Extracto
Antecedentes
mutaciones oncogénicas de
PIK3CA
,
RAS
(
KRAS
,
ANR
), y
BRAF
se han identificado en diversos tumores malignos, y activar la vía PI3K /Akt /mTOR y RAS /RAF /MEK vías , respectivamente. Ambas vías son conductores críticos de la tumorigénesis.
Métodos
Los tejidos tumorales de 504 pacientes con diversos tipos de cáncer que se refiere el Centro Clínico para la terapia dirigida en el MD Anderson Cancer Center de partida en octubre de 2008 se analizaron para
PIK3CA
,
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
), y
BRAF
mutaciones utilizando la secuenciación del ADN mediante la reacción en cadena de la polimerasa.
resultados
PIK3CA
se encontraron mutaciones en 54 (11%) de los 504 pacientes analizados;
KRAS Hoteles en 69 (19%) de los 367;
ANR
en 19 (8%) de los 225; y
Hoteles en BRAF 31 (9%) de los 361 pacientes.
PIK3CA
mutaciones fueron más frecuentes en el cuello uterino escamosas (5/14, 36%), útero (7/28, 25%), mama (6/29, 21%), y los cánceres colorrectales (18/105 , 17%);
Hoteles en KRAS de páncreas (5/9, 56%), colorrectal (49/97, 51%), y los cánceres uterinos (3/20, 15%);
ANR
en el melanoma (12/40, 30%), y el cáncer de útero (2/11, 18%);
BRAF en el melanoma
(23/52, 44%), y el cáncer colorrectal (5/88, 6%). Independientemente de la histología,
KRAS
se encontraron mutaciones en el 38% de los pacientes con
PIK3CA
mutaciones en comparación con el 16% de los pacientes con tipo salvaje (wt)
PIK3CA gratis (p = 0,001). En total,
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
) o
BRAF
se encontraron mutaciones en el 47% de los pacientes con
PIK3CA
mutaciones en comparación con el 24% de los pacientes con peso
PIK3CA gratis (p = 0,001).
PIK3CA
se encontraron mutaciones en el 28% de los pacientes con
KRAS
mutaciones en comparación con 10% en peso con
KRAS gratis (p = 0,001) y en el 20% de los pacientes con
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
) o
BRAF
mutaciones en comparación con el 8% en peso con
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
) o peso
BRAF gratis (p = 0,001).
Conclusiones
PIK3CA
,
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
), y
BRAF
mutaciones son frecuentes en diversos tumores. En una amplia variedad de tumores,
PIK3CA mutaciones
coexistir con
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
) y
BRAF mutaciones
.
Visto: Janku F, Lee JJ, Tsimberidou AM, Hong DS, Naing A, Falchook GS, et al. (2011)
Las mutaciones PIK3CA
coexisten frecuentemente con
RAS
y
Las mutaciones de BRAF
en pacientes con cánceres avanzados. PLoS ONE 6 (7): e22769. doi: 10.1371 /journal.pone.0022769
Editor: Mikhail V. Blagosklonny, Roswell Park Cancer Institute, Estados Unidos de América
Recibido: 18 de mayo de 2011; Aceptado: June 29, 2011; Publicado: July 29, 2011
Derechos de Autor © 2011 Janku et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado en parte por el número de concesión RR024148 del Centro Nacional de Recursos para investigación, un componente del NIH Roadmap para la Investigación médica (http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp). No había recibido financiación externa adicional para este estudio. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Recientemente, importantes descubrimientos en la biología molecular de los cánceres humanos, junto con una mayor comprensión de las mutaciones oncogénicas y vías de señalización celular conducido a la aplicación exitosa de nuevas terapias dirigidas en varios tipos de cáncer. [1], [2], [3], [4] Estos incluyen el uso de inhibidores de la quinasa KIT en
KIT
tumores del estroma gastrointestinal -mutant (GIST), inhibidores de la quinasa ABL en
BCR-ABL
leucemia mielógena crónica -positivo (LMC), inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR en
EGFR
-mutant cánceres de pulmón, y los inhibidores de BRAF en
BRAF
melanomas -mutant. [2], [3], [4], [5 ] parece plausible que los cánceres más comunes han sido difíciles de tratar, en parte debido a que son heterogéneos, con cada subgrupo de pacientes que tienen anormalidades moleculares diferentes. La identificación de subtipos moleculares relevantes dentro de los cánceres heterogéneos es crucial para el futuro objetivo progreso terapéutico. [6], [7]
