Extracto
Antecedentes
En los últimos años, el polimorfismo rs2274223 PLCE1 ha sido ampliamente investigado como un posible factor de riesgo para cánceres del tracto gastrointestinal superior, incluyendo el carcinoma de células escamosas (CECA) y cáncer gástrico. Sin embargo, los resultados de estos estudios han sido inconsistentes.
Métodos
Se realizó un meta-análisis de 13 estudios de casos y controles incluidos más de 11.000 sujetos con genotipo polimorfismos rs2274223 PLCE1. Se utilizaron los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) para evaluar la asociación del polimorfismo rs2274223 PLCE1 con una susceptibilidad a la CECA o cáncer gástrico.
Resultados
Un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de CECA fue asociada con el polimorfismo rs2274223 PLCE1. Esto incluyó el modelo genético homocigótico (OR = 1,46), modelo genético heterocigóticos (OR = 1,25) y el modelo genético alélica (OR = 1,23). Se encontraron consistentemente resultados similares para el cáncer gástrico. En un análisis de subgrupos, se encontró el rs2274223 polimorfismo PLCE1 ser un marcador muy sensible para el cáncer de cardias gástrico como se muestra por el modelo homocigotos genética (OR = 2,23), modelo genético heterocigotos (OR = 1,59) y el modelo genético alélica (OR = 1,47 ). Las asociaciones de riesgo de todos los modelos de cáncer de cardias gástrico fueron estadísticamente significativas. Por el contrario, ninguno de los modelos genéticos para cáncer gástrico no cardias fueron significativas.
Conclusiones
En este meta-análisis, el polimorfismo rs2274223 PLCE1 se confirmó que una asociación estadísticamente significativa con una el aumento de riesgo de CECA y el cáncer gástrico. El aumento del riesgo se observó especialmente para el cáncer de cardias gástrico
Visto:. Hao N-B, El Y-F, Zhang D, Luo G, B Chen-J, Zhang Y, et al. (2013) PLCE1 polimorfismo y el riesgo de cáncer gastrointestinal superior: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (6): e67229. doi: 10.1371 /journal.pone.0067229
Editor: Xiao-Ping Miao, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: 17 Marzo, 2013; Aceptado: 16-may de 2013; Publicado: 24 Junio 2013
Derechos de Autor © 2013 Hao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyada por las subvenciones del Fondo de Ciencias de Chongqing Distinguidos jóvenes estudiosos (CSTC, 2009BA5045). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es la principal causa de muerte en los países desarrollados y en desarrollo. La investigación reciente ha estimado que aproximadamente 12,7 millones de casos de cáncer y 7,6 millones de muertes por cáncer se han producido en todo el mundo. Entre estos, 738.000 y 406.800 muertes fueron causadas por el cáncer esofágico y gástrico, respectivamente. En consecuencia, el cáncer de esófago corresponde a la segunda causa principal de cáncer gástrico y corresponde a la sexta causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. Las tasas de incidencia de cáncer de esófago y gástrico varían internacionalmente. Las tasas más altas de cáncer de esófago se encuentran en África meridional y oriental y Asia del Este. En estas áreas, el 90% de los casos son carcinomas de células escamosas de esófago (ESCCs) [2]. Se cree que los principales factores de riesgo de cáncer de esófago para incluir un estado nutricional deficiente, la baja ingesta de frutas y verduras, y el consumo de bebidas de alta temperatura [3-5]. Las tasas de incidencia más alta de cáncer gástrico están en Asia Oriental, Europa del Este y América del Sur [1].
Helicobacter pylori
se considera el principal factor etiológico en todas las poblaciones, aunque la mayoría de las personas infectadas no desarrollan cáncer [6]. Sin embargo, la naturaleza de este mecanismo no se entiende completamente. En los últimos años, la predisposición genética ha sido considerado como un factor de influencia combinada. Estudios de asociación de genes de ancho (GWAS) juegan un papel importante en la identificación de candidatos potenciales para los polimorfismos de nucleótido único (SNP).
