Extracto
Objetivo
Varios trabajos han reportado niveles plasmáticos elevados de péptidos natriuréticos en pacientes con un diagnóstico previo de cáncer. Hemos explorado si pro-péptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) en el plasma a predecir un futuro diagnóstico de cáncer en pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD).
Métodos
Estudiamos 699 pacientes con CAD libre de cáncer. Al inicio del estudio, NT-proBNP, la galectina-3, MCP-1, factor de necrosis tumoral como inductor débil soluble de la apoptosis, la proteína C reactiva de alta sensibilidad y alta sensibilidad de troponina I cardiaca en plasma se evaluaron los niveles. El resultado primario fue el diagnóstico de cáncer. El resultado secundario fue el diagnóstico del cáncer, insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización o la muerte.
Resultados
Después de 2,15 ± 0,98 años de seguimiento, 24 pacientes desarrollaron cáncer. Eran mayores (68,5 [61,5, 75,8] frente a 60,0 [52,0, 72,0] años; p = 0,011), tenían una mayor NT-proBNP (302,0 [134,8, 919,8] frente a 165,5 [87,4, 407,5] pg /ml; p = 0,040 ) y proteínas de alta sensibilidad C reactiva (3,27 [1,33, 5,94] frente a 1,92 [0,83, 4,00] mg /l; p = 0,030), y los triglicéridos inferior (92,5 [70,5, 132,8] frente a 112,0 [82,0, 157,0] mg /dl; p = 0,044) en el plasma que aquellos sin cáncer. De NT-proBNP (hazard ratio [HR] = 1,030; 95% intervalo de confianza [IC] = 1,008 a 1,053; p = 0,007) y los niveles de triglicéridos (HR = 0,987; IC del 95% = 0,975 hasta 0,998; p = 0,024) fueron independientes predictores de un nuevo diagnóstico de cáncer (análisis de regresión de Cox). Cuando los pacientes en los que la sospecha de cáncer aparecieron en los primeros cien días después de la extracción de sangre fueron excluidos, NT-proBNP fue el único predictor de cáncer (HR = 1,061; IC del 95% = 1,034-1,088; p & lt; 0,001). De NT-proBNP fue un predictor independiente de cáncer, insuficiencia cardíaca, o la muerte (HR = 1,038; IC del 95% = 1,023-1,052; p & lt; 0,001). Junto con la edad, y el uso de la insulina y acenocumarol
Conclusiones
NT-proBNP es un predictor independiente de neoplasias en pacientes con cardiopatía isquémica. Se necesitan nuevos estudios en poblaciones grandes para confirmar estos hallazgos
Visto:. Tuñón J, J Higueras, Tarín N, Cristóbal C, Lorenzo Ó, Blanco-Colio L, et al. (2015) N-terminal pro-péptido natriurético cerebral se asocia con un futuro diagnóstico de cáncer en pacientes con enfermedad arterial coronaria. PLoS ONE 10 (6): e0126741. doi: 10.1371 /journal.pone.0126741
Editor Académico: Ho-Chang Kuo, Hospital de Kaohsiung Chang Gung Memorial, TAIWAN
Recibido: 2 Agosto, 2014; Aceptado: April 7, 2015; Publicado: 5 Junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Tuñón y col. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de Fondo de Investigaciones Sanitarias (PI05 /0451, PI05 /1497, PI05 /2475, PI05 /1043, PS09 /01405, PI10 /00072, y PI10 /0234, PI14 /1567, Programa de Estabilización de LBC); Sociedad Española de Cardiología y la Fundación Española del Corazón; Sociedad Española de Arteriosclerosis; RECAVA (RD06 /0014/0035, www.recava.com); Fundación Lilly; y el Instituto de Salud Carlos III FEDER (FJD biobanco: RD09 /0076/00101). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. L. Blanco-Colio y J. Egido tienen una patente sobre TWEAK como biomarcador . (Nombre: TWEAK ³Soluble como un biomarcador de la aterosclerosis temprana "; Número: ES2321466, la Universidad Autónoma de Madrid).. El resto de autores no tienen ningún conflicto de interés Esto no altera la adhesión de los autores a PLOS ONE políticas en los datos y materiales de uso compartido.
