Extracto
Antecedentes
En el estudio MACRO, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) fueron aleatorizados para el tratamiento de primera línea con 6 ciclos de capecitabina y oxaliplatino (XELOX) más bevacizumab seguido de un solo fármaco bevacizumab o XELOX más bevacizumab hasta la progresión de la enfermedad. Un análisis retrospectivo adicional se realizó para definir el valor pronóstico del estado de KRAS tumor en la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia global (SG) y las tasas de respuesta.
Metodología /Principales conclusiones
KRAS datos (tumores KRAS de estado y tipo de mutación) se recogieron mediante un cuestionario de centros participantes que realizaron análisis KRAS. Estos datos fueron entonces una referencia cruzada con los datos de eficacia para los pacientes relevantes en la base de datos del estudio MACRO. estado de KRAS se analizó en 394 de los 480 pacientes (82,1%) en el estudio MACRO. tumores KRAS de tipo salvaje (WT) se encontraron en 219 pacientes (56%) y mutante (MT) KRAS en 175 pacientes (44%). Mediana de la SLP fue de 10,9 meses para los pacientes con KRAS WT y 9,4 meses para los pacientes con tumores KRAS MT (p = 0,0038; HR: 1,40; IC del 95%: 1,12 a 1,77). La diferencia en la SG también fue significativa: 26,7 meses frente a 18,0 meses en el caso WT frente MT KRAS, respectivamente (p = 0,0002; HR:; IC del 95%: 1,55: 1,23 a 1,96). Los análisis univariados y multivariados mostraron que KRAS era una variable independiente para ambos SLP y la SG. La respuesta se observó en 126 pacientes (57,5%) con tumores KRAS WT y 76 pacientes (43,4%) con tumores KRAS MT (p = 0,0054; OR: 1,77; IC del 95%: 1,18 a 2,64)
Conclusiones. /Importancia
Este análisis del estudio MACRO sugiere un papel pronóstico para el estado de KRAS tumor en pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con XELOX más bevacizumab. Por tanto SLP y la SG, estado de KRAS fue un factor independiente en el análisis univariante y análisis multivariados
Visto:. Díaz-Rubio E, Gómez-España A, B Massutí, Sastre J, M Reboredo, Manzano JL, et al . (2012) El papel del Estado Kras en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibe quimioterapia de primera línea más bevacizumab: Un Estudio Cooperativo Grupo TTD. PLoS ONE 7 (10): e47345. doi: 10.1371 /journal.pone.0047345
Editor: Xiaolin Zi, Universidad de California Irvine, Estados Unidos de América
Recibido: 18 de abril de 2012; Aceptado: September 11, 2012; Publicado: 12 Octubre 2012
Copyright: © Díaz-Rubio et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por Roche (www.roche.es) los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Eduardo Díaz-Rubio: Consultor o función de asesoramiento: Roche y Financiación de la Investigación: Roche Enrique Aranda: papel del consultor o asesor: Roche y Merck Serono Javier Sastre: papel del consultor o asesor: Roche Andrés Cervantes. Papel del consultor o asesor: Roche y Merck Serono; Honorarios: Roche y Merck Serono; Financiación de la investigación: Roche Fernando Rivera: Papel del consultor o asesor: Roche y Financiación de la Investigación: Roche. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
En la actualidad, el tratamiento estándar de primera línea para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) incluye quimioterapia de combinación en combinación ya sea con un receptor del factor de crecimiento anti-epidérmica agente (EGFR), tales como cetuximab [1], [2] o panitumumab [3], o un agente antiangiogénico, tal como bevacizumab [4] - [6]. Una cuestión fundamental es la selección de los pacientes que se beneficiarán del tratamiento con estos agentes biológicos. En el caso de las terapias anti-EGFR, la presencia de una mutación KRAS es un factor predictivo negativo para la respuesta al tratamiento [7] - [9] y la determinación del estado de KRAS ahora es requerido por las autoridades americanas y europeas antes se pueden administrar estos agentes [10] - [13]
El valor pronóstico del estado de KRAS tumor ha sido evaluado ampliamente en pacientes con CCR avanzado y localizado, aunque los resultados han sido contradictorios.. Algunos estudios han demostrado un efecto pronóstico [14] - [19], mientras que otros no han podido demostrar ningún efecto pronóstico significativo [20] - [24].
Los estudios recientes de regímenes de quimioterapia, con o sin cetuximab, en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico han despertado un nuevo interés en este tema [7], [25] - [27].
la interacción de EGFR y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es bien conocida [28], [29], a pesar de la posible función de estado de la mutación KRAS en pacientes sometidos a tratamiento con bevacizumab sigue siendo de gran interés. Los análisis retrospectivos han demostrado que bevacizumab en combinación con irinotecan /5-fluorouracilo (5-FU) /quimioterapia leucovorina proporciona un beneficio clínico significativo para los pacientes con mutante (MT) y tumores KRAS de tipo salvaje (WT) [30], [31] . Los autores también observaron que el beneficio del tratamiento fue mayor en los pacientes con WT comparación con los tumores KRAS MT. Otros estudios han mostrado ningún efecto pronóstico del estado de KRAS tumoral en la supervivencia en pacientes que reciben quimioterapia de combinación con bevacizumab [32] - [35]
Se realizó un análisis de los datos del estudio MACRO para evaluar el valor pronóstico de. estado de KRAS tumoral en pacientes que reciben terapia de combinación con capecitabina más oxaliplatino (XELOX) y bevacizumab. Se analizaron las correlaciones entre el estado de KRAS y la tasa de respuesta, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG).