La fosfolipasa C épsilon 1 (PLCE1), que se localiza en el cromosoma 10q23, codifica una fosfolipasa que hidroliza fosfatidil-inositol 4,5-bifosfato al 1,2-diacilglicerol e inositol 1,4,5-trifosfato [7]. Esta fosfolipasa se ha informado que están asociados con la señalización intracelular a través de la regulación de una variedad de proteínas tales como la proteína quinasa C (PKC isoenzimas) y los ras proto-oncogén [8,9]. Ya en 2006, Hinkes et al. encontraron que las variantes de genes PLCE1 causan un síndrome nefrótico de aparición temprana en los seres humanos [10]. Después de esto, se demostró que PLCE1 también está asociado con la carcinogénesis, incluyendo cánceres del intestino, vejiga, piel, colon, recto, cabeza y cuello [11 a 15]. En 2010, dos gran escala Glass informó al mismo tiempo que un nuevo locus de susceptibilidad (rs2274223: A5780G), ubicado en el exón 26 del PLCE1, está fuertemente asociada con el riesgo de CECA y el cáncer gástrico en la población china [16,17]. Sin embargo, estudios recientes en esta área han producido resultados inconsistentes. Tanto Plamer et al. y Dura et al. encontró que el polimorfismo rs2274223 en PLCE1 se asoció con un menor riesgo de CECA. Además, ninguna asociación con el cáncer gástrico se encuentra ni en un polaco o un estudio en Estados Unidos [18,19]
En este estudio, una revisión sistemática y meta-análisis se llevaron a cabo para aclarar estas inconsistencias y establecer una amplia imagen de la relación entre variantes genéticas PLCE1 y el riesgo de CECA y el cáncer gástrico. Además, estudios recientes informaron de que una serie de mutación de genes tales como ribosiltransferasa adenosina difosfato (ADPRT) y reparación de rayos X complementario cruzado de 1 (XRCC1), metaloproteinasas de la matriz 2 (MMP-2), y la ciclooxigenasa-2 (COX-2 ), sólo se asociaron con el cáncer de cardias gástrico [20-22]. Así que en este artículo también hicimos un análisis estratificado y se encontró que PLCE1 polimorfismo se asoció significativamente con el cáncer de cardias gástrico pero no con cáncer no cardias gástrico.
Materiales y Métodos
Literatura y fuentes de búsqueda estrategias
Este meta-análisis se realizaron mediante la búsqueda en PubMed, MEDLINE, EMBASE, web of Science, Cochrane Library y la base de datos de la literatura biomédica chino (CBM) (actualizado a diciembre de 2012). No se fijó una restricción de idioma. La combinación de palabras clave fue la siguiente: "PLCE1 polimorfismo ',' rs2274223 ',' carcinoma esofágico de células escamosas" o "CECA" y "cáncer gástrico '. Todos los artículos elegibles fueron seleccionados, y que su referencia se revisaron para otros estudios pertinentes. Nuestro estudio se realizó de conformidad con la norma para el meta-análisis de estudios observacionales en epidemiología
criterios
de inclusión y exclusión
Los estudios fueron seleccionados en base a los siguientes criterios de inclusión:.. 1) la estudios evaluaron el polimorfismo PLCE1 y el riesgo de CECA o cáncer gástrico; 2) todos los pacientes fueron diagnosticados histo-patológicos como la CECA primario o cáncer gástrico; 3) los estudios fueron de diseño de casos y controles; 4) las distribuciones de genotipo para los dos casos y los controles estaban disponibles para la estimación de la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC); y 5) los estudios cumplían los supuestos de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). Además, se utilizaron los siguientes criterios de exclusión: 1) los estudios no proporcionaron datos detallados, como se presenta en los resúmenes, informes de las reuniones y las revisiones; 2) no se informó la frecuencia del genotipo; 3) los estudios se repitieron o se superponen otras publicaciones; y 4) los controles no cumplan con los supuestos de HWE.
