Extracto
Antecedentes
Ha habido un creciente número de estudios con pruebas lo que sugiere que la N-acetiltransferasa 1 (NAT1) y N-acetiltransferasa 2 (NAT2) genotipos pueden estar implicados en el desarrollo del cáncer colorrectal (CRC) y adenoma colorrectal (CRA). Hasta el momento los datos publicados sobre esta asociación ha mantenido controvertido, sin embargo. Se realizó un meta-análisis de casos y cohortes y estudios de casos y controles utilizando un subconjunto de los datos publicados, con el objetivo de obtener una mejor comprensión de la relación subyacente.
Métodos /Principales conclusiones
Una búsqueda bibliográfica se realizó a través de la base de datos Medline para los estudios relevantes publicados hasta el 31 de octubre de 2011. se seleccionaron un total de 39 publicaciones para este meta-análisis, incluyendo 11.724 casos y 16.215 controles para el CDN, y 3.701 casos y 5.149 controles de CRA . En nuestro análisis combinado de todos estos estudios, los resultados de nuestro meta-análisis sugieren que el genotipo NAT1 no se asoció significativamente con un riesgo de CCR elevada (OR 0.99, IC 95% 0,91 a 1,07). También se encontró que los individuos con el genotipo NAT2 rápida tenían un riesgo elevado de CRC (OR 1,07; IC del 95% 1.1 a 1.13). No hubo evidencia de una asociación entre el genotipo 2 y NAT1 rápida y un riesgo elevado de CRA (NAT1: O CI 1,14, 95% 0,99-1,29; NAT2: OR 0.94, IC 95% 0,86-1,03)
Conclusión
Este meta-análisis sugiere que los individuos con el genotipo NAT2 tenían un elevado riesgo de CCR. No hubo evidencia de la asociación entre NAT1 y 2 genotipo rápida y el riesgo CRA
Visto:. Liu J, Ding D, Wang X, Y Chen, Li R, Zhang Y, et al. (2012) N-acetiltransferasa polimorfismo y el riesgo de adenoma colorrectal y el cáncer: un análisis conjunto de variaciones de 59 estudios. PLoS ONE 7 (8): e42797. doi: 10.1371 /journal.pone.0042797
Editor: Georgina L. Hold, Universidad de Aberdeen, Reino Unido
Recibido: 11 Enero, 2012; Aceptado: 11 Julio 2012; Publicado: 14 Agosto 2012
Copyright: © Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Guangdong (Grant No. S2011040003028). El donante concebido y diseñado los experimentos, pero no tuvo ningún papel en la recolección de datos y análisis, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
.
Introducción
el consumo de carne se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer colorrectal (CCR) en muchos estudios epidemiológicos [1], [2]. mutágenos potentes tales como aminas heterocíclicas (HCA) e hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) se forman durante la alta temperatura de cocción de la carne. La estructura química de la HCA puede ser desintoxicado por la fase II enzimas N-acetiltransferasa 1 y 2 (NAT1 y NAT2). La alteración del estado de acetilación NAT1 y NAT2 puede disminuir la actividad enzimática y por lo tanto dar lugar a una disminución de la eficiencia en la desintoxicación en el cuerpo, lo que resulta aún más en un riesgo elevado de cáncer de
.
Hasta el momento, 36 NAT2 variantes genéticas se han identificado en humanos, de los cuales NAT2 * 4 es el alelo más común asociada con la rápida acetilación [3]. Mientras tanto, NAT2 * 11A, NAT2 * 12A-C, NAT2 * 13A y NAT2 * 18 se clasifican como también alelos rápidos, mientras que el resto de los alelos son considerados como alelos lentos. Existen cuatro alelos polimórficos relativamente comunes para NAT1: designado como NAT1 * 3, * 4 NAT1, NAT1 * 10 y * 11 NAT1, con NAT1 * 4 siendo el alelo más común y NAT1 * 10 del alelo rápida putativo. Los sujetos con más de un alelo rápida se clasificaron en NAT1 rápida acetilación, mientras que otros estaban bajo NAT1 acetilación lenta
Los estudios anteriores han investigado la relación entre el genotipo NAT2 NAT1 y y la predisposición al CRC y al CRA [4]. - [43]. Los resultados fueron, sin embargo, inconsistente e incluso contradictorias. Cada estudio individual puede haber sido suficiente para detectar el efecto de NAT1 y genotipo NAT2 en la susceptibilidad de CRC y CRA. Para ello hemos realizado este meta-análisis de todos los estudios elegibles para derivar una asociación científica más convincente del genotipo NAT1 y NAT2 con CRC y CRA.
