Extracto
Antecedentes
En general, el metabolismo de fármacos tiene que ser considerado para evitar los efectos adversos y la terapia ineficaz. En particular, las enzimas cepa cócteles de medicamentos quimioterapéuticos que metabolizan el fármaco en especial la familia del citocromo P450 (CYP). Por otra parte, una serie de fármacos quimioterapéuticos importantes como la ciclofosfamida, ifosfamida, tamoxifeno o procarbazina se administran como profármacos y tienen que ser activada por el CYP. Por lo tanto, la variabilidad genética de estas enzimas se debe tomar en cuenta para diseñar regímenes terapéuticos apropiados para evitar la administración de fármacos inadecuados, la toxicidad y la ineficiencia.
Objetivo
El objetivo de este trabajo fue encontrar drogas interacciones y evitar efectos secundarios o la terapia ineficaz en la quimioterapia.
fuentes de datos y métodos
la información sobre la administración de fármacos en el tratamiento de la leucemia y su metabolismo de los fármacos han sido recogidos de la literatura científica y diversos recursos web . Hemos llevado a cabo un enfoque de minería de textos automatizado. Los resúmenes de PubMed se filtraron para obtener artículos pertinentes utilizando palabras clave específicas. Los resúmenes fueron seleccionados de forma automática para los medicamentos antineoplásicos y sus sinónimos en combinación con un conjunto de APP humanos en el título o en el resumen.
Resultados
Se presenta un análisis exhaustivo de más de 100 regímenes de tratamiento del cáncer común relacionado con drogas interacciones -drug y alternativas actuales evitando la sobrecarga de CYP. medicación concomitante típica, por ejemplo, antieméticos o antibióticos es un tema preferido para la mejora. Una herramienta web, que permite la optimización de la combinación de medicamentos fue desarrollado y está disponible públicamente en http://bioinformatics.charite.de/chemotherapy
Visto:. Preissner S, M Dunkel, Hoffmann MF, Preissner SC, Genov N, Rong WW, et al. Optimización de cóctel (2012) Drogas en quimioterapia del cáncer. PLoS ONE 7 (12): e51020. doi: 10.1371 /journal.pone.0051020
Editor: Daotai Nie, Escuela de Medicina de la Universidad del Sur de Illinois, Estados Unidos de América
Recibido: 6 Agosto, 2012; Aceptado: 29 de octubre de 2012; Publicado: December 7, 2012
Derechos de Autor © 2012 Preissner et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por Berliner Krebsgeselleschaft, DFG Graduate School 1776, BMBF MedSys, SynSys UE. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
metabolismo de drogas y las interacciones fármaco-fármaco
el metabolismo del fármaco es una red bioquímico complejo, que consta de muchas reacciones y caminos diferentes en el organismo humano. Algunos medicamentos se excretan sin cambios en la orina y las heces sin degradación metabólica en el hígado, pero la mayoría de los fármacos se someten a un metabolismo de varios pasos, lo cual se logra principalmente por enzimas de la familia del citocromo P450 (CYP). CYP catalizar una gran cantidad de reacciones enzimáticas, tales como oxidaciones alcohol, deshidrogenación y isomerizaciones. Es una tarea difícil de la ciencia médica y la práctica clínica diaria para establecer combinaciones eficaces de medicamentos que no afectan a las vías metabólicas de cada uno.