Antecedentes
Los pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD) son no sólo el riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares, pero también pueden desarrollar tumores malignos. cáncer acciones con algunos factores de riesgo de CAD, como la edad, el tabaquismo, e incluso algunos patrones dietéticos podrían conducir al desarrollo de ambos trastornos [1-3]. por lo tanto, la búsqueda de biomarcadores que predicen el riesgo de cáncer, además de la de eventos cardiovasculares podría ser útil en pacientes con cardiopatía isquémica.
los péptidos natriuréticos son secretadas por las células del cáncer [4,5] y el fragmento N-terminal del péptido natriurético pro-cerebro (NT-proBNP) los niveles están aumentados en pacientes con cáncer [6]. sin embargo, no se ha demostrado si NT-proBNP puede predecir la aparición de tumores malignos.
con el fin de estudiar si el aumento de los niveles plasmáticos de NT-proBNP predicen el cáncer, que estudió 704 pacientes con CAD que estaban libres de tumores malignos en el momento basal. También probamos estos biomarcadores: quimioatrayente de monocitos proteína-1 (MCP-1) y un inductor débil factor de necrosis tumoral soluble como de la apoptosis (sTWEAK), ambos implicados en la inflamación y la aterotrombosis, entre otros procesos [7-9]; galectina-3, en relación con las neoplasias malignas, insuficiencia cardíaca, trombosis, y la disfunción renal [10,11]; y la alta sensibilidad de troponina I cardiaca, que se ha descrito, para tener valor pronóstico en la cardiopatía isquémica estable [12]. Proteínas de alta sensibilidad C reactiva se estudió como una referencia dada la gran cantidad de información publicada en este biomarcador
Métodos
Los pacientes
El BACS & amp.; Bami (biomarcadores en Síndrome Agudo & amp coronaria; biomarcadores en infarto agudo de miocardio) estudios incluyeron pacientes ingresados en los hospitales de Madrid del área de la Fundación Jiménez Díaz, Fuenlabrada, Móstoles y Alcorcón con síndrome coronario agudo, ya sea sin elevación del ST o elevación del ST infarto de miocardio . Los criterios de inclusión se han detallado anteriormente [13]. Los criterios de exclusión fueron: edad mayor de 85 años, la coexistencia de otros trastornos cardíacos significativos, excepto la hipertrofia ventricular izquierda secundaria a la hipertensión, la convivencia de cualquier condición que podría limitar la supervivencia del paciente, la imposibilidad de realizar la revascularización cuando esté indicado, los pacientes que no estaban clínicamente estables en el día seis de de admisión, y sujetos en los que el seguimiento no fue posible.
Declaración de Ética
el protocolo de investigación se ajusta a las directrices éticas de la Declaración de Helsinky 1975 como se refleja en una aprobación a priori por el ser humano los comités de investigación de las instituciones participantes en este estudio: la Fundación Jiménez Díaz, hospital Fundación Alcorcón, hospital de Fuenlabrada y hospital Universitario de Móstoles. Todos los pacientes firmaron los documentos de consentimiento informado
Diseño del estudio
Además de la retirada de plasma al momento del alta, en el BACS & amp.; Bami estudia una segunda muestra de plasma se extrajo 6-12 meses más tarde, de forma ambulatoria. Este documento es un sub-estudio del BACS & amp; Bami estudios e informes de los hallazgos clínicos y analíticos obtenidos en esta segunda extracción de plasma, relacionándolos con el seguimiento posterior. Entonces, el momento de esta segunda extracción plasma se considera la visita de línea de base de esta sub-estudio. En este punto, todos los pacientes estaban libres de un diagnóstico de cáncer e incluso de algunos síntomas o signos sugestivos de este diagnóstico.