señales clave que se activan putativamente en diferentes tipos de tumores están en la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) /AKT /mTOR y RAS /RAF /MEK vías, que regulan la proliferación celular y el crecimiento, apoptosis, autofagia, invasión, y la migración de señalización. [8], [9] la activación se frecuencia mediada por mutaciones en la subunidad p110α de
PI3K, PIK3CA
, con la mayoría de mutaciones (& gt; 80%) o que se produzca en el exón 9, que codifica para el dominio helicoidal, o el exón 20, que codifica para el dominio quinasa [8] los estudios preclínicos sugieren que
PIK3CA
mutaciones podrían predecir la respuesta a los inhibidores de PI3K, aunque las mutaciones concomitantes en
RAS
(
KRAS
,
ANR
) o
BRAF
podría mediar resistencia. [10]
a pesar de que varios estudios preclínicos sugieren que las aberraciones en la vía PI3K /Akt /mTOR y la vía de la MAP quinasa pueden coexistir, se han realizado sólo estudios limitados en pacientes, y se han concentrado principalmente en el cáncer colorrectal. [8], [10], [11] Nosotros, por lo tanto, investigó el
PIK3CA, RAS gratis (
KRAS
y
ANR
) y
BRAF
estado de la mutación de un gran grupo de pacientes (N = 504) con cánceres avanzados a que se refiere el Centro clínico para la terapia dirigida (CCTT) de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center (MD Anderson). Se demuestra que en todos los tipos de tumores, los pacientes a menudo de forma concomitante albergan
PIK3CA
mutaciones y
BRAF
mutaciones RAS /
. Estos hallazgos en el ámbito clínico tienen implicaciones importantes para el diseño de ensayos clínicos y tratamientos con PI3K /Akt /mTOR y BRAF o inhibidores de MEK.
Métodos
Los pacientes
investigado el
PIK3CA
,
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
),
BRAF
estado de mutación de los pacientes con tumores avanzados y tejido disponible se refiere a la (clínica de fase I) MD Anderson CCTT a partir de octubre de 2008. la inscripción de pacientes en la base de datos, evaluación de la patología, y el análisis de mutaciones se realizaron en el MD Anderson. Los pacientes elegibles fueron aquellos referidos para I de ensayos clínicos en fase de agentes terapéuticos dirigidos que tenían una cantidad suficiente de tejido tumoral disponible para
PIK3CA
y, si es posible, para otros análisis de mutación. El estudio se realizó en el marco del Protocolo de impacto, que fue aprobado por la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center de la Junta de Revisión Institucional I.
Las muestras de tejido y análisis de la mutación
PIK3CA
,
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
),
BRAF
mutaciones fueron investigados en, bloques de parafina de tejido fijados con formol archivo o material de biopsia por aspiración con aguja obtuvo de diagnóstico y /o procedimientos terapéuticos. Todas las histologías fueron revisados centralmente en el MD Anderson. Las pruebas de mutación se llevó a cabo en el Laboratorio de Diagnóstico Molecular certificado por el Laboratorio Enmienda mejoría clínica dentro de la División de Patología y Medicina de Laboratorio en el MD Anderson. Se extrajo el ADN a partir de secciones de tumor embebidas en parafina microdissected y se analizó usando un método de secuenciación de ADN basada en la reacción en cadena de la polimerasa para
PIK3CA
mutaciones en los codones [c] 532-554 del exón 9 (dominio helicoidal) y c1011-1062 del exón 20 (dominio quinasa). Esto incluía la región de punto caliente mutación del
PIK3CA
proto-oncogén denotado por secuenciación de Sanger, después de la amplificación de 276 pb y 198 pb amplicones, respectivamente; utilizando cebadores diseñados por el Laboratorio de Diagnóstico Molecular MD Anderson. Siempre que sea posible, además de
PIK3CA
, el análisis de mutación se hizo para
KRAS
y
ANR
c12, c13, y las mutaciones de exones 1-2 C61; y
BRAF
codón 595-600 mutaciones del exón 15 por pirosecuenciación como se describe anteriormente [12].
El análisis estadístico
Se utilizó la prueba exacta de Fisher para evaluar la asociación entre categórica variables y estado de la mutación. Todas las pruebas fueron de dos caras, y un valor de p menor de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS 17 programas informáticos (SPSS Chicago, IL).