El Proyecto Genoma Humano reveló 57 variantes diferentes CYP [1]. Las actividades biológicas variantes y especificidad entre cada sola CYP son un tema importante para los investigadores, así como los médicos. El conocimiento del nivel y la actividad catalítica de la CYP específico y el efecto sobre el metabolismo de los fármacos podrían y deberían dar lugar a dosis de los fármacos personalizados para optimizar el efecto terapéutico y minimizar los efectos secundarios dañinos. Además, la inducción de una CYP por un fármaco, que también está activo en el metabolismo de otro fármaco, requiere aumento de la dosis de la primera droga para conseguir el mismo efecto terapéutico. En el caso de la inhibición, la dosis debe ser reducida, resultando en efectos secundarios disminuidos. Además, la vía de excreción de drogas a través de riñón tiene también una influencia importante en la respuesta individual del medicamento. Desafortunadamente, los fármacos que se eliminan principalmente por esta vía del cuerpo, se acumulan si existe una alteración de la función renal. Por lo tanto, la fracción extrarrenal (Q
0) valor es capaz de predecir si un fármaco se excreta principalmente sin cambios a través de los riñones o metaboliza y /o elimina a través de otra vía. De esta manera es (1- Q
0), la fracción, que se elimina sin cambios a través de los riñones. Alto Q
0 valores representan las drogas principalmente metabolizadas y /o renal la excreción independiente. Con el fin de prevenir los efectos secundarios adversos y niveles tóxicos de medicamentos en los pacientes renales enfermas la Q
0 valor debe ser tenido en cuenta para cambiar el medicamento o ajustar la dosis.
Debido a la administración a múltiples fármacos en polychemotherapeutic regímenes, los efectos secundarios adversos se discuten intensamente en la investigación farmacéutica [2]. Tres problemas que ocurren con frecuencia deben ser considerados:
Los efectos secundarios adversos debido a la limitada capacidad de las enzimas que metabolizan, España
El mal funcionamiento activación de profármacos debido a APP inhibidos o mutados, España
los niveles de fármaco inesperados debido a la inducción enzimática o inhibición.
APP en la quimioterapia
en este manuscrito, se centran en la leucemia mientras que otros tipos de cáncer (sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, nefroblastoma, neuroblastoma, tumores cerebrales, linfoma de hodgkin,, linfoma no Hodgkin, glioma de bajo grado y tumores de células germinales) se consideran en el sitio web
.
la mayoría de los subtipos de leucemia son tratados principalmente con poliquimioterapia adaptada al riesgo protocolos, que consisten en regímenes de inducción, consolidación, re-inducción y mantenimiento. Para el riesgo de adaptación se aplican determinados factores de pronóstico, tales como el recuento de células de leucocitos, la edad, el género, los hallazgos citogenéticos y la respuesta al tratamiento de inducción [3]. Los pacientes reciben hasta 13 fármacos antineoplásicos diferentes. En la leucemia, progresión de la enfermedad puede ser influenciado por las variantes genéticas que codifican proteasas, factores angiogénicos, citoquinas hematopoyéticas, factores de estroma de médula ósea o proteínas estructurales en el epitelio. Debido a la medicina individualizada progreso científico se están desarrollando cada vez más en los últimos años y CYP-drogas, así como las interacciones entre fármacos se están estudiando [4], [5]. medicina individualizada también se ocupa de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de APP para predecir las respuestas del paciente [6], [7].
En los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) un mayor riesgo de polyneurotoxicity vincristina asociado con una baja CYP 3A5 expresión ha informado [8].
Muchos agentes antineoplásicos son profármacos, por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina, procarbazina y tamoxifeno, lo que requiere en la activación in vivo de APP [9]. Una inhibición del CYP debido a la administración a múltiples fármacos podría afectar negativamente a la eficacia terapéutica. La relevancia clínica de estas consideraciones se demostró en varios ensayos clínicos, en los que los CYP y SNPs desempeñan un papel en la prevención de muertes potencialmente relacionadas con el tratamiento [9], [10], [11], [12], [13]. Un estudio retrospectivo mostró un 3 veces mayor riesgo de muerte en pacientes con un polimorfismo de CYP3A4 que estaban recibiendo a base de ciclofosfamida quimioterapia adyuvante [14].
Estos hallazgos sugieren que los SNPs en APP y las interacciones fármaco-fármaco en poliquimioterapia son cuestiones importantes y regímenes de tratamiento deben ser reevaluados con respecto a tales interacciones.