Datos de extracción
Los datos se obtuvieron de acuerdo con un protocolo estándar. Todos los estudios incluidos en este meta-análisis cumplen con los criterios de inclusión y exclusión. La exactitud de la información extraída fue asegurado por la extracción de los datos en bruto por dos investigadores independientes (Hao y él). conflictos de evaluación se resolvieron mediante una discusión entre todos los investigadores. La recogida de datos el nombre del primer autor, el año de publicación, las regiones en las que se realizaron los estudios, el número total de casos y controles, el número de genotipos examinados, los resultados de genotipado, los criterios de coincidencia y el HWE.
los análisis estadísticos
En el metanálisis actual, homocigotos (GG
vs
AA), heterocigotos (GA
vs
AA) y alélica (G vs A) se utilizaron modelos. Todos los análisis se realizaron con STATA 11 (Stata Corp LP, College Station, TX). Las RUP y sus correspondientes IC del 95% se utilizaron para evaluar la asociación entre los polimorfismos PLCE1 y el riesgo de CECA o cáncer gástrico. La estadística signi fi cación del resumen O fue determinada por la prueba de Z, y un valor de p menor de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. La heterogeneidad se determinó por la prueba Q de base de Chi-cuadrado con un nivel de significación fijado en un valor de p menor de 0,10. Si había heterogeneidad, las RUP se calcularon con el modelo de efectos aleatorios [23]. De lo contrario, los cálculos se realizaron con el modelo de efectos fijos [24]. HWE se accede mediante la prueba exacta de Fisher con la significación fijada en un valor de p se realizó menos de 0.05.A análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados. El sesgo de publicación se analizó mediante el uso de la prueba de Begg y la prueba de Egger [25,26].
Resultados
inclusión Estudio y características
La búsqueda combinada produjo 93 referencias. El proceso de selección de los estudios se muestra en la Figura 1. Un total de trece estudios de nueve artículos fueron incluidos en última instancia; esto dio como resultado en el examen de 10.353 pacientes y controles 13,902 [16-19,27-31]. Ocho estudios estaban disponibles para la CECA, y esto incluyó un total de 5.226 casos y 8.111 controles. Cinco estudios, con 5.127 casos y 5.791 controles, cumplieron los criterios de inclusión /exclusión para el cáncer gástrico. Todos los estudios incluidos en el meta-análisis fueron consistentes con HWE en las poblaciones de control. Las características detalladas de los estudios incluidos en este meta-análisis se muestran en la Tabla 1. Hay cuatro estudios de raza blanca, siete estudios de chinos, un estudio de negro y uno de ascendencia mixta.
Estudio
años raza
No. de la caja /de control
el criterio de coincidencia
control de código fuente
Genotipado
HWE
esofágico de células escamosas carcinomaAbnet2010Chinese1898 /2100Sex, Edad, PBTaqManYesPalmer2012Caucasian (Estados Unidos) 52 /410Sex, Edad, PBPCRYesWang2010Chinese1077 /1733Sex, AgeHBTaqManYesHu2012Chinese1061 /1211Sex, AgeHBTaqManYesGu2012Chinese380 /380Sex, AgeHBMALDI-TOF-MSYesBye2012Black418 /850Sex, AgePBTaqManYesBye2012Mixed Ancestry254 /847Sex, AgePBTaqManYesDura2012Caucasian86 /580Sex, AgePBPCRYesGastric cancerAbnet2010Chinese1625 /2100Sex, Edad, PBTaqManYesZhang2011Chinese1848 /1665Sex, AgePBPCRYesPalmer2012Caucasian (polaco) 289 /376Sex, Edad, PBPCRYesPalmer2012Caucasian (Estados Unidos) 306 /420Sex, Edad, PBPCRYesWang2012Chinese1059 /1240Sex, Edad, PBTaqManYesTable 1. Características de los estudios incluidos en el metanálisis
NA:. no está disponible; PB: basa población; HB hospitalario basa; MALDI-TOF-MS: láser asistida por matriz de desorción /ionización tiempo de- fl vuelo espectrometría de masas CSV Descargar CSV
agrupado analiza
Ocho estudios que examinan la CECA se incluyeron en la evaluación de la asociación con los rs2274223 PLCE1 polimorfismo. Debido a que la heterogeneidad fue casi obvia (todos los valores p & lt; 0,05), se utilizó el modelo de efectos aleatorios. Un aumento significativo del riesgo CECA se encontró en todos los modelos genéticos, incluyendo el modelo genético homocigótico (GG
vs
AA: OR = 1,46 IC del 95%: 1,14 a 1,86; p = 0,002), el heterocigoto genética modelo (GA
vs
AA: OR = 1,25, IC del 95%: 1,11 a 1,42; p = 0,000) y el modelo genético alélica (G
vs
A: OR = 1,23, 95% IC:. 1,11 a 1,37, p = 0,000) (Figura 2)
(A) GG
vs
AA, (B) GA
vs
AA, (C) G
vs
A.