Resultados
Los pacientes
Un total de 504 pacientes con diversos cánceres avanzados se analizaron para determinar la presencia de
PIK3CA
mutaciones. De estos 504 pacientes, 367 (73%) de los pacientes también fueron probados para
KRAS mutaciones
, 225 (45%) para la presencia de
ANR
mutaciones, y 361 (72%) de
BRAF
mutaciones. Dos de ciento noventa (58%) eran mujeres y 214 (42%) eran hombres. La mediana de edad fue de 57 años (rango, 13 a 91 años). Ciento y cinco (21%) pacientes tenían cánceres colorrectales, 62 (12%) de cáncer de ovario, 55 (11%) melanomas, 34 (7%) de los cánceres de células escamosas de cabeza y cuello, 29 (6%) de mama cánceres, 28 (6%) de los cánceres uterinos, 26 (5%) sarcomas, 22 (4%) no pequeñas de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), 16 (3%) de los cánceres de tiroides, 15 (3%) cánceres de células no escamosas de cabeza y cuello, 14 (3%) de células de cáncer de cuello uterino escamosas, 12 (2%) adenocarcinomas de esófago y de estómago, 11 (2%) cánceres pancreáticos, 8 (2%) adenocarcinomas de cuello uterino, 8 (2%) cánceres renales y 59 (11%) tenían otros tipos de tumores. Características de los pacientes se enumeran en la Tabla 1.
mutaciones PIK3CA
PIK3CA mutaciones
proto-oncogén se detectaron
en 54 (11%) de los 504 pacientes.
PIK3CA
estado de la mutación no se asoció significativamente con la edad, el sexo o la raza. En los tipos de tumores con más de 10 pacientes probados,
PIK3CA
mutaciones eran más comunes en el cáncer cervical de células escamosas, en 5 (36%) de 14 pacientes. Las mutaciones también estaban presentes en 7 (25%) de 28 pacientes con cáncer de útero, 6 (21%) de 29 pacientes con cáncer de mama, 18 (17%) de 105 pacientes con cáncer colorrectal, 5 (15%) de 34 pacientes con Los cánceres de células escamosas de cabeza y cuello, 7 (11%) de 62 pacientes con cáncer de ovario, 1 (9%) de 11 pacientes con cáncer de páncreas, 1 (6%) de 16 pacientes con cáncer de tiroides, 1 (5%) de 22 pacientes con NSCLC, y en 1 (2%) de 55 pacientes con melanoma (Figura 1A). Entre las entidades de la enfermedad con más de 10 pacientes analizados, sin
PIK3CA
se encontraron mutaciones en los sarcomas y adenocarcinomas de estómago y el esófago.
A.
PIK3CA
mutaciones. B.
KRAS
mutaciones. C.
ANR
mutaciones. D.
BRAF
mutaciones.
Las mutaciones en el exón 9 de codificación para el dominio helicoidal (E545K, E542K, E545G, E545K /D549H, Q546K) se encontraron en 28 pacientes. Exón 20 mutaciones que codifican para el dominio quinasa (H1047R, H1047L, G1049R, M1043V, M1043I) se encontraron en 26 pacientes. Las mutaciones más frecuentes fueron H1047R (una mutación en el codón 1047 de
PIK3CA
que cambia el aminoácido codificado de histidina a arginina) y E545K (una mutación en el codón 545 de
PIK3CA
que cambia el codificada de aminoácidos a partir de ácido glutámico a lisina), cada uno se produce en 16 (30%) de 54 pacientes con
PIK3CA
mutaciones (Figura 2A). En los tipos de tumores con al menos 5
PIK3CA
mutaciones identificadas, el análisis de la frecuencia de mutaciones en el helicoidal vs. dominio quinasa se llevó a cabo. Un predominio de dominio helicoidal
PIK3CA mutaciones
se observó en pacientes con escamosas del cuello uterino (100% frente a 0%), colorrectal (67% vs. 33%), y el cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (60% vs. 40%), mientras que
PIK3CA
mutaciones en el dominio quinasa eran predominante en los pacientes con uterina (86% vs. 14%), de mama (83% vs. 17%), y cáncer de ovario (71% vs. 29%; p = 0,002)
A..
PIK3CA
mutaciones (n = 54). B.
KRAS
mutaciones (n = 69). C.
