa a 5 años. En general, la tasa relativa a 5 años de supervivencia relativa para localizado o cáncer de bajo grado es del 99,2%.
CK2 en el cáncer de próstata.
En el cáncer de próstata, el análisis reveló Oncomine sobreexpresión significativa de CK2α en tres subtipos, mientras CK2α 'y CK2β sólo se encontraron upregulated en un subtipo de cáncer de cada uno. No hubo resultados significativos para CK2αP (Tabla 6, Fig. 9). Estos datos están en línea con las publicaciones que muestran un aumento significativo en la expresión CK2α en lesiones tumorales de próstata (p = 0,0224) [40], la actividad CK2 se correlaciona con el grado de Gleason [41], y la localización nuclear de CK2α asocia con un mal pronóstico [42].
parcelas
Box derivados de los datos de expresión génica en Oncomine comparación de la expresión del gen en CK2α (parcela izquierda) normal, y varios tipos de tejido de cáncer de próstata (parcela derecha). diagramas de caja Oncomine fueron recuperados de diversos tipos de cáncer de próstata.
El cáncer de páncreas
El cáncer de páncreas es la cuarta causa principal de muerte por cáncer en los Estados Unidos, después de cáncer de pulmón, cáncer de colon, y cáncer de mama, pero es la 12
TH tipo más común de cáncer en los Estados Unidos. El Instituto Nacional del Cáncer estima que habrá un estimado de 39,590 muertes por cáncer de páncreas en 2014, lo que supone el 6,8% de todas las muertes por cáncer [33]. Se estima que habrá 46.420 nuevos casos, lo que representa el 2,8% de todos los nuevos casos de cáncer. Hay dos tipos de células de cáncer de páncreas, tumores de páncreas exocrinas y tumores neuroendocrinos pancreáticos. Alrededor del 95% de los cánceres de páncreas se clasifican como tumores exocrinas, que tiene muchos subtipos diferentes, tales como el adenocarcinoma y el carcinoma de células acinares. El adenocarcinoma de aproximadamente el 90% de todos los cánceres de páncreas, y los otros subtipos se considera que son raros. tumores neuroendocrinos pancreáticos representan menos del 5% de los tumores pancreáticos, y tienen mucho mejor supervivencia que el adenocarcinoma de páncreas. Los tratamientos para las personas con adenocarcinomas incluyen la cirugía, la quimioterapia, la terapia dirigida, y la terapia de radiación. A pesar de estos tratamientos, la tasa de supervivencia relativa es bastante bajo. Incluso cuando el tumor está localizado, o regional, los pacientes tienen una tasa de supervivencia relativamente bajo 5-años relativa, que es 24,1% y 9,0%, respectivamente. La contabilización de todos los tipos de cáncer de páncreas, hay un 6,0% que un paciente puede sobrevivir 5 años.
CK2 en el cáncer de páncreas.
El análisis reveló que sólo Oncomine CK2β se reguló de manera significativa en el adenocarcinoma de páncreas . CK2β se downregulated en el adenocarcinoma de páncreas, mientras que CK2α 'se downregulated en el adenocarcinoma ductal pancreático (Tabla 7). CK2α se sobreexpresa en ambos tipos de cáncer de páncreas, pero no de forma significativa (p-valores alrededor de 0,02 a 0,03). CK2αP no mostró cambios significativos.
Conclusiones
Se informó que la proteína CK2α pero no de actas están desregulados en el cáncer [22], [27]. En nuestro análisis de Oncomine encontramos que no sólo CK2α, sino también CK2α ', CK2αP, y las transcripciones CK2β fueron desregulados en varios tipos de cáncer (que se resumen en la Tabla 8). Esta discrepancia puede deberse al hecho de que estas publicaciones originales informaron los datos de un número limitado de muestras de tumores (4-8) muestras de tumor a partir de dos tipos de tumores [22], [27]. Sin embargo, las publicaciones más recientes utilizando muestras más grandes de pacientes muestran que las transcripciones CK2α están regulados por incremento en cánceres de pulmón y colon [34], [39]. Junto con nuestro estudio, estos datos sugieren que la expresión del transcrito de gen CK2 desregulado puede ser un mecanismo subyacente en el aumento de los niveles de actividad CK2 y proteína detectada en los tumores humanos. Sin embargo, los mecanismos posttranscriptional y posteriores a la traducción también pueden estar implicados. En general, hay pocos datos sobre la regulación de la expresión génica CK2, y es de suponer tanto mecanismo de genética y epigenética puede estar implicada. Un número de estudios muestran que la regulación de la transcripción CK2 sucede a nivel promotor para CK2α y CK2β [43], [44], [45]. Sin embargo, no hay datos sobre si los genes CK2 mismos son controlados por mecanismos epigenéticos. Sin embargo, desde CK2 controla los reguladores epigenéticos [46], [47], [48], hay una posibilidad de que CK2 podría controlar en sí, aunque la regulación epigenética. Sin embargo, no hay datos sobre si la expresión CK2 alterado en el cáncer se debe a mecanismos genéticos o epigenéticos. La identificación de los mecanismos genéticos y epigenéticos que controlan la expresión CK2 ayudará a entender el papel de CK2 en los procesos biológicos y en la enfermedad.