Materiales y Métodos
regímenes de tratamiento
la información sobre la administración de fármacos quimioterapéuticos de la oncología y su metabolismo de los fármacos fue recogido de la literatura científica y diversos recursos web. Cerca de 100 regímenes de tratamiento comunes fueron extraídos del libro azul [15]
interacciones
CYP-drogas
Las drogas de los regímenes de tratamiento fueron subdivididos en dos grupos en cuanto a su propósito:.
Los agentes antineoplásicos
El tratamiento de apoyo, por ejemplo, antieméticos, antimicóticos, antibióticos
La información sobre el metabolismo CYP también fue extraído a partir de Nelson Página de inicio [16], Flockharts Interacción Tabla [17], Universidad de Drogas del inspector de Maryland, PubChem [18], AP [19] . Parte de la información se obtuvo de la FDA-archivos.
minería de textos
La avalancha de información sobre las drogas en el World Wide Web (WWW) es abrumadora [20]. El ancho Cosortium Web Mundial tiene como objetivo convertir la web existente en una Web Semántica o "red de datos" [21]. De acuerdo con ello, se realizó un nuevo enfoque de minería de textos utilizando las Normas de la Web Semántica. Para el desarrollo de la tubería de minería de textos especializados CYP se utilizaron los paquetes de recuperación literatura e información de Lucene y LingPipe. Por lo tanto, los datos completos Medline /PubMed fue descargado desde el sitio FTP NCBI en formato XML e indexado. Los datos indexada se consulta dinámicamente por un motor de búsqueda escrito en Java que resulta en un sql-archivo que contiene los éxitos minería de textos. El motor de búsqueda comprende varias listas de sinónimos para identificar entidades como compuestos químicos, biológicos objetivos, genes, tipos de células, polimorfismos, así como las entidades relacionadas con la interacción. Los resúmenes fueron seleccionados de forma automática para los medicamentos antineoplásicos y sus sinónimos en combinación con un conjunto de APP humanos en el título o en el resumen. Por otra parte, la relación entre el fármaco y CYP se clasificó de acuerdo a los términos de interacción como "inhibir", "inducir", "metabolizar", etc. La consulta fue: (DrugSynonym [ti] Y CypSynonym [ti]) O (DrugSynonym [resumen] Y Y InteractionTerm CypSynonym [resumen]). Había una necesidad de restringir la distancia de posición entre las ocurrencias de los términos, por ejemplo, si los términos se encuentran lejos unos de otros en un documento. Esos 2.060 registros encontrados fueron anotados para identificar las relaciones entre las entidades basado en reglas. Las reglas emplean fin, la redundancia y la distancia entre las entidades, tema de segmentación y condena que se rompen por los límites. Los duplicados fueron retirados y un equipo de científicos procesan manualmente 723 papeles encontrados en PubMed. Cada fármaco se atribuyó a aquellos APP que están involucrados en el metabolismo de fármacos como sustrato, inhibidor o inductor.
Sistema de Clasificación ATC
Muchos de los problemas, tales como la sobrecarga de enzima, la inducción enzimática o inhibición se producen en combinación la terapia de la leucemia. Algunas de estas interacciones fármaco-fármaco puede ser evitado por la elección de un medicamento alternativo. Basado en el sistema de clasificación de la OMS, que clasifica los medicamentos en varios grupos de acuerdo con
Un sitio
natomic de acción,
T
herapeutical efecto y
C
estructura hemical (ATC), fármacos alternativos podrían ser administrados. Además, las sugerencias de los fármacos alternativos fueron manualmente curada por los oncólogos y verificados por la cordura.
Base de datos
Para superar estos problemas, hemos generado una interfaz web para los médicos para comprobar las interacciones fármaco-fármaco. La base de datos proporciona información sobre el metabolismo de fármacos incluyendo referencias en PubMed. La base de datos está diseñada como una base de datos relacional en el servidor MySQL. Para obtener una funcionalidad química, se incluye el paquete MyChem, que tiene como objetivo proporcionar un conjunto completo de funciones para el manejo de datos químicos dentro de MySQL. El sitio web está construido con PHP y Javascript, acceso a Internet está habilitada a través de servidor web Apache 2.2.