ANR
mutaciones (n = 19). D.
BRAF
mutaciones (n = 31).
Se analizaron las frecuencias de
PIK3CA
mutaciones en diferentes tipos de enfermedades en las que se identificaron mutaciones específicas en al menos 5 muestras de tumor. En el cáncer colorrectal, la mutación más frecuente fue E545K (8/18, 44%); en el cáncer de útero, H1047R (4/7, 57%); en cáncer de ovario, H1047R (3/7, 43%), en H1047R cáncer de mama (4/6, 67%), en E545K cáncer cervical (4/5, 80%), y en el cáncer de células escamosas de cabeza y cuello E542K (2/5, 40%). El pequeño número de pacientes en cada subgrupo impidió la realización de un análisis estadístico más detallado.
mutaciones KRAS
KRAS se detectaron mutaciones
proto-oncogen en 69 (19%) de 367 pacientes probados.
en los tipos de tumores con más de 10 pacientes analizados,
KRAS
mutaciones fueron más frecuentes en el cáncer colorrectal, en 49 (51%) de 97 pacientes probados.
KRAS
mutaciones también estuvieron presentes en 3 (15%) de los 20 pacientes analizados con cáncer de útero, en 5 (11%) de 46 pacientes probados con cáncer de ovario, 2 (9%) de los 22 pacientes evaluados con NSCLC , 1 (6%) de 17 pacientes ensayados con cáncer de mama, 1 (5%) de 22 a prueba los pacientes con melanoma, y en 1 (4%) de 28 a prueba los pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (Figura 1B). Entre las entidades de la enfermedad con más de 10 pacientes probados, sin
KRAS
se encontraron mutaciones en los sarcomas y adenocarcinomas de estómago y el esófago.
KRAS
estado de la mutación no se asoció significativamente con la edad, el sexo o la raza.
Las mutaciones en C12 se encontraron en 53 pacientes, las mutaciones en 10 pacientes C13, C61 y mutaciones en 6 pacientes. La mutación más frecuente fue G12D (una mutación en el codón 12 de
KRAS
que cambia el aminoácido codificado de glicina en asparagina) detectada en 21 pacientes (Figura 2B). Se analizaron las frecuencias de específico
KRAS
mutaciones en diferentes tipos de enfermedades, con mutaciones identificadas en al menos 5 muestras de tumor. En el cáncer colorrectal, la mutación más frecuente fue G12D (15/49, 31%); en Q61H cáncer de ovario (2/5, 40%), y en G12V del cáncer pancreático (2/5, 40%) y G12R (2/5, 40%). El pequeño número de pacientes en cada subgrupo impidió la realización de un análisis estadístico más definitiva.
mutaciones NRAS
ANR
mutaciones proto-oncogén se encontraron en 19 (8%) de los 225 pacientes analizados. En los tipos de tumores con más de 10 pacientes analizados,
ANR
mutaciones fueron más frecuentes en el melanoma, en 12 (30%) de 40 pacientes probados. Las mutaciones también estaban presentes en 2 (18%) de 11 pacientes analizados con el cáncer uterino y en 2 (6%) de 31 probados pacientes con cáncer colorrectal (Figura 1C). Entre las entidades de la enfermedad con más de 10 pacientes analizados, sin
NRAS
se encontraron mutaciones en el cáncer de ovario y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.
ANR
estado de la mutación no se asoció significativamente con la edad, el sexo o la raza.
Las mutaciones en C61 se encontró en 18 pacientes, y 1 paciente tenía una mutación c13. La mutación más frecuente fue Q61R (una mutación en el codón 61 del
ANR Windows que cambia el aminoácido codificada de la glutamina a arginina) detectada en 10 pacientes (Figura 2 C).
mutaciones BRAF
BRAF mutaciones
proto-oncogén se detectaron en 31 (9%) de los 361 pacientes analizados. En los tipos de tumores con más de 10 pacientes probados,
BRAF
mutaciones fueron más frecuentes en el melanoma, en 23 (44%) de 52 pacientes analizados. Las mutaciones también estaban presentes en 1 (8%) de 12 pacientes ensayados con cáncer de tiroides, en 5 (6%) de 88 a prueba los pacientes con cáncer colorrectal, y en 2 (5%) de 43 pacientes con cáncer de ovario probado (Figura 1D) . Entre las entidades de la enfermedad con más de 10 pacientes probados, sin
BRAF
se encontraron mutaciones en los cánceres de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer uterino, cáncer de mama, NSCLC, sarcomas y adenocarcinomas de estómago y el esófago.
