Extracto
Mientras que el riesgo de cáncer de ovario reduce claramente con cada embarazo a término, el efecto de los embarazos incompletos no está claro. Hemos investigado si los embarazos incompletos (abortos y abortos inducidos) están asociados con el riesgo de cáncer de ovario epitelial. Este estudio observacional se llevó a cabo en las mujeres participantes del estudio prospectivo europeo sobre cáncer y nutrición (EPIC). Un total de 274,442 mujeres fueron seguidas desde 1992 hasta 2010. El cuestionario de referencia obtuvo información sobre abortos involuntarios y abortos inducidos, historia reproductiva y factores relacionados con el estilo de vida. Durante una mediana de seguimiento de 11,5 años, 1.035 mujeres fueron diagnosticadas con cáncer de ovario epitelial incidente. A pesar de la falta de una asociación global (nunca vs no), el riesgo de cáncer de ovario fue mayor entre las mujeres con embarazos múltiples incompletos (HR
≥4vs.0: 1,74; IC del 95%: 1,20 a 2,70; número de casos en esta categoría: n = 23). Esta asociación fue particularmente evidente para múltiples abortos involuntarios (HR
≥4vs.0: 1,99; IC del 95%: 1,06 a 3,73; número de casos en esta categoría: n = 10), con ninguna asociación significativa para varios abortos inducidos (HR
≥4vs.0: 1,46; IC del 95%: 0,68 a 3,14; número de casos en esta categoría: n = 7). Nuestros hallazgos sugieren que los abortos involuntarios múltiples están asociados con un mayor riesgo de cáncer de ovario epitelial, posiblemente a través de un clúster compartido de los factores etiológicos o de una patología subyacente común. Estos resultados deben interpretarse con precaución ya que este es el primer estudio en demostrar esta asociación y, dado el pequeño número de casos en las categorías más altas de exposición
Visto:. Braem MGM, Onland-NC Moret, Schouten LJ, Kruitwagen RFPM, Lukanova A, Allen NE, et al. (2012) Abortos Involuntarios múltiples están asociados con el riesgo de cáncer de ovario: Los resultados del estudio prospectivo europeo sobre cáncer y nutrición. PLoS ONE 7 (5): e37141. doi: 10.1371 /journal.pone.0037141
Editor: M. Joellen Schildkraut, Duke University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 6 Febrero, 2012; Aceptado: April 15, 2012; Publicado: 18 de mayo de 2012
Derechos de Autor © 2012 Braem y col. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado financieramente por el holandés Cancer Society (UU2008-4267). La coordinación de EPIC está financiado por la Comisión Europea (DG-SANCO) y la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer. Las cohortes nacionales son apoyados por la Sociedad Danesa del Cáncer (Dinamarca); Liga Contra el Cáncer, Instituto Gustave Roussy, Mutua General francesa de la Educación, Instituto Nacional de la Salud y de la Investigación Médica (INSERM) (Francia); Deutsche Krebshilfe, Deutsches Krebsforschungszentrum y Ministerio Federal de Educación e Investigación (Alemania); la Fundación Helénica de la Salud, la Fundación Stavros Niarchos y el Ministerio de Salud y Solidaridad Social (Grecia) Helénica; Asociación Italiana para la Investigación sobre el Cáncer (AIRC) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Italia); Ministerio holandés de Salud Pública, Bienestar y Deportes (VWS), Registro de Cáncer de Holanda (NKR), Fondos de Investigación LK, los fondos de prevención holandeses, holandés ZON (Zorg Onderzoek Nederland), Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer (WCRF), Estadísticas Holanda (Países Bajos) ; Fondo de Investigación en Salud (FIS), Gobiernos Regionales de Andalucía, Asturias, País Vasco, Murcia (6236 ninguna.) Y Navarra, ISCIII RETIC (RD06 /0020) (España); Sociedad Sueca del Cáncer, Consejo Científico sueco y Junta de Skåne y Västerbotten (Suecia); Investigación del Cáncer del Reino Unido, Consejo de Investigación Médica (Reino Unido). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el aumento de la paridad reduce el riesgo de cáncer de ovario [1] - [3], pero la asociación de los embarazos incompletos con riesgo aún no se ha caracterizado. Dentro de EPIC, se ha observado un riesgo de cáncer de ovario 8% más baja por embarazo a término [4]. Se podría plantear la hipótesis de que los embarazos que terminan temprano en la gestación reducen el riesgo de cáncer de ovario en menor medida. Sin embargo, los hallazgos epidemiológicos siguen siendo incompatibles, con algunos informes muestran que no hay asociaciones y otras personas que muestre inverso o asociaciones positivas (tal como fue revisado en [5]).