se analizaron cinco estudios de cáncer gástrico mediante el modelo de efectos aleatorios debido a la heterogeneidad fue evidente. Estadísticamente se encontraron asociaciones significativas entre la presencia del polimorfismo rs2274223 y un mayor riesgo de cáncer gástrico en el marco del modelo genético homocigótico (GG
vs
AA:. O IC = 1,52, 95%: 1.12 a 2.6, p = 0,007) (. GA
vs
AA: OR = 1,29, IC del 95%: 1,16 a 1,44; p = 0,000), y el modelo genético heterocigóticos. Sin embargo, una asociación estadísticamente significativa no se encontró bajo el modelo genético alélica. (G
vs
A:. OR = 1,14, IC del 95%: 0,94 a 1,38; p = 0,193) (Figura 3)
(A) GG
vs
AA, (B) GA
vs
AA, (C) G
vs
A.
Además, tres estudios divididos cáncer gástrico en el cáncer de cardias gástrico y los subtipos de cáncer gástrico no cardias. En consecuencia, se realizaron análisis de examinar la asociación entre el polimorfismo rs2274223 y el riesgo de cáncer de cardias gástrico tanto y cáncer gástrico no cardias. Para el cáncer de cardias gástrico, se utilizó el modelo de efectos aleatorios. Un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de cáncer de cardias gástrico se encontró en todos los modelos genéticos. Esto incluye el modelo genético homocigótico (GG
vs
AA:. OR = 2,23, IC del 95%: 1,40 a 3,56; p = 0,001), el modelo genético heterocigóticos (GA
vs
AA. : OR = 1,59, IC del 95%:. 1,42 a 1,78, p = 0,000) y el modelo genético alélica (G
vs
A: OR = 1,47, IC del 95%: 1,17 a 1,83; p = 0,001) . La evaluación del cáncer gástrico no cardias utilizado modelos de efectos fijos. Los resultados del resultado meta-análisis mostró que el genotipo del polimorfismo rs2274223 podría tener una asociación con una disminución del riesgo de cáncer gástrico no cardias. Esto incluyó el modelo genético homocigótico (GG
vs
AA:. OR = 1,17, IC del 95%: 0,99 a 1,39; p = 0,001)., El modelo genético heterocigóticos (GA
vs AA
: OR = 0,96, IC del 95%:. 0,81 a 1,15, p = 0,676) y el modelo genético alélica (G
vs
A: OR = 1,06, IC del 95%: 0,95 a 1,18; p = 0,320) (Figura 4).
(A) GG
vs
AA, (B) GA
vs
AA, (C) G
vs
A.
análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
análisis de sensibilidad se realizó para evaluar la influencia de cada estudio individual de las RUP agrupados por la omisión sistemática de los estudios individuales de los análisis. Los OR agrupados correspondientes no se alteraron significativamente para todos los sujetos y de los subgrupos exámenes de genotipos PLCE1 (datos no mostrados). gráfico en embudo de Begg y prueba de regresión lineal de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de los estudios incluidos. La forma de los gráficos de embudo era simétrica para los dos polimorfismos (datos no mostrados). Los resultados estadísticos no mostraron un sesgo de publicación en estos estudios.
Discusión
PLCE1 es un miembro de la familia de la fosfolipasa C de las proteínas. Se diferencia de otros miembros de la familia y puede interactuar de forma única con el proto-oncogén Ras. PLCE1 también actúa como un efector de trifosfatasa de guanosina (Ras, Rap1 y Rap2), que están implicados en la regulación del crecimiento celular, la diferenciación, la apoptosis y la angiogénesis [9,15,32]. Debido a que las mutaciones en la familia de genes RAS se asocian con aproximadamente 30% de todos los cánceres humanos, varios estudios han investigado el posible papel de las mutaciones PLCE1 en el desarrollo y progresión del cáncer [12-15,33]. PLCE1 se ha informado que tienen múltiples puntos de mutación como rs2274223, rs11187870 y rs3765524 [17,19,28]. Todos estos estudios analizaron la relación entre la variante genética rs2274223 y la CECA o el riesgo de cáncer gástrico. Sin embargo, las variantes genéticas rs11187870 y rs3765524 se han estudiado menos. Esta meta-análisis sólo examina la asociación entre la variante genética rs2274223 y el ESCC y el riesgo de cáncer gástrico.