BRAF
estado de la mutación no se asoció significativamente con la edad, el sexo o la raza.
Todas las mutaciones fueron en c600. La mutación más frecuente fue V600E (una mutación en el codón 600 de
BRAF Windows que cambia la codificación de ácido amino de la valina a ácido glutámico) en 26 pacientes (Figura 2D).
PIK3CA simultánea y RAS (KRAS, ANR) o mutaciones de BRAF
o
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
) o
BRAF mutaciones eran más
frecuente en pacientes con mutante
PIK3CA
que en los de tipo salvaje (wt)
PIK3CA gratis (p = 0,001) (Figura 3A). Estas mutaciones se encontraron en 24 (47%) de 51 pacientes con el mutante
PIK3CA
, que también fueron probados para
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
) o
BRAF
mutaciones, pero sólo en 94 (24%) de 385 pacientes con peso
PIK3CA
, que también fueron probados para
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
) o
BRAF
mutaciones (Tabla 2). asociaciones similares entre la proporción de
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
) o
BRAF
mutaciones en el mutante
y
em> wtPIK3CA
, aunque no siempre estadísticamente significativa, se encontraron en subanálisis específica de la enfermedad en el cáncer colorrectal (14/18 [78%] vs. 42/86 [49%]; p = 0,04), cáncer de ovario (5 /7 [71%] vs. 2/43 [5%]; p & lt; 0,001), y todos los cánceres ensayados excluyendo colorrectal (10/33 [30%] vs. 52/299 [17%], p = 0,1) ( Figura 3B-D) .También analizó la frecuencia de
PIK3CA
mutaciones en pacientes con mutante
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
) o
BRAF
en comparación con los pacientes sin
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
) o
BRAF
mutaciones. Los pacientes con
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
) o
BRAF
mutaciones tenían una mayor frecuencia de
PIK3CA mutaciones
(24 de 118 pacientes, 20%) en comparación con aquellos sin
RAS
(
KRAS
,
ANR
) o
BRAF
mutaciones (27 de 318 pacientes, 8%;. p = 0,001)
De tipo salvaje
RAS gratis (
KRAS, las ANR
) o
BRAF gratis (barra azul) y mutante
RAS gratis (
KRAS, las ANR
) o
BRAF gratis (barra roja) en: A. Todos los tipos de tumores (probado, n = 436); B. Todos los cánceres colorrectales (con exclusión de los cánceres probado, n = 332); C. cánceres colorrectales (probado, n = 104); cánceres ováricos (D. probado, n = 50).
Al analizar
KRAS
solo, se detectaron estas mutaciones en 19 (38%) de 50 pacientes con
PIK3CA
mutaciones, que también fueron probados para
KRAS
. En los pacientes con
wtPIK3CA
,
KRAS
se encontraron mutaciones en 50 (16%) de los 317 pacientes evaluados para los dos oncogenes (Tabla 2). La diferencia fue estadísticamente significativa (p = 0,001) (Figura 4A). asociaciones similares entre la proporción de
KRAS
mutaciones en pacientes con mutante
PIK3CA Opiniones y peso
PIK3CA
, aunque no siempre estadísticamente significativa tal vez debido a un menor número de pacientes, se encontraron en subanálisis específica de la enfermedad en el cáncer colorrectal (13/18 [72%] vs. 36/79 [46%]; p = 0,07), cáncer de ovario (4/7 [57%] vs. 1/39 [3%] ; p = 0,001), y todos los cánceres ensayados excluyendo colorrectal (6/32 [19%] vs. 14/238 [6%]; p = 0,02) (Figura 4B-D). También se analizó la frecuencia de
PIK3CA
mutaciones en pacientes con mutante
KRAS
vs pacientes
wtKRAS
. Los pacientes con
KRAS
mutaciones tenían una mayor frecuencia de frente
PIK3CA
mutaciones en comparación con los
wtKRAS gratis (19/69 [28%] 31/298 [10%] ; p = 0,001). Por último, se analizaron las asociaciones entre el exón 9
PIK3CA Opiniones y
KRAS mutaciones
y entre el exón 20
PIK3CA Opiniones y
KRAS
mutaciones. Exón 9
PIK3CA
mutaciones fueron fuertemente asociada con
KRAS
mutaciones (12/62 [19%] en
KRAS
mutante vs 16/283 [6%] en peso
KRAS
; p = 0,001), mientras que la asociación entre el exón 20
PIK3CA
y
KRAS
mutaciones no alcanzó significación estadística (7/57 [12%] en
KRAS
mutante vs 15/282 [5%] en peso
KRAS
; p = 0,07). Además, se analizaron las asociaciones entre el exón 9
PIK3CA
y
KRAS