embarazos incompletas incluyen abortos involuntarios (pérdidas) espontáneos y abortos inducidos (pérdidas inducidas debido a indicaciones médicas o embarazo no deseado), que tienen diversas etiologías y, por tanto, su asociación con el riesgo de cáncer de ovario puede ser diferente. De particular interés son las mujeres que tienen embarazos múltiples incompletas, ya que el efecto de un solo evento puede ser demasiado pequeño para detectar y /o el riesgo no puede cambiar de manera lineal con cada embarazo incompleto adicional.
El objetivo del presente análisis fue explorar la asociación de múltiples abortos involuntarios y abortos inducidos con el riesgo de cáncer de ovario epitelial en el estudio prospectivo europeo sobre cáncer y nutrición (EPIC).
Materiales y Métodos
Ética declaración
Todos los participantes firmaron un consentimiento informado por escrito. El presente estudio fue aprobado por el Consejo de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) y las juntas de revisión institucional local de revisión institucional en los centros participantes.
Población de estudio
EPIC es una estudio de cohorte prospectivo iniciado en 1992 en 10 países europeos: Dinamarca, Francia, Alemania, Grecia, Italia, países Bajos, Noruega, España, Suecia y el Reino Unido. Entre 1992 y 2000, fueron reclutados en la cohorte 519.978 hombres y mujeres. De éstos, la mayoría tenían entre 25-70 años y reclutados de la población en general. Las excepciones fueron la cohorte de Oxford, Reino Unido (basado en voluntarios vegetarianos y comedores sanos), la cohorte de Utrecht, Países Bajos (en base a las mujeres que asisten a la detección del cáncer de mama), la cohorte francesa (basado en los miembros femeninos de los seguros de salud para los empleados de la escuela estatal) y los componentes de las cohortes de Italia y España (miembros de asociaciones de donantes de sangre locales). Una descripción completa del diseño del estudio y la cohorte se ha publicado en otra parte [6], [7].
Nuestro análisis se basa en datos de todas las participantes femeninas 274,442 después de
a priori
exclusión de las mujeres con la malignidad frecuente (n = 19.707) u ooforectomía bilateral (n = 10.500) al inicio del estudio, el seguimiento incompleto (n = 2.209), los datos que faltan de estilo de vida (n = 526), y las mujeres de los centros que falta información sobre abortos involuntarios y abortos inducidos (es decir, Bilthoven, Umea, y Noruega). Para el análisis de los abortos inducidos, que, además, excluyó a las mujeres de Malmö como información sobre abortos inducidos no estaba disponible para este centro.