Entre julio de 2006 y abril de 2010, 1.898 pacientes fueron dados de alta de los hospitales participantes con un diagnóstico de El síndrome coronario agudo sin elevación del ST o elevación del ST infarto agudo de miocardio. De éstas, 704 fueron elegibles para este sub-estudio (Figura 1). La visita basal y la extracción de sangre para este sub-estudio se llevaron a cabo entre enero de 2007 y febrero de 2011. Las últimas visitas de seguimiento se llevaron a cabo en mayo de 2012.
CAD: La enfermedad arterial coronaria. SCASEST: sin elevación del ST síndrome coronario agudo. IAMCEST:. Con elevación del ST infarto de miocardio
El resultado primario fue el desarrollo de un nuevo cáncer con confirmación histológica, excluyendo los tumores de piel no melanocíticos. El resultado secundario fue la combinación de un nuevo cáncer, la muerte, o la insuficiencia cardíaca que requiere ingreso hospitalario.
Al inicio del estudio, las variables clínicas se registraron y 12 horas de ayuno muestras de sangre venosa se retiraron y se recogen en etileno-diamina-tetra -Ácido acético. Las muestras de sangre se centrifugaron a 2500 g durante 10 minutos y el plasma se almacenó a -80 ° C. Los pacientes fueron atendidos cada año en su hospital. Al final del seguimiento (un máximo de 4,6 años) los expedientes médicos fueron revisados y el estado del paciente se confirmó mediante contacto telefónico.
Estudios Analíticos
Los investigadores que realizaron las determinaciones de laboratorio (OL, LBC, JMV, y DA) no tenían conocimiento de los datos clínicos. Las concentraciones plasmáticas de MCP-1, galectina-3, y sTWEAK se determinaron por duplicado utilizando comercialmente disponible inmunoabsorción ligado a enzimas kits de ensayo (BMS279 /2 Bender MedSystems; DCP00, R & amp; D Systems; BMS2006INST, Bender MedSystems; respectivamente) siguiendo las manufacters "instrucciones. coeficientes intra e inter-ensayo de variación fueron del 4,6% y del 5,9% para MCP-1, 6,2% y 8,3% para la galectina-3, y el 6,1% y el 8,1% para sTWEAK, respectivamente. Proteínas de alta sensibilidad C reactiva fue evaluada por imunoturbidimetria látex mejorada (ADVIA 2400 Chemistry System, Siemens, Alemania), NT-pro-BNP por inmunoensayo (VITROS, Orthoclinical Diagnostics, USA), y la alta sensibilidad de troponina I cardiaca se evaluó por quimioluminiscence directa (ADVIA Centaur, Siemens, Alemania). Lípidos, glucosa y creatinina se determinaron por métodos estándar (ADVIA 2400 Chemistry System, Siemens, Alemania).
Análisis estadístico
Los datos cuantitativos no seguían una distribución normal y se muestran como mediana ( rango intercuartil) y se compararon mediante la prueba de Mann-Whitney para dos muestras independientes y la prueba de Kruskal-Wallis para tres o más muestras. Las variables cualitativas se muestran como porcentajes y se compararon mediante χ
2 o la prueba exacta de Fisher cuando sea apropiado. Se utilizó un análisis de regresión univariante de Cox para estudiar el poder predictivo de los biomarcadores estudiados junto con estas variables: edad, sexo, índice de masa corporal, diabetes, tabaquismo, hipertensión, presión arterial sistólica, insuficiencia cardíaca previa, enfermedad arterial periférica, eventos cerebrovasculares, fibrilación auricular, fracción de eyección & lt; 40%, el colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad), colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad), el colesterol, los triglicéridos, el colesterol no HDL, glucemia, la tasa de filtración glomerular (renal crónica método de Colaboración Epidemiología de Enfermedades); La terapia con aspirina, clopidogrel, acenocumarol, las estatinas, los fármacos antidiabéticos orales, insulina, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, bloqueadores de los receptores de la angiotensina, bloqueadores de los receptores de aldosterona, betabloqueantes y diuréticos; tipo de último evento coronario agudo, número de vasos enfermos, uso de revascularización percutánea, stents liberadores de fármacos, la arteria coronaria de bypass de injerto, y la existencia de una revascularización completa en ese evento.