Rs2274223
PLCE1 es un SNP no sinónimos con una A a la transición G en el exón 26, que resulta en la sustitución de una histidina para una arginina. En este meta-análisis, se confirmó que rs2274223 PLCE1 se asoció con un aumento en el riesgo de CECA bajo todos los modelos genéticos incluyendo el modelo de homocigotos genética (OR = 1,46), modelo genético heterocigóticos (OR = 1,25) y el modelo genético alélica ( OR = 1,23). Además, también se demostró que rs2274223 PLCE1 era una señal notable para la susceptibilidad a cáncer gástrico en el modelo de homocigotos genética (OR = 1,52) y el modelo genético heterocigotos (OR = 1,29). Sin embargo, no se encontró una asociación significativa para el modelo genético alélica (OR = 1,14). Parece que PLCE1 puede no ser un factor de riesgo para todos los cánceres gástricos. Cuando el cáncer gástrico se dividió en el cáncer de cardias gástrico y la no cardias subtipos de cáncer gástrico, los resultados mostraron una asociación significativa para el cáncer de cardias gástrico en todos los modelos genéticos. Esto incluía el modelo homocigotos genética (OR = 2,23), el modelo genético heterocigotos (OR = 1,59) y el modelo genético alélica (OR = 1,47). Por el contrario, hemos encontrado ninguna asociación con el cáncer gástrico no cardias para cualquiera de los modelos genéticos.
Este meta-análisis confirmó que rs2274223 PLCE1 se asoció con un aumento de los riesgos de la CECA y el cáncer gástrico, especialmente gástrico cáncer del cardias. Recientemente, otro estudio encontró que rs2274223 PLCE1 se asoció con la supervivencia después de un diagnóstico de cáncer gástrico. Estos investigadores examinaron un total de 938 pacientes con cáncer gástrico y se encontró que los individuos portadores del genotipo rs2274223 PLCE1 AG /GG tuvieron una tasa de supervivencia más alta que los portadores del genotipo AA. Esto sugiere que el alelo G rs2274223 podría estar asociado con un mejor pronóstico en pacientes con cáncer gástrico [34]. Parece que aunque PLCE1 rs2274223 se asoció con un alto riesgo de cáncer gástrico, portadores de este genotypealso tuvieron una supervivencia a largo. Sin embargo, la razón de este efecto del polimorfismo rs2274223 gen PLCE1 todavía no está claro. Wang et al. encontró que la variante genética rs2274223 fue más evidente en los hombres, los no fumadores, los no bebedores y los pacientes con cáncer de cardias gástrico [30].
En la interpretación de los resultados de este estudio, algunas limitaciones del meta-análisis debe Ser dirigido. En primer lugar, una parte de los controles puede haber estado expuesto a factores de sesgo desconocidos. Esto es porque se basaban hospital, lo que podría afectar a la fiabilidad de los meta-análisis. Sin embargo, los controles basados en el hospital fueron utilizados solamente por un pequeño número de los estudios. En segundo lugar, la falta de datos a nivel individual impidió nuevos análisis para detectar las interacciones entre las variaciones genéticas y los rasgos metabólicos. En tercer lugar, únicos estudios publicados fueron incluidos en este meta-análisis. Por lo tanto, un sesgo de publicación puede haber ocurrido, a pesar de que este sesgo no fue revelado por la prueba estadística
.
En conclusión, este meta-análisis indicó que el polimorfismo rs2274223 PLCE1 se asocia tanto con la CECA y la susceptibilidad al cáncer gástrico . Además, este polimorfismo podría servir como un biomarcador para el riesgo de cáncer. Este meta-análisis encontró que la variante genética rs2274223 PLCE1 estaba vinculado a una mayor susceptibilidad para el cáncer de cardias gástrico. Sin embargo, este efecto no fue evidente para el cáncer gástrico no cardias.
Apoyo a la Información
Archivo S1. Lista de verificación de PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0067229.s001 gratis (DOC)