Métodos
Estudio de elegibilidad, criterios y búsquedas bibliográficas
se realizaron búsquedas electrónicas en MEDLINE se realizaron con los siguientes términos de búsqueda "NAT1", "NAT2", "genotipo" y "cáncer colorrectal" o "adenoma colorrectal" (la última actualización de la búsqueda fue del 31 de octubre de, 2011) . Como no se encontraron estudios con la misma población por diferentes investigadores o datos superpuestos de los mismos autores, se incluyeron los artículos más recientes o completos con el mayor número de sujetos. Los resúmenes escritos en un lenguaje no-Inglés no fueron consideradas. Nuestra búsqueda inicial y el proceso de selección de los estudios se resumen en la figura 1.
Los criterios de inclusión
Se incluyeron todos los estudios humanos asociada a si cumplían los siguientes criterios: (1) evaluar la asociación entre el genotipo NAT1 y NAT2 y el riesgo de CCR y CRA; (2) los casos de CCR y CRA deben haber sido diagnosticados por examen histológico; (3) los estudios con texto completo del artículo.
Evaluación de la calidad
La calidad del estudio se evaluó mediante la evaluación de la calidad de la precisión diagnóstica Estudios lista de comprobación (QUADAS) (que se muestra en la Figura 2). De los catorce elementos de la lista de verificación, diez artículos eran relevantes para esta revisión y se utilizaron [44].
Datos de extracción
Los datos se extrajeron de cada estudio por dos revisores de forma independiente de acuerdo a los criterios de selección especificados previamente (que se muestra en la Tabla 1). Se obtuvo información complementaria, cuando sea necesario, poniéndose en contacto con el autor principal del estudio. Se estableció contacto por correo. En total, los autores principales de cuatro estudios [45] - [48] fueron contactados, pero ninguno respondió. Las siguientes características se recogieron para cada estudio: en primer lugar, nombre del autor, el origen étnico, origen de casos y controles (grupos de pacientes del hospital, individuo sano, control de la población, e individuales al azar) guía empresas
Métodos estadísticos
.
Los análisis estadísticos se realizaron con Stata, versión 11.0. La heterogeneidad entre los estudios se comprobó mediante el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) si había una heterogeneidad significativa. Un
valor de P Red de más que el nivel nominal de 0,05 para el estadístico Q indica una falta de heterogeneidad entre los estudios, lo que permite el uso del modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel). Se realizaron análisis de subgrupos según el tipo de estudio, el genotipo (NAT1 y NAT2), el origen étnico, y la fuente de control. asimetría del gráfico en embudo se evaluó por el método de prueba de regresión lineal de Egger. La importancia de la intersección se determinó por el
t
prueba sugerida por Egger (
P Hotel & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa representante de sesgo de publicación).
los estudios elegibles y meta-análisis de la base de datos
Como se resume en la Tabla 1, se seleccionaron 39 publicaciones para este meta-análisis, que incluye 48 estudios sobre el cáncer colorrectal (CRC 11.724 casos y 16.215 controles) y 11 los estudios de adenoma colorrectal (CRA 3.701 casos y 5.149 controles). los casos de CCR y CRA fueron reclutados de 15 países entre 1995 y 2010. Y los sujetos de control fueron emparejados por edad o sexo.
La síntesis cuantitativa
La Tabla 2 enumera los principales resultados del meta-análisis para el cáncer colorrectal. En total, la frecuencia portadora del genotipo rápida NAT1 era 47,1% en los casos con CRC y 45,9% en los controles. Y para NAT2 genotipo, la frecuencia portadora de genotipo rápido era 53,1% en los casos con la CRC y 51,1% en los controles. En general, no se encontraron asociaciones significativas entre NAT1 rápida genotipo y el riesgo de CCR cuando todos los estudios combinados en el metanálisis (OR 0.99, IC 95% 0,91 a 1,07). Y no hubo heterogeneidad estadísticamente entre estos estudios en las comparaciones generales (
P = 0,31
,
Me
2
= 13,5%). En el análisis de subgrupos según la etnia, no se encontraron asociaciones significativas en todas las comparaciones (OR 1,01, IC del 95%: 0,92 a 1,12 para los de raza caucásica; OR 1,10; IC del 95%: 0,91 a 1,34 para los asiáticos; OR 0,85; IC del 95%: 0,85 a 1,07 por Africano).
