Extracto
Fondo
Las alteraciones en el consumo de glucosa y la actividad de biosíntesis de aminoácidos, lípidos y nucleótidos son cambios metabólicos para sostener la proliferación celular en las células cancerosas. evidencia irrevocable de este hecho es el efecto Warburg que establece que las células de cáncer prefiere glicólisis sobre la fosforilación oxidativa para generar ATP. La acción reguladora sobre enzimas metabólicos ha abierto una nueva ventana para el diseño de tratamientos más eficaces contra el cáncer. Esta empresa no es trivial y el desarrollo de modelos computacionales que contribuyen a la identificación de posibles enzimas para romper la solidez de las células cancerosas es una prioridad.
Metodología /Principales conclusiones
Este trabajo presenta un constraint- modelado de base de las vías metabólicas más estudiados experimentalmente que apoyan las células de cáncer:
glucólisis
,
ciclo del TCA,
pentosa fosfato
,
glutaminolysis y la fosforilación oxidativa
. Para evaluar sus capacidades predictivas, un estudio de la cinética de crecimiento de
Hela
líneas celulares se logró y cualitativamente en comparación con
In silico
predicciones. Por otra parte, sobre la base de criterios de cálculo puros, llegamos a la conclusión de que un conjunto de enzimas (tales como
lactato deshidrogenasa
y
piruvato deshidrogenasa
) realizan un papel fundamental en el crecimiento de células cancerosas, los hallazgos con el apoyo de un grupo experimental contraparte.
Conclusiones /Importancia
Las alteraciones en la actividad metabólica son cruciales para iniciar y mantener el fenotipo del cáncer. En este trabajo, se analizaron las capacidades fenotipo surgieron de una red metabólica construido conformado por las vías más estudiados experimentalmente sostener el crecimiento de células cancerosas. Sorprendentemente,
in silico
modelo fue capaz de asemejarse a las condiciones fisiológicas en las células cancerosas y se identificó con éxito algunas enzimas actualmente estudiadas por su efecto terapéutico. En general, hemos suministrado evidencia de que el modelado basado en restricciones constituye una plataforma de cálculo prometedor para: 1) integrar la tecnología de alto rendimiento y establecer una diafonía entre la validación experimental y
in silico
predicción en el fenotipo de células de cáncer; 2) explorar el mecanismo metabólico fundamental que confiere robustez en el cáncer; y 3) proponer nuevos objetivos metabólicos para los tratamientos contra el cáncer. Todas estas cuestiones son fundamentales para explorar el metabolismo de las células cancerosas desde una perspectiva de la biología de sistemas
Visto:. Resendis-O Antonio, Checa A, S Encarnación (2010) Modelado Core metabolismo en las células cancerosas: Inspección de la topología subyacente del Warburg Efecto. PLoS ONE 5 (8): e12383. doi: 10.1371 /journal.pone.0012383
Editor: Raya Khanin, el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Estados Unidos de América
Recibido: 17 Marzo, 2010; Aceptado: July 29, 2010; Publicado: 25 Agosto 2010
Derechos de Autor © 2010 Resendis-Antonio et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue parcialmente apoyado por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT-México: subvención 83.461) y el Programa de Apoyo a Proyectos de Investigación e Innovación Tecnológica-Universidad Nacional Autónoma de México (PAPIIT: conceder IN203809-3). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
en los últimos años hemos sido testigos de avances significativos para identificar y comprender el papel que los genes individuales tienen en la génesis, el desarrollo y la progresión en el cáncer [1]. Sin embargo, a pesar de los avances significativos en las ciencias genómicas en la identificación de oncogenes y supresores de tumor, una explicación sistémica de cómo estos genes desregular la función normal de los circuitos genéticos y cómo su control puede utilizarse para diseñar fármacos eficaces contra el cáncer sigue siendo un gran desafío en la biología de sistemas [2], [3], [4], [5], [6].
en relación con este punto de vista molecular del cáncer, los estudios detallados de vigilancia las alteraciones metabólicas en las células son una vía prometedora para la comprensión y la proliferación de células de control en las células del cáncer [2], [7], [8]. Por ejemplo, los investigadores han estudiado extensamente la mitocondrial
p53
la capacidad del supresor de tumores para desencadenar
la reparación del ADN, la detención del ciclo celular y la apoptosis, pero recientemente
p53 de búsqueda: 's capacidad de influir la respiración y el metabolismo de la energía se han dilucidado [9], [10]. Del mismo modo, efecto aumentado de la glucólisis, lactato (
lac
) la producción y el control de la oxidación de ácidos grasos originado por
factores inducibles hipoxia (HIF)
y
LKB1
supresor de tumores son claras ejemplos enlazan genes expresión, metabolismo y fenotipo del cáncer [3].
