Extracto
Antecedentes
La identificación de biomarcadores sensibles para la detección de cáncer de ovario es de alta relevancia clínica para la detección y /o seguimiento de recurrencia de la enfermedad temprana. Hemos desarrollado una estrategia sistemática descubrimiento de biomarcadores múltiples pasos y verificación para identificar marcadores de metilación de ADN candidato para la detección basada en la sangre de cáncer de ovario.
Metodología /Principales conclusiones
Se utilizó la plataforma Illumina Infinium para analizar el estado de metilación de ADN de 27.578 sitios CpG en 41 tumores de ovario. Se empleó una estrategia de selección marcador que hizo hincapié en la sensibilidad al exigir la consistencia de la metilación en todos los tumores, mientras que el logro especificidad mediante la exclusión de los marcadores con la metilación de ADN de leucocitos de control o suero. Nuestra estrategia de verificación pertinentes comprobaciones de la capacidad de los marcadores identificados para supervisar la carga de enfermedad en muestras de suero recogidas en serie de pacientes con cáncer de ovario que habían sido sometidos a resección quirúrgica del tumor en comparación con los niveles de CA-125.
Se identificó un marcador,
IFFO1
metilación del promotor (IFFO1-M), que es frecuentemente metilado en los tumores de ovario y que rara vez se detecta en la sangre de los controles normales. Cuando se probó en 127 sueros en serie recogido de pacientes con cáncer de ovario, IFFO1-M mostró una cinética post-resección correlacionaron significativamente con suero CA-125 mediciones en seis de cada 16 pacientes.
Conclusiones /Importancia
hemos puesto en marcha una estrategia de detección de marcadores y eficaz de verificación, lo que lleva a la identificación de IFFO1-M como un candidato marcador a base de sangre para la detección sensible de cáncer de ovario. Los niveles séricos de IFFO1-M mostró una cinética post-resección consistentes con una reflexión de la carga de enfermedad. Anticipamos que IFFO1-M y otros marcadores candidatos que salen de esta línea de desarrollo marcador puede proporcionar capacidades de detección de la enfermedad que se complementan biomarcadores existentes
Visto:. Campan M, M Moffitt, Houshdaran S, Shen H, M Widschwendter, Daxenbichler G, et al. (2011) de la pantalla a escala del genoma de marcadores de detección de metilación del ADN-Based para el cáncer ovárico. PLoS ONE 6 (12): e28141. doi: 10.1371 /journal.pone.0028141
Editor: Jörg D. Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Alemania |
Recibido: 10 de mayo de 2011; Aceptado: 2 de noviembre de 2011; Publicado: December 7, 2011
Derechos de Autor © 2011 Campan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Fondo de Investigación del cáncer de Ovario, conceder PPD /USC.06, y los Institutos nacionales de Salud y el Instituto Nacional del cáncer, conceder-R01 CA096958. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. PL es un consultor y miembro del Consejo Asesor Científico de Epigenómica AG. Él tiene las patentes expedidas sobre la tecnología MethyLight, que se han licenciado a Epigenómica AG. Este trabajo no fue apoyada por Epigenómica AG. Epigenomics no tenía ningún papel en el diseño del estudio, la recogida de datos o análisis, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. Además, PL y MC se nombran como inventores en una solicitud de patente pendiente de la tecnología digital MethyLight. Las patentes y la relación con Epigenómica no alteran la adherencia de los autores a todos los PLoS ONE políticas sobre el intercambio de datos y materiales. Los otros autores dan a conocer ningún interés en competencia potencial.
Introducción
El cáncer de ovario es la causa principal de muerte por cáncer ginecológico y la quinta causa principal de las muertes relacionadas con cáncer en las mujeres. Se ha estimado que una de cada 72 desarrollará cáncer de ovario durante su vida en los EE.UU., y que una de cada 96 morirá de esta enfermedad [1]. La supervivencia global a cinco años es fuertemente dependiente de la etapa-[2], [3] con tasas del 94% para la enfermedad en estadio I y el 28% para la enfermedad en estadio IV [1].
Desde enfermedad en estadio temprano es a menudo asintomático, y no hay una estrategia eficaz de cribado, la mayoría de los pacientes (62%) presentes con estadio avanzado (III y IV) de la enfermedad, en la que el cáncer se ha extendido por toda la cavidad peritoneal o en otros órganos [1]. Más del 85% de los pacientes con recaída de la enfermedad avanzada después de la interrupción de la terapia primaria, a pesar de una buena respuesta inicial [4], [5]. Se anticipa que se ha producido métodos eficaces para la detección de cáncer de ovario asintomática antes de la invasión y la metástasis reduzca sustancialmente la tasa de mortalidad de esta enfermedad. los métodos de detección sensibles también podrían aplicarse a recurrencia de la enfermedad de vigilancia después de la resección del tumor con o sin quimioterapia adyuvante.
Actualmente, no hay un buen biomarcador o formación de imágenes con enfoque suficiente sensibilidad y especificidad para la detección de cáncer de ovario preclínica [6 ]. Dos biomarcadores basados en proteínas, CA-125 y HE4, se han aprobado clínicamente para medir la carga de la enfermedad y para evaluar el tratamiento del cáncer de ovario [7], [8]. Sin embargo, estos marcadores no son elevados en todos los tumores ováricos y no tienen suficiente valor predictivo positivo para la evaluación del riesgo basada en la población o la detección temprana. Dadas las limitaciones de los enfoques actuales, existe una necesidad urgente de desarrollar estrategias más efectivas para la detección del cáncer de ovario preclínica con suficiente antelación para que el tratamiento tenga éxito. Ya que los cánceres de ovario son heterogéneos, con células de origen desconocido y la patogénesis mal entendido [9], el marcador de procesos de descubrimiento deben confiar en los enfoques basados en la tecnología de alto rendimiento, más que en las estrategias de descubrimiento de marcadores mecanicistas impulsada. Además, los marcadores de cáncer de ovario deben ser capaces de detectar tumores cientos de veces más pequeño que los cánceres serosos clínicamente aparentes típicamente utilizados para evaluar el rendimiento de biomarcadores [10]
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biomarcadores epigenéticos han surgido recientemente como alternativas a los biomarcadores de proteínas para la detección temprana del cáncer [11] - [13], incluyendo los cánceres de ovario [14] - [17]. la hipermetilación del ADN aberrante se observa con frecuencia en las células del cáncer [