Resultados y Discusión
Los 2.060 registros se encontraron a través del enfoque de minería de textos automatizado. Otros 50 registros fueron identificados manualmente. 864 duplicados se eliminan automáticamente y se excluyeron otros 92 registros. Un equipo de científicos procesada manualmente 723 papeles encontrados en PubMed. Hay una gran cantidad de interacciones no deseadas entre fármacos a través de APP. En particular, el número y el efecto de los fármacos anti-neoplásicas a menudo causan problemas graves, posiblemente terminar con la muerte. La extensa búsqueda reveló tres APP, que están implicadas principalmente en el metabolismo de los agentes antineoplásicos.
Figura 1 muestra estas APP, a saber, CYP 3A4, 2D6 y 2C9, que están involucrados en el metabolismo de la mayoría de las drogas. Curiosamente, los CYP 2D6 y 2C9 son altamente polimórficos, lo que hace que sea aún más importante para desembarazar las APP de algunos fármacos y en la segunda etapa, tratando de utilizar diferentes vías metabólicas.
Los números dentro de los círculos representan las drogas, los cuales son metabolizados por el CYP. áreas de intersección muestran las drogas, que son metabolizados por dos o tres de las APP.
Hemos analizado los fármacos antineoplásicos de más de 100 regímenes de tratamiento en cuanto a su metabolismo de los fármacos. Los resultados se resumen en la Tabla S1 de información de apoyo.
Para optimizar los regímenes terapéuticos, el efecto de los fármacos de apoyo como los antibióticos, antimicóticos, antieméticos, etc., en el proceso metabólico han de tenerse en cuenta, que se muestran en Tabla S2 de información de apoyo
.
Estos análisis sugieren varias interacciones fármaco-fármaco, pero también muestran algunas alternativas para evitar la sobrecarga de la enzima o de inducción. Además, el análisis de los códigos ATC para la clasificación de las drogas y los objetivos abordados proporcionan consejos para una posible medicación alternativa. Yendo a través de la lista de medicamentos quimioterapéuticos y medicamentos de apoyo, hemos compilado una lista completa de las terapias de combinación, que están optimizados en cuanto a su metabolismo. Esta lista se estructura de acuerdo a un algoritmo a partir de los diferentes tipos de cáncer, diferentes ciclos de terapia, etc. recaída (Figura 2)
.
Al hacer clic en una de las enfermedades, diferentes opciones de tratamiento se abren. Después de la elección de un régimen de tratamiento se ilustra el metabolismo de esa droga-cóctel.
Además, la Q
0 y vida media de eliminación valores (EHL) se muestran para comparar las propiedades farmacológicas de los medicamentos y sus alternativas. Por un lado, ya EHL potencialmente significa sobrecarga CYP y debe evitarse, por otro lado la presencia efectiva de los fármacos tiene que ser más largo que el ciclo celular de las células cancerosas (re-dosificación pueden ser necesarios para EHLS más cortos). La consideración de los parámetros farmacocinéticos individuales como Km y Vmax para las drogas y el APP [22] sería deseable, pero requiere modelos refinados para cada interacción particular entre fármacos (reversible, competitivo, no competitivo, no competitivo, etc. irreversible), que sigue siendo una meta futura. Junto a la función en pacientes con nefropatías, el Q
0 también podría ayudar a estimar el alcance de las interacciones CYP con las drogas. Los fármacos con baja Q
valores 0 (& lt; 0,3) se excretan sin cambios en gran medida, y ocupando el sistema CYP menor. En conclusión, su impacto en las interacciones es inferior a la de los fármacos con mayores Q
0 valores. Por lo tanto, la consideración de Q
0 valores en la búsqueda de fármacos alternativos es útil para reducir el potencial de interacción, si la función de los riñones es suficiente. Sin embargo, las limitaciones son un pequeño grupo de medicamentos elegibles con baja Q
0 valores, y que los valores altos no significan necesariamente más reacciones CYP. Sino que proporciona un soporte útil para seleccionar los medicamentos alternativos.