mutaciones y entre el exón 20
PIK3CA
y
KRAS mutaciones en
colorrectales y ováricos cáncer , que eran los dos subgrupos de enfermedades más grandes. En el cáncer colorrectal, el exón 9
PIK3CA mutaciones
mostró una tendencia hacia una mayor frecuencia en pacientes con
KRAS
mutaciones (9/45, 20%) en comparación con los pacientes con peso
KRAS
(3/46, 6%) (p = 0,07), mientras que la frecuencia del exón 20
PIK3CA
mutaciones no difirieron significativamente (4/40 [10%] en
KRAS
mutante vs 2/45 [4%] en peso
KRAS
; p = 0,4). En el cáncer de ovario, hubo una fuerte asociación entre el exón 20
PIK3CA
y
KRAS
mutaciones (3/4 [75%] en
KRAS
mutante vs 2/40 [5%] en peso
KRAS
; p = 0,003), mientras que la asociación entre el exón 9
PIK3CA
y
KRAS
mutaciones no alcanzó significación estadística (1/2 [50%] en
KRAS
mutante vs 1/39 [3%] en peso
KRAS
; p = 0,1). Sin embargo, el número de pacientes en estos subgrupos eran pequeños, lo que sugiere precaución en la interpretación de estos resultados.
De tipo salvaje
KRAS gratis (barra azul) y mutante
KRAS gratis (barra roja ) en: A. Todos los tipos de tumores (probados, n = 367); B. Todos los cánceres colorrectales (con exclusión de los cánceres probado, n = 270); C. cánceres colorrectales (probado, n = 97); cánceres ováricos (D. probado, n = 46).
No hubo diferencias significativas en la prevalencia de
ANR
mutaciones entre los
wtPIK3CA Opiniones y mutante
grupos PIK3CA
, sin embargo, el pequeño número de pacientes evaluados en el mutante
PIK3CA
grupo impidió sacar conclusiones definitivas.
la proporción de
BRAF mutaciones fue similar
(8-9%), tanto en
wtPIK3CA Opiniones y mutantes
PIK3CA
grupos. el número de pacientes de baja en el mutante
PIK3CA
grupo hizo problemática para llegar a conclusiones definitivas.
Discusión
A través de los tipos de tumores, hemos demostrado una mayor prevalencia de
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
) o
BRAF
mutaciones (47%) y
KRAS
mutaciones (38%) en los pacientes con el mutante
PIK3CA
comparación con aquellos con
wtPIK3CA gratis (mutante
RAS
o
BRAF
presente en el 24%, p = 0,001; mutante
KRAS
presente en 16%, p = 0,001). La mayoría de los estudios publicados con anterioridad que investigan simultánea
PIK3CA
, y
RAS
o
BRAF mutaciones
concentra sobre el cáncer colorrectal. [11], [13], [14], [15 ], [16] Algunos estudios sugirieron que
PIK3CA
mutaciones se asocian con
KRAS mutaciones
, [11], [13], [15] mientras que otros no informaron de que [16]. [17] Un estudio retrospectivo que analizó 1.022 muestras de ADN tumoral de pacientes con cáncer colorrectal tratados con cetuximab en múltiples instituciones europeas asociación entre el exón 9 reveladas
PIK3CA Opiniones y
KRAS mutaciones
(14,7% en
KRAS
mutante frente a 6,8% en peso
KRAS
; p = 0,0006), pero no entre el exón 20
PIK3CA
y
KRAS mutaciones
( 3,8% en
KRAS
mutante frente a 2,3% en peso
KRAS
;. p = 0,27) [11] de acuerdo con este documento, cuando se examinaron todas las histologías, también encontraron una fuerte asociación entre el exón 9
PIK3CA Opiniones y
KRAS
mutaciones (19% en
KRAS
mutante frente a 6% en peso
KRAS
; p = 0,001) Sin embargo, la frecuencia del exón 20
PIK3CA
mutaciones también mostró una tendencia hacia ser más común en los pacientes con
KRAS
mutaciones en comparación con peso
KRAS gratis (12% en
KRAS
mutante frente a 5% en peso
KRAS
), aunque sin alcanzar significación estadística (p = 0,07). En un subanálisis específica de la enfermedad en el cáncer colorrectal y de ovario, notamos una tendencia hacia una asociación entre el exón 9
PIK3CA
y
KRAS
mutaciones en el cáncer colorrectal (20% en
KRAS
vs. mutante 6% en peso
KRAS
; p = 0,07) y una asociación estadísticamente significativa entre el exón 20
PIK3CA
y
KRAS
mutaciones en el cáncer de ovario (75% en
KRAS
mutante frente a 5% en peso
KRAS
; p = 0,003). Sin embargo, el número de pacientes son bajos en colorrectal, cáncer de ovario y subgrupo de análisis que sugiere que los estudios de confirmación adicionales serán necesarios.