Recolección de Datos
Los sujetos elegibles que decidió participar firmaron un formulario de consentimiento informado y de la dieta y estilo de vida completaron cuestionarios, que eran ya sea administrado por un entrevistador (Nápoles, Ragusa, España y Grecia) o por correo autoadministrados (todos los otros centros). En la mayoría de los países, los participantes fueron invitados a un centro de recogida de sangre y mediciones antropométricas. A través de la línea de base cuestionario, se les preguntó a las mujeres si habían tenido un aborto involuntario o un aborto inducido, y si es así, cuántos abortos involuntarios y /o abortos inducidos que han tenido, así como la edad a la primera y la última aborto. La estructura y disponibilidad de las preguntas variaron según el centro. Por esa razón, todas las variables se estandarizaron de forma centralizada. Si un participante registrado ya sea el número de abortos inducidos o /abortos su edad en un aborto involuntario, a continuación, se suponía que habían sufrido un aborto involuntario. Número de abortos inducidos /abortos se han transformado en 1, 2, 3, 4, y 5 o más. Las preguntas sobre abortos involuntarios y abortos inducidos que faltaban para Bilthoven, Umea, y Noruega, mientras que, las preguntas sobre abortos solamente faltaban para Malmö. Por lo tanto, estos centros han sido excluidos de los análisis de la específica sobre abortos involuntarios y /o abortos. "
Determinación del estado menopáusico
Las mujeres eran consideradas como premenopáusicas al inicio del estudio cuando se reportaron haber tenido menstruaciones regulares durante los últimos 12 meses o si eran de menos de 46 años de las mujeres eran consideradas postmenopáusica cuando no reportaron haber tenido ninguna menstruación durante los últimos 12 meses, o años. cuando eran mayores de 55 años. las mujeres que tenían entre 46 y 55 años de edad y que había datos de los cuestionarios incompletos para el estado menopáusico faltan o se han clasificado como perimenopáusicas /desconocido.
seguimiento
Los participantes fueron seguidos desde el ingreso al estudio y hasta el diagnóstico de cualquier tipo de cáncer (excepto no melanoma cáncer de piel), la muerte, la emigración, o hasta el final del período de seguimiento, lo que ocurra primero. Incidente de cáncer epitelial de ovario se definió como de ovario, trompa de Falopio y el cáncer peritoneal primario (CIE-o-2 códigos C56. 9, C57.0, y C48, respectivamente). casos incidentes de cáncer fueron identificados a través de cualquiera de los registros de cáncer de base poblacional o una combinación de métodos, incluyendo los registros de seguro de salud, el cáncer y la patología registros y seguimiento activo a través de los participantes del estudio y su lado de los familiares. Los datos de mortalidad también se obtuvieron de los registros, bien el registro de cáncer o mortalidad a nivel regional o nacional. El final del período de seguimiento fue diferente para los distintos centros y osciló entre diciembre de 2004 y junio de 2010.
Análisis de Datos
años-persona en situación de riesgo se calcularon a partir del inicio del estudio hasta censurar a la fecha de diagnóstico de cualquier cáncer ovárico, la muerte, la emigración, otra pérdida para el seguimiento o la fecha en que se terminó el seguimiento, que se define como la última fecha en que el seguimiento de los datos fueron juzgados a ser completa o la última fecha de contacto en los centros que utilizaron seguimiento activo.
las razones de riesgo (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon a partir de Cox modelos de riesgo proporcional con la edad como variable de tiempo subyacente y estratificada por centro y edad. modelos multivariados fueron ajustados por la paridad (número de embarazos a término), la duración del uso de anticonceptivos orales (continuo), el índice de masa corporal (continua), el estado menopáusico (pre, peri o posmenopáusica), la educación (ninguno, escuela primaria , escuela técnica /profesional, escuela secundaria, universidad), y la edad de la menarquia (continua). Los valores perdidos de covarianza se imputaron mediante la sustitución media [8].
Se realizó un análisis de sensibilidad restringido a las mujeres posmenopáusicas ya que estas mujeres tenían información completa sobre el número de abortos involuntarios y abortos inducidos, ya que se encontraban en el final de su vida fértil . En este análisis de sensibilidad que, además, ajustado por edad de la menopausia (continua) y la duración de la terapia hormonal (continua).
Un análisis de sensibilidad adicional se realizó mediante la exclusión de los primeros 5 años de seguimiento.
Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando SAS 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC).
resultados
Durante una mediana de seguimiento de 11,5 años, 1.035 mujeres fueron diagnosticadas con incidentes cáncer de ovario epitelial (92,9% de ovario, trompa de Falopio 3,6%, y 3,5% de cáncer peritoneal).
en comparación con las mujeres que nunca han tenido un aborto involuntario, las mujeres con múltiples abortos involuntarios (≥2) fueron ligeramente mayores, tenían más alta del cuerpo el índice de masa, tenían más probabilidades de ser posmenopáusicas, menos propensos a haber tenido un embarazo a término, menos probabilidades de tener anticonceptivos orales utilizados, y más probabilidades de haber utilizado la terapia hormonal (Tabla 1). Estas diferencias fueron mayores para las mujeres con cuatro o más abortos involuntarios. En comparación con las mujeres que nunca habían tenido un aborto inducido, las mujeres que habían tenido 4 o más abortos inducidos fueron ligeramente mayores, tenían un índice de masa corporal más bajo, tenían más probabilidades de ser posmenopáusicas, menos probabilidades de tener anticonceptivos orales utilizados, y más probabilidades de han utilizado la terapia hormonal (Tabla 1).
se observó ninguna asociación entre el haberse realizado alguna vez un embarazo incompleto o haber tenido un embarazo incompleto y el riesgo de cáncer de ovario, en comparación con los que nunca había tenido un embarazo incompleto (Tabla 2 ). Sin embargo, las mujeres con 4 o más embarazos incompletos tenían un riesgo significativamente mayor (HR
≥4vs.0: 1,74; IC del 95%: 1,20 a 2,70; número de casos en esta categoría: n = 23). Cuando el número de embarazos incompletos se dividió en abortos involuntarios y abortos inducidos, las mujeres con antecedentes de abortos involuntarios ≥4 tenido a 2 veces mayor riesgo estadísticamente significativo (HR: 1,99; IC del 95%: 1,06 a 3,73; número de casos en esta categoría : n = 10), aunque esta estimación se basa en un pequeño número de casos. No se observó asociación para las mujeres que tenían solamente un aborto involuntario. Los resultados fueron más fuertes entre las mujeres que eran posmenopáusicas al inicio del estudio (HR
≥4vs.0: 2,35; IC del 95%: 1,16 a 4,77; número de casos en esta categoría: n = 8). No se observaron diferencias sustanciales para la restricción de los análisis a las mujeres embarazadas alguna vez y al estratificar por la edad del primer embarazo (& lt; 30 vs ≥30 años, los resultados no presentados). Para evitar la causalidad inversa se realizó un análisis de sensibilidad adicional (incluidos todos los estados de la menopausia), para lo cual se excluyeron los primeros 5 años de seguimiento (9.343 mujeres incluidas). Esto dio lugar a una asociación más fuerte (HR
≥4vs.0 2,25, IC del 95%: 1,06 a 4,79; número de casos en esta categoría: n = 7).
Múltiples abortos inducidos no se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer epitelial de ovario (Tabla 2; HR
≥4vs.0: 1,46, IC del 95%: 0,68 a 3,14; número de casos en esta categoría: n = 7).
Discusión
En este gran estudio de cohorte prospectivo, se observó un aumento del riesgo 2 veces mayor de cáncer epitelial de ovario entre las mujeres con más de 4 abortos involuntarios.