en este esquema contextual, el desarrollo de procedimientos de cálculo capaz de inspeccionar las respuestas fisiológicas en las células cancerosas, en términos de su topología metabólica y la información genética constituye una estrategia atractiva para la comprensión, la caracterización, el diseño y la mejora de la efectividad de medicamentos contra el cáncer [11]. En este trabajo se presenta un análisis basado en restricciones de una red metabólica integrada por un núcleo de vías metabólicas que participan en el crecimiento de células de cáncer:
glucólisis
,
ciclo del TCA,
vías de fosfato de pentosa (PPP) y la fosforilación oxidativa
. modelado basado en restricciones ha demostrado ser un paradigma éxito en la biología de sistemas para la descripción y la exploración de las capacidades de fenotipo para una variedad de organismos a partir de sus secuencias del genoma particulares y topología metabólica [11], [12], [13], [14] , [15]
objetivo central de este trabajo es doble:. 1) la construcción de un modelo de simulación de metabolismos que sirve como auxiliar marco computacional para describir y comprender el comportamiento fisiológico de las células cancerosas; y 2) la identificación de dianas metabólicas potenciales para inducir un fenotipo reducido sobre el crecimiento celular del cáncer. Para la evaluación cualitativa de la
in silico
resultados obtenidos a partir de nuestra reconstrucción metabólica con los observados experimentalmente, se realizó un estudio de la cinética de crecimiento de
Hela
línea celular. Por otra parte, sobre la base de criterios de cálculo que hemos identificado algunas enzimas con una influencia relevante en el crecimiento celular y los comparamos con los que se consideran como posibles dianas terapéuticas en la literatura.
En general, suministrar pruebas de modelado basado en restricción puede utilizarse como plataforma para desentrañar el mecanismo bioquímico que subyace en el crecimiento de las células cancerosas y potencialmente contribuir a diseñar estrategias para tratamientos clínicos en el cáncer.
resultados
Core metabolismo en las células cancerosas
desde la observación de que la glucólisis aeróbica pionera en el cáncer es preferible a [7]
fosforilación oxidativa
como un mecanismo para generar
ATP
a partir de glucosa, numerosos experimentos han apoyado y ampliado el papel significativo que tienen metabolismos de transformación, la proliferación, la angiogénesis y la metástasis en el cáncer [16], [17], [18]. Por lo tanto, el escaneo de tumores humanos con
La tomografía por emisión de positrones gratis (
PET
) [17] se ha comprobado que una alta tasa de consumo de glucosa constituye un rasgo distintivo en las células cancerosas, presumiblemente necesaria para conferir ventajas adaptativas cuando enfrentan ambientes ácidos y de hipoxia [19].
a la luz de estas observaciones, una explicación de por qué la producción de energía se basa en
glucólisis
en vez de por la vía más eficaz impulsado por
fosforilación oxidativa Hoteles en
mitocondrias
[2], [16] requiere modelos computacionales capaces de tener en cuenta no sólo las dos vías, sino una red metabólica sólida que contiene su interconectividad metabólica.
teniendo en cuenta esta visión sistémica, hemos construido una red metabólica con esas vías metabólicas que tienen un papel fundamental en el crecimiento de células cancerosas:
glucólisis
,
ciclo del TCA,
pentosa fosfato
,
glutaminolysis y la fosforilación oxidativa
[3], [16]. De acuerdo con los protocolos de reconstrucción, nuestra red se basa en el conocimiento publicado sobre el metabolismo en las células cancerosas, la termodinámica básicos e información compartimentación asociados a cada reacción metabólica dentro de la célula, véase la Tabla S1. Así, por ejemplo, los estudios sobre
C
13 NMR
espectroscopia han demostrado que glutaminolysis constituye una vía metabólica activa en líneas celulares de glioblastoma humanos [8], y, en consecuencia, una reacción de la demanda de
α- cetoglutarato
que representa un compuesto intermediario a lo largo de la conversión de glutamina en lactato se incluyó en la reconstrucción. Además, la reconstrucción se complementó con las reacciones de transporte para asemejarse a las condiciones fisiológicas que prevalecen en las células del cáncer, en particular los asociados a
glucosa
consumo,
lactato
producción y
hipoxia