sobre la base de meta-análisis de 34 estudios, se observó un aumento significativo del riesgo de cáncer colorrectal para aquellos individuos con polimorfismos acetiladores rápidos en NAT2 (OR 1,07; IC del 95% 1.1 a 1.13) . Cuando se estratificó por etnia, riesgo elevado de CRC también se observó en las poblaciones caucásicas (OR 1,09; IC del 95% 1.2 a 1.16). No hubo evidencia de la asociación entre el genotipo y el rápido riesgo de CCR en Asia y África. Y en un análisis estratificado según la procedencia de control, los individuos portadores del genotipo NAT2 rápida no se asociaron significativamente con un mayor riesgo de CCR. No hubo heterogeneidad estadísticamente entre estos estudios en las comparaciones generales (
P = 0,06
,
Me
2
= 29,3%).
Las asociaciones de riesgos con la CRA NAT1 y el genotipo NAT2 también se muestran en la Tabla 2. no hubo evidencia de la asociación entre el genotipo 2 NAT1 y rápida y el riesgo de CRA (NAT1: OR 1,14; IC del 95%: 0,99 a 1,29; NAT2: OR 0,94; IC del 95%: 0.86- 1,03). Del mismo modo, no se encontraron asociaciones para el análisis estratificado por grupo étnico.
El sesgo de publicación
Se realizó el gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas. Como se muestra en la Figura 3, la forma de los gráficos de embudo no reveló ninguna evidencia de asimetría obvia. Y los resultados de la prueba de Egger no indicaron ninguna evidencia de sesgo de publicación (
P = 0,353
para el genotipo NAT1 con CRC,
P = 0,931
para el genotipo NAT2 con CRC,
P
= 0,183 para el genotipo NAT1 con CRA,
P = 0,802
para el genotipo NAT2 con CRA). Aunque el tamaño de muestra para los casos y controles en 39 publicaciones varió de 66 a 1963, los correspondientes RUP agrupados no se alteraron cualitativamente con o sin el estudio de la pequeña muestra.
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada . Log (O), logaritmo natural de O. línea horizontal: tamaño de efecto medio. A: Análisis del gráfico de embudo para los odds ratios para NAT1 genotipo en los estudios generales de CRC; Análisis del gráfico de embudo para los odds ratios para NAT 2 genotipo en los estudios generales de CRC;: B Análisis del gráfico de embudo para los odds ratios para NAT1 y genotipo NAT2 en los estudios generales de la CRA
Discusión
alélica del polimorfismo de la enzima NAT2 se ha estudiado durante mucho tiempo, primero detectado: C. fenotípicamente, basada en la distribución actividad de la enzima en sujetos sanos, y posteriormente estas diferencias de actividad estaban ligados a un polimorfismo alélica [49]. NAT1 se creía originalmente para ser monomórficos, debido a la distribución unimodal de su actividad en las poblaciones estudiadas. Numerosos estudios han investigado la relación entre NAT1 y genotipos NAT2 y el CRC o susceptibilidad CRA. Los resultados varían ampliamente y son a menudo discordantes probable debido a las diferencias étnicas y geográficas de los sujetos inscritos. Con el fin de resolver este conflicto, se llevó a cabo este meta-análisis para obtener una estimación más precisa de la asociación.
Se han reportado variaciones en la frecuencia de NAT1 y genotipo NAT2 entre los diferentes grupos étnicos. Nuestros resultados mostraron que la frecuencia del fenotipo rápida acetilación NAT1 era 65,4% en las poblaciones de Asia, que era significativamente más alta que en las poblaciones europeas (35,8%). Y para NAT2 fenotipo, la frecuencia rápida acetilación fenotipo fue del 79,8% en los asiáticos y el 42,4% de los europeos. En el análisis estratificado por grupo étnico, se encontró un riesgo elevado de raza caucásica. Sin embargo, no hubo evidencia de la asociación entre el genotipo NAT2 NAT1 y el riesgo de CCR y en las poblaciones asiáticas.