este es el primer estudio prospectivo que investigó la asociación de múltiples abortos involuntarios con cáncer de ovarios. La mayoría de los estudios de casos y controles solamente investigado jamás frente nunca tuvo un aborto involuntario y no observaron una asociación [5]. Sólo un estudio investigó ≥ 3 abortos involuntarios y ninguno de los estudios investigaron ≥ 4 abortos involuntarios [5]. Además, estos estudios fueron generalmente poder suficiente. Los resultados de nuestro estudio sugieren que una asociación puede estar presente sólo para mujeres con múltiples abortos involuntarios, que son propensos a tener un grupo más pronunciada de los factores etiológicos que conducen a eventos recurrentes. A medida que la etiología del aborto involuntario recurrente en sí no se conoce del todo, es difícil discutir sobre posibles mecanismos que subyacen a la asociación observada en este estudio. Las mujeres que experimentan abortos involuntarios múltiples pueden tener una patología subyacente que los predispone al cáncer de ovario también. Un posible mecanismo que subyace a esta asociación puede ser una endocrinopatía, tales como deficiencia de la fase lútea, que se caracteriza por una producción inadecuada de progesterona del cuerpo lúteo que resulta en la deficiencia de progesterona [9] - [11]. La progesterona se cree que desempeñan un papel importante en la etiología de protección cáncer de ovario [12], [13]. Los factores relacionados con la falta de progesterona se han mostrado de forma consistente que aumentan el riesgo de cáncer de ovario [12] - [13]. Sin embargo, la incidencia de la deficiencia de la fase lútea en aborto involuntario recurrente se estima en sólo un 10-28% [10], por lo que esto sólo podría explicar parte de la asociación. Es importante tener en cuenta que todos los mecanismos posibles son discutidos aquí se necesita investigación especulativa y aún más para entender completamente esta asociación
.
En línea con la mayoría de los estudios se observó ninguna asociación global entre abortos inducidos y el riesgo de cáncer de ovario, mientras que dos estudios informaron una reducción del riesgo [5]. Sin embargo, nuestros resultados deben interpretarse con cuidado por varias razones. Se ha demostrado que los abortos inducidos son a menudo insuficiente o mal reportado [14] - [16], y podría ser que las mujeres que se sometieron a legrado quirúrgico para indicaciones médicas aborto u otros mal informados este aborto involuntario como un aborto inducido. Por otra parte, en muchos países el aborto inducido es ilegal y esto también puede conducir a la falta de notificación.
Nuestros resultados sugieren que los abortos involuntarios y abortos inducidos pueden tener diferentes efectos sobre el riesgo de cáncer de ovario y, por tanto, examinar la asociación entre embarazos incompletos y el riesgo de cáncer de ovario puede oscurecer cualquier asociación real.
Una de las principales de este gran estudio de cohorte prospectivo es el diseño, con la exposición detallada y evaluación de covarianza antes del diagnóstico. Una limitación de nuestro estudio es el relativamente pequeño número de casos en las categorías superiores de embarazos incompletos. Además, no sabemos en que semana del embarazo se produjo el aborto aborto involuntario o inducido. Abortos involuntarios ocurren con mayor frecuencia durante el 6 al 12 semana de embarazo y nuestros resultados, por lo tanto, son los más propensos impulsados por estos embarazos precoces. No hemos sido capaces de revisar las historias clínicas para confirmar el autoinforme del aborto aborto involuntario /inducida de las mujeres. Sin embargo, el subregistro parece más probable que la información deficiente. Si de hecho hemos perdido algunos abortos involuntarios o los abortos inducidos, esto haría que la clasificación errónea no diferencial desde que se recopilan datos sobre la pérdida del embarazo antes del diagnóstico de cáncer. El resultado sería una atenuación de las estimaciones de riesgo. Otra limitación de nuestro estudio es que la información sobre la pérdida del embarazo se recogió al inicio del estudio solamente. En las mujeres premenopáusicas, por tanto, esta información podría ser incompleta, que a su vez puede dar lugar a una atenuación de la asociación. Entre las mujeres posmenopáusicas, para quien estos datos eran completos, de hecho, se observó una asociación más fuerte entre varios abortos involuntarios y el riesgo de cáncer de ovario.
En conclusión, nuestros resultados sugieren que los abortos involuntarios múltiples están asociados con un mayor riesgo de cáncer de ovario epitelial cáncer. Como este es el primer estudio prospectivo en el que dicha asociación, se necesitan más estudios para confirmar o discutir nuestros hallazgos.