Se realizó un análisis multivariado de regresión de Cox con el delantero, selección por pasos, incluyendo los biomarcadores estudiados y todas las variables antes mencionadas, a fin de evaluar qué variables se asocian de forma independiente con el primario y los resultados secundarios. Las variables con p & lt; 0,05 se introdujeron en el modelo, y los que tienen p & gt; 0,10 fueron retirados. Se realizaron análisis de regresión lineal univariante y multivariante para evaluar la relación de los niveles de NT-proBNP en plasma con la edad, la tasa de filtración glomerular, los triglicéridos y los otros biomarcadores estudiados. Los análisis se realizaron con SPSS 19.0 (SPSS Inc., Nueva York).
Resultados
NT-proBNP y el cáncer
Cinco pacientes se perdieron durante el seguimiento, dejando 699 los pacientes para el análisis. La edad fue 60.0 (52.0, 72.0) años, y había 75,3% de hombres en la población estudiada. Después de 2,15 ± 0,98 años de seguimiento, 24 pacientes desarrollaron un nuevo cáncer. Se encuentran en los pulmones (4), próstata (4), de la laringe (3), de la vejiga urinaria (3), colon (2), el esófago (2), de mama (2), los riñones (1), y páncreas (1) . También había liposarcoma 1 y 1 linfoma amigdalar. Un análisis histológico reveló 12 carcinomas, adenocarcinomas 9, 1 linfoma, 1 liposarcoma, cáncer urotelial y 1. Sólo un cáncer de pulmón fue un carcinoma de células pequeñas. Pacientes tumores malignos en desarrollo eran mayores (68,5 [61,5, 75,8] frente a 60,0 [52,0, 72,0] años; p = 0,011) y tenían más alta de NT-proBNP (302,0 [134,8, 919,8] frente a 165,5 [87,4, 407,5] pg /ml; p = 0,040), y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (3,27 [1,33, 5,94] frente a 1,92 [0,83, 4,00] mg /l; p = 0,030), y los triglicéridos inferior (92,5 [70,5, 132,8] vs [112,0 (82,0 , 157,0] mg /dl; p = 0,044) en el plasma que los que permanecen estables, sin diferencias en el resto de variables estudiadas (Tabla 1 y figura 2), incluyendo el tabaquismo anterior o actual El porcentaje de fumadores presentes al inicio del estudio fue muy baja (. 6.6%) guía empresas
las cajas representan los rangos intercuartil, con una línea gruesa dentro que representa el valor de la mediana Puntos cajas externas representan los valores individuales que no están incluidos en el rango intercuartil CKDEPI:... renal crónica Epidemiología de enfermedades-Método de colaboración; FG: filtrado glomerular; HDL: lipoproteína de alta densidad; LDL: lipoproteína de baja densidad de NT-proBNP:. El péptido natriurético N-terminal pro-cerebro; sTWEAK:. inductor débil factor de necrosis tumoral soluble como de la apoptosis
niveles de NT-proBNP fueron 301.0 pg /ml en el caso de linfoma, 357,5 (138,8, 803,5) pg /ml en los casos de cáncer de pulmón cáncer, 705,5 (178,0, 1082,0) pg /ml en el cáncer de próstata, y 291.0 (85.4, 931.0) pg /ml en todos los otros pacientes con tumores malignos, sin mostrar diferencias entre ellos (p = 0,720 para la comparación entre los últimos 3 grupos ). los niveles de NT-proBNP fueron 301,0 (103,8, 919,8) y