Una asociación entre la
PIK3CA
y
RAS o
BRAF mutaciones
tiene implicaciones para la terapia del cáncer. Los modelos preclínicos sugieren que las células con xenoinjertos
PIK3CA
mutaciones son sensibles a los inhibidores de PI3K PX-866 a menos que tengan
RAS
mutaciones. se informó [10] Casi idénticos resultados preclínicos y de línea-deriva experimentos clínicos iniciales con el inhibidor de mTOR everolimus. [18] observaciones similares se han registrado en experimentos clínicos tempranos cuando
RAS
o
BRAF
mutaciones en pacientes con mutante
PIK3CA
eran asociada con la resistencia a PI3K /AKT /mTOR en varios tipos de cáncer, excepto para el cáncer de ovario. [19], [20] Estos datos sugieren que
PIK3CA
mutaciones podría predecir una respuesta a inhibidores de PI3K /Akt /mTOR en solamente una parte de los pacientes. En los pacientes con simultánea
PIK3CA
y
RAS
o
BRAF
mutaciones, la inhibición de PI3K /Akt /mTOR podría no ser suficiente para lograr un efecto antitumoral significativo, y desde
RAS
o
BRAF
mutaciones son comunes en pacientes con mutante
PIK3CA
es aconsejable para determinar el estado mutacional de
RAS
y
BRAF
Además de
PIK3CA
de estado. De especial interés, los ensayos clínicos que combinan MEK y los inhibidores de PI3K /Akt /mTOR están en una etapa temprana de desarrollo clínico. [21] Además, algunos experimentos preclínicos sugieren que la inhibición de PI3K podría reducir la migración y adhesión de las células tumorales y por lo tanto inhibir la metástasis en lugar de tumor primario, que pueden tener importantes implicaciones para el tratamiento; Sin embargo, estas observaciones deben ser confirmados en experimentos adicionales. [22], [23]
En lo que se refiere a las aberraciones individuales, mutaciones oncogénicas en dos regiones de puntos calientes (exones 9 y 20) de
PIK3CA
se han identificado en diversos tumores malignos, incluyendo tumores comunes como el de mama, pulmón, colorrectal, de ovario y de útero. [11], [24], [25], [26], [27], [28], [29 ] en este estudio,
PIK3CA
se identificaron mutaciones en el 11% de los diversos tipos de tumores. Los tumores con una alta prevalencia de
PIK3CA
mutaciones eran cervical de células escamosas (36%), útero (25%), mama (21%), colorrectal (17%), de células escamosas de cabeza y cuello (15%) y los cánceres de ovario (11%). Estos datos son similares a los publicados anteriormente, excepto para el cáncer de cuello uterino, que fue demostrado que tienen una prevalencia de
PIK3CA
mutaciones que van desde 8% (8/98) en la base de datos cósmico hasta el 16% (2/12) . publicado por Miyake et al [29], se encontró [30] colorrectales y de células escamosas cánceres de cuello uterino tener un E545K predominante (exón 9) mutación (44%, 80%, respectivamente); útero, de ovario, de mama y de cáncer, un H1047R predominante (exón 20) mutación (57%, 43%, 67%, respectivamente); y los cánceres de células escamosas de cabeza y cuello, un E542K (exón 9) mutación (40%). Estas diferencias pueden tener importancia clínica, ya que algunos datos preclínicos generaron una hipótesis de que cuando el exón 20 mutaciones están presentes en el dominio quinasa, podrían ser más sensibles a PI3K /AKT /inhibidores de mTOR que el exón 9 mutaciones en el dominio helicoidal. [18]
KRAS
mutaciones se producen en diferentes tipos de tumores, y son especialmente importantes en el colorrectal, de páncreas, y la carcinogénesis CPCNP. [11], [31], [32], [33], [34 ]
KRAS mutaciones