Hay evidencia epidemiológica de los efectos diferenciales de la acetilación con riesgo CRA por el origen étnico. Por ejemplo, Probst-Hensch et al. reportado una asociación inversa entre NAT2 genotipos rápidos y adenomas colorrectal entre los afroamericanos, pero un aumento del riesgo entre los blancos [50]. Se ha sugerido que los polimorfismos de nucleótido único individuales pueden producirse de forma única dentro de las poblaciones étnicos específicos que resultan en frecuencias de los alelos y podría ser responsable de las diferencias raciales en susceptibilidad a la enfermedad [51]. Durante mucho tiempo, la susceptibilidad genética al cáncer se ha atribuido a la exposición a xenobióticos. Sin embargo, este punto de vista ha cambiado con los avances de la biología molecular. Ahora se sabe que la exposición a xenobióticos y el desarrollo del cáncer varían entre los individuos debido a las variaciones que se producen en el nivel molecular, que, a su vez, están bajo control genético [52]. En estudios recientes, los hábitos de estilo de vida, incluyendo el alcohol y el consumo de tabaco y hábitos dietéticos (la ingesta de carne) se han asociado con mutaciones genéticas en un intento de obtener resultados más coherentes con respecto a los factores de riesgo del cáncer y el pronóstico [53]. Aunque los datos disponibles en la actualidad son controvertidos debido a las diferencias étnicas y las diferencias en el estilo de vida, este ha sido el mejor enfoque para comprender mejor la carcinogénesis a nivel molecular.
Varios estudios han investigado también la asociación entre los genotipos NAT1 y NAT2 y el CRC riesgo, tal como fue revisado en 2000 [4]. Contrariamente al resultado negativo de la mayoría de los artículos, algunos hallazgos sugieren que NAT2 variantes genéticas asociadas con la actividad más rápida acetilación puede estar relacionado con un mayor riesgo de cáncer colorrectal [20]. Esto podría explicarse por la reacción de consumo de carne y el consumo de cigarrillos en los individuos con alta susceptibilidad genética. Se informó que los genotipos NAT2 rápida acetylator pueden contribuir al riesgo de CCR de individuos con alto consumo de carnes rojas, no a la de los fumadores activos [28]. Sin embargo, un meta-análisis de 20 publicaciones citadas que NAT2 acetilación estado de rápida no tiene ningún efecto específico sobre el riesgo de desarrollar cáncer de colon [54]. La discrepancia podría atribuirse al problema potencial de errores de clasificación para el consumo de carne y la historia de tabaquismo. Había algunos otros estudios sobre el efecto combinado de NAT1 o NAT2 y la ingesta de carne. Sin embargo, no se categorizan sobre cómo se consumía la carne [38], y presentar la información para el consumo de carne en una norma uniforme [28], [35], [39]. Posibles errores de clasificación en la medición de la exposición y la heterogeneidad en la definición de la ingesta de carne o el consumo de tabaco puede explicar en parte la alta inconsistencia de los resultados.
El presente estudio tiene varias limitaciones que necesitan consideración. En primer lugar, sólo se consideran dos enzimas metabólicas (NAT1 y NAT2). Debido a que las enzimas adicionales están implicadas en la bioactivación y destoxificación de amina heterocíclica, también pueden desempeñar un papel en la modificación de CRC o CRA riesgo, esto puede aumentar la clasificación errónea de las variables medidas. asociaciones de segundo, sólo tres estudios evaluaron entre NAT1 o genotipo NAT2 y el riesgo de CCR en subtipos histológicos, como las asociaciones entre los casos en la etapa de Duke [5], [14], [28]. En tercer lugar, nuestro meta-análisis se basó en no ajustado o estimaciones porque no se presentaron todos los estudios publicados con ajustado RUP [15], [42] o cuando lo hicieron, las RUP no fueron ajustados por los mismos factores de confusión potenciales [16], [22 ], [27]. La magnitud de la asociación observada para NAT2 con el riesgo de CCR es modesto, posiblemente debido a la estimación no ajustada por edad y sexo en el análisis ajustado combinado. Teniendo en cuenta estos resultados, nuestras conclusiones deben interpretarse con precaución.
En conclusión, nuestro meta-análisis sugiere que los individuos con el genotipo NAT2 rápida habían elevado riesgo de CCR. No hubo evidencia de la asociación entre NAT1 y 2 genotipo rápida y el riesgo de CRA. Nuestro estudio aumentó significativamente el poder estadístico de los análisis basados en los estudios de CRC y CRA riesgo. Otros estudios sobre la estimación del efecto de gen-gen y gen-medio ambiente pueden conducir finalmente a una mejor y más completa de la asociación entre el genotipo NAT1 y NAT2 y el CRC y CRA riesgo.