Métodos
Declaración de Ética
La Junta de Revisión Institucional y Comité de Ética del hospital Clínico San Carlos de Madrid como Comité de Ética de referencia, así como la Agencia Española del medicamento, aprobó el protocolo de estudio (estudio TTD-05-02; EudraCT: 2005-003325-67; identificador clinicaltrials.gov NCT00335595). Estudio de los procedimientos se llevaron a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki y sus modificaciones posteriores y las directrices de Buena Práctica Clínica. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes antes de la inscripción.
Pacientes y diseño del estudio
El diseño del estudio MACRO se ha informado anteriormente [36]. En resumen, los pacientes aged≥18 años, con diagnóstico histológico de cáncer colorrectal metastásico, el estado del Eastern Cooperative Oncology Group rendimiento (ECOG) ≤2, enfermedad medible, sin quimioterapia previa para la enfermedad avanzada, hepática adecuada y la función renal, y no hay contraindicaciones para la terapia de bevacizumab .
incluido
el criterio de valoración principal del estudio fue la SLP MACRO; objetivos secundarios incluyeron OS, la tasa de respuesta objetiva (ORR), la toxicidad y varias evaluaciones de investigación traslacional. Entre julio de 2006 y septiembre de 2008, 480 pacientes fueron introducidos en el estudio; 239 fueron asignados al azar a XELOX mantenimiento más bevacizumab después de la inducción XELOX + bevacizumab y 241 fueron asignados al azar a un solo fármaco bevacizumab después de la inducción XELOX más bevacizumab. XELOX de inducción consistió en 6 ciclos de bevacizumab (7,5 mg /kg por vía intravenosa [iv] d1), capecitabina (1000 mg /m
2 d1-14 pujar por vía oral) y oxaliplatino (130 mg /m
2 iv d1) cada 3 semanas, seguido de XELOX más bevacizumab o bevacizumab hasta la progresión.
KRAS mutación Análisis
Evaluación del estado de KRAS se realizó de forma retrospectiva. Como el análisis del gen KRAS es una práctica habitual en España, el análisis de la muestra se realiza ya sea en el centro de tratamiento o de forma centralizada con las plataformas existentes. Los centros participantes envían hallazgos KRAS al centro de recogida de datos. Los datos se obtuvieron en el estado de KRAS (WT o MT), el tipo de mutación encontrada (12 Ala, 12 Arg, 12 Asp, 12 Cys, 12 Ser, 12 Val o 13 Asp) y la metodología utilizada (método DxS, StripAssay y secuenciación ). Estos resultados se correlacionaron con los datos existentes del paciente, incluyendo la terapia de la tasa de respuesta, SSA, SG, la cirugía de rescate y de segunda línea.
Análisis estadístico
El objetivo principal de este análisis complementario del estudio MACRO fue evaluar la utilidad del estado de KRAS tumoral como factor pronóstico en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que fueron tratados con quimioterapia y bevacizumab. El estudio MACRO demostró que un solo agente bevacizumab no fue estadísticamente significativamente inferior a XELOX más bevacizumab como tratamiento de mantenimiento [36]; Por lo tanto, los datos de mutación KRAS tumores de los pacientes de los dos grupos de tratamiento se combinaron para los fines del presente análisis. PFS y OS curvas se calcularon de acuerdo con el estado de mutación KRAS tumor usando el método de Kaplan-Meier. El valor pronóstico del marcador biológico se determinó usando la prueba de log-rank. modelos univariados y multivariados de Cox de riesgos proporcionales fueron construidos con las siguientes variables: ECOG 0-1 frente a 2; edad & lt; 70 frente a ≥ 70 años; número de sitios metastásicos 1 frente a ≥2; lactato deshidrogenasa (LDH) niveles altos frente dentro del rango normal; fosfatasa alcalina niveles altos frente dentro del rango normal; varón contra el sexo femenino; KRAS MT en comparación con el estado de WT; El tratamiento de mantenimiento (XELOX-Bev vs BEV), la quimioterapia adyuvante previa y la radioterapia y la extirpación quirúrgica de las metástasis anteriores a la entrada en el estudio.
Resultados
Características de los pacientes
El por intención de tratar (ITT) del estudio MACRO compuesta de 480 pacientes, 394 (82,1%) de los cuales tenían información sobre el estado de KRAS y se incluyeron en este biomarcador sub-estudio (Figura 1).
características de los pacientes de acuerdo con el estado de KRAS se muestran en la Tabla 1. se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en la quimioterapia adyuvante previa, radioterapia previa y la extirpación quirúrgica de las metástasis antes de la entrada en el estudio.
Análisis de KRAS
los cuestionarios fueron completados por 171 (43,4%) de los centros de referencia españoles y 185 (47,0%) de los otros centros participantes en el estudio. La técnica más común para la determinación de KRAS era DxS (76,4% de los casos), seguido de secuenciación (13,3%), StripAssay (10,0%) y pirosecuenciación (0,3%). En total, 219 de los 394 pacientes (55,6%) tenían tumores KRAS WT, mientras que 175 pacientes (44,4%) tenían algún tipo de mutación. Las mutaciones más frecuentes fueron G12D (33,3%), G12V (26,9%), G13D (21,8%), G12C (8,3%), G12S (1,9%), G12A (3,9%) y G12R (2,6%). Esta información no estaba disponible en 19 (10,9%) casos.
Valor pronóstico de KRAS
La confirmado ORR fue del 57,5% en pacientes con tumores KRAS WT en