Nuestros datos indican que la expresión desregulada CK2 es un factor importante en la tumorigénesis. En nuestro análisis Oncomine, el pliegue del cambio relativo en la expresión de genes CK2 difiere entre los tumores. Además, se encontró una fuerte correlación entre la expresión de genes en particular CK2 y ciertos subtipos de cáncer. Por ejemplo, CK2α 'se encontró underexpressed de mama, ovario y páncreas. Además, mientras que tanto ductal y carcinoma lobulillar de mama underexpressed CK2α ', ductal lobular, pero no el carcinoma de mama tenía la regulación positiva de CK2α. Del mismo modo, las transcripciones CK2β se upregulated tanto en ductal y lobular carcinoma de mama invasivo cuando se convirtieron. Esto sugiere que CK2β puede ser necesaria para progresar a cáncer invasivo. Otro ejemplo es la falta de sobreexpresión de CK2αP en los adenomas de colon no neoplásicas en comparación con su sobreexpresión en los tres de los adenocarcinomas colorrectales.
En contraste con este estudio sobre los niveles de transcripción, sabemos relativamente poco acerca de la expresión de CK2 proteínas en el cáncer humano y su papel en la tumorigénesis. Un número de publicaciones estudiar la actividad CK2 y los niveles de proteína en unas pocas muestras de tumores humanos seleccionados. Como se discutió por Tawfic [22], los aumentos en los cánceres de CK2 en base a los niveles de actividad por sí solo tiene que ser considerada cuidadosamente, mientras que los estudios relativos a los niveles de proteína y la actividad son mejores indicadores del CK2 aumentos en los cánceres. De acuerdo con nuestros resultados, diferentes veces el cambio en la expresión de genes y CK2α CK2β se encuentra en los tumores de riñón [49]. Es importante destacar que, en tumores de cabeza y cuello del nivel de CK2 correlacionado con el grado del tumor y la etapa [50]. Sin embargo, es necesario un análisis exhaustivo de la localización específica de las transcripciones CK2 y /o proteína para entender el papel de CK2 en el cáncer. A este respecto, los estudios inmunológicos muestran CK2 situado en el borde delantero del tumor en los tumores de colon humanos heterotransplanted en ratones [51]. Curiosamente, la expresión de la proteína CK2α nuclear fue mayor en los adenocarcinomas colorrectales que en adenomas en comparación con los tejidos normales, lo que sugiere que la localización subcelular de CK2α tal vez implicados en la progresión de los adenomas a tumores malignos [52].
Nuestro análisis de Kaplan Meier Plotter también encontraron correlaciones entre CK2 desregulación de genes y las tasas de supervivencia (Tabla 9). En general, tienen niveles más altos de expresión de genes CK2 llevó a disminuir la supervivencia entre los pacientes con cáncer de pulmón, de mama y cáncer de ovario. Del mismo modo, en los tumores de cabeza y cuello del nivel de CK2 también se correlacionó el resultado clínico [50]. Sin embargo, en el adenocarcinoma de pulmón, mostrando un mayor nivel de CK2α 'y CK2αP se correlaciona con mayores tasas de supervivencia.
CK2 es un objetivo clave emergente en la terapia del cáncer por el impacto de no sólo el crecimiento celular y la proliferación, sino también contra -apoptotic actividad en las células malignas. De hecho, los inhibidores de CK2 están siendo probados por su eficacia en el tratamiento del cáncer [11], [27], [53], [54]. Además, los inhibidores CK2 también se estudian en combinación con otros agentes antitumorales tales como melfalán y Imatinib [53], [55]. Los resultados de minería de bases de datos presentes apoyan en gran medida el uso de terapias CK2 orientada para tratar la regulación al alza CK2 en el cáncer. Por ejemplo, CK2α, α 'y genes beta fueron encontrados desregulado significativamente en adenomas y adenocarcinomas colorrectales (este estudio y [39], [52]), por lo tanto, los inhibidores de CK2 se podría utilizar para prevenir tanto el inicio y la progresión de cáncer de colon. Nuestros datos indican que, para algunos tipos de cáncer, un CK2 CK2β dependiente de la terapia dirigida puede ser más eficaz. Este es el caso de los cánceres de mama, donde la sobreexpresión CK2β correlacionados con tipos invasivas de carcinoma de mama. Esta característica puede ser explotada para diseñar inhibidores CK2 más eficaces.