predicen una falta de beneficio terapéutico de los anticuerpos monoclonales anti-EGFR en colorrectal, pero no convincente, en el cáncer de pulmón. [35], [36], [37] RAS funcional puede ser también potencialmente importante para la regulación del citoesqueleto de actina, que fue sugerido como un factor crítico de la transformación oncogénica. [38] en nuestro estudio, una alta prevalencia de
KRAS
mutaciones se encontró en páncreas (56%), colorrectal (51% ), útero (15%), y de ovario (11%) de cáncer, que es similar a los resultados publicados previamente y los datos de la base de datos cósmicos. [11], se encontró que [29] los cánceres colorrectales tener una mutación G12D predominante (31% ); los cánceres de páncreas, G12V y G12R mutaciones (40% cada uno); y los cánceres de ovario, mutaciones Q61H (40%). Estas distinciones pueden ser clínicamente importante, ya que algunos datos preclínicos sugieren que diferentes mutaciones pueden activar diferentes vías. Ihle et al. [39] demostraron que una mutación G12D activa tanto PI3K /Akt /mTOR y MAPK vías, mientras que una mutación provoca G12C robusta señalización de RAL.
ANR
mutaciones se han descrito principalmente en melanomas y leucemias y su importancia pronóstica ha sido poco clara, con algunos datos que sugieren una asociación entre el mutante
ANR Opiniones y un peor pronóstico en el melanoma. [40], [41], [42] en nuestro estudio, no fue una alta prevalencia de
ANR
mutaciones en el melanoma (44%), y el cáncer de útero (15%). La prevalencia de
ANR
mutaciones fue mayor que lo reportado en otros estudios o en la base de datos cósmicos (14-20%). [29], [43]
BRAF
Las mutaciones se han reportado principalmente en el melanoma, colorrectal, de tiroides papilar y el cáncer de ovario. [44], [45] en el cáncer colorrectal que se asocian con un pronóstico sombrío, sin embargo, a diferencia de
KRAS mutaciones
,
BRAF
mutaciones podrían no ser predictivos de la falta de beneficio cetuximab. [46] En el melanoma, el significado pronóstico de
BRAF mutaciones
es menos evidente, aunque los pacientes con
BRAF mutante parecen
melanoma responder muy bien a
BRAF
inhibidores. [4], [42], [47] En el cáncer papilar de tiroides,
se encontraron mutaciones de BRAF
regular al alza los genes microenviromental, lo que potencialmente aumenta la agresividad del tumor . [48] de acuerdo con los datos publicados anteriormente, nuestro estudio mostró una alta prevalencia de
BRAF
mutaciones en el melanoma (44%) y, en mucha menor medida, en la tiroides, colon y cáncer de ovario (8% , 6%, y 5%, respectivamente). Aunque la prevalencia de
BRAF
mutaciones en el cáncer de tiroides fue mucho menor que el 51% publicó anteriormente, esta discrepancia podría explicarse por la presencia de histologías otro entonces papilar. [49]
En conclusión , se estudió la prevalencia de
PIK3CA
,
RAS gratis (
KRAS
,
ANR
), y
BRAF
mutaciones en diversos muestras tumorales e identificó una alta frecuencia de la coexistencia de
PIK3CA
y
BRAF
o
RAS
mutaciones. La activación simultánea de PI3K /AKT /mTOR y Ras /Raf /vías MEK puede estar asociada con la resistencia a la PI3K inhibidores de mTOR /AKT /. [10], [18] Estos resultados son particularmente importantes debido a los muchos PI3K /AKT /mTOR y RAS /RAF /MEK agentes de direccionamiento actualmente en fase de pruebas clínicas y sugieren que la adecuación de los pacientes con estas combinaciones de fármacos dirigidos tendrá que ser investigado en profundidad las características moleculares y.
Reconocimientos
agradecemos a la Sra Joann Aaron para su revisión y edición científica de este artículo.