Para ejemplificar aquí, hemos elegido un protocolo de tratamiento típico para el tratamiento de ALL, que se compone de los fármacos antineoplásicos ciclofosfamida, citarabina, HDMTX, L-asparaginasa y vincristina, así como la corticosteroides prednisona /dexametasona.
CYP implicadas en el metabolismo de los fármacos mencionados se enumeran en la Tabla 1, ordenada por sustrato, inductor y el inhibidor. Es claramente visible, que muchas CYP están involucrados en los procesos de metabolismo, terminando en once interacciones. Estos se ilustran con los objetivos de la Figura 3.
Las drogas de la medicación se enumeran en el centro de la figura. Varias líneas verdes dirigen hacia arriba ilustran diez APP, que están involucrados en el metabolismo. Las líneas verdes se dirigen hacia abajo muestran los objetivos, que son metabolizados por estos fármacos.
Sobre la base de los códigos ATC, se extrajeron un régimen de tratamiento alternativo para evitar estas interacciones. Los resultados se ilustran en la Tabla 2 y la Figura 4. La Figura 4 muestra que sólo hay una interacción izquierdo, mientras que todas las otras interacciones podrían omitirse el uso de diferentes vías metabólicas de otras drogas.
Al elegir las drogas de la misma ATC grupo con diferentes vías de metabolismo, sólo una interacción CYP permanece.
Base de datos
Hemos creado una herramienta web para los clínicos para analizar diversas interacciones fármaco-fármaco de más de 100 antineoplásico regímenes de tratamiento. La Figura 5 muestra las principales características de la página web. Para visualizar los regímenes de tratamiento, basta con hacer clic en "Quimioterapia" en la navegación. Si su medicamento-cóctel específico no está en la lista, haga clic en "la interacción fármaco-fármaco" y escriba en su medicación de forma manual. Una vez que se elige un régimen de tratamiento o teclear manualmente un fármaco de cóctel, la base de datos proporciona una variedad de información.
Al hacer clic en "Quimioterapia" en la navegación dirige al árbol de tratamiento, lo que permite navegar a través de diferentes regímenes de tratamiento ordenadas por enfermedades. Una vez que se elige un régimen de tratamiento, el fármaco-coctel se muestra en la página "Resultados". La sobrecarga de la enzima se visualiza en diferentes colores. PubMed referencias se indican, así como estructuras 3D de los fármacos y el árbol ATC definir el propósito de los fármacos. Basado en el grupo ATC, se dan varias alternativas para cada fármaco, proporcionando la optimización del cóctel con menos fármaco-fármaco-interacciones.
Para ver las estructuras de drogas o grupos ATC, basta con hacer clic en la droga. APP que participan en la misma vía metabólica se presentan en diferentes columnas. "S" significa sustrato, "E" inductor e inhibidor "I". Al hacer clic en estas abreviaturas conduce a las referencias en PubMed. columnas de colores ilustran la multi-uso de las vías de CYP específicas. Basado en ATC códigos, alternativas de drogas utilizando diferentes vías metabólicas para cada fármaco se presentan a continuación, que permite al usuario optimizar el cóctel con respecto a su metabolismo
Este recurso completo está disponible gratuitamente en:. Http: //bioinformática .charite.de /quimioterapia y también es aplicable en los teléfonos inteligentes y tablet-PC.
Apoyo a la Información sobre Table S1. fármacos antineoplásicos
en los regímenes de poliquimioterapia. CYP implicadas están clasificadas por sustrato "S", inductor "E" e inhibidor "I"
doi:. 10.1371 /journal.pone.0051020.s001 gratis (DOCX)
Tabla S2.
El tratamiento de soporte utilizado en la quimioterapia. CYP implicadas están clasificadas por sustrato "S", inductor "E" e inhibidor "I"
doi:. 10.1371 /journal.pone.0051020.s002 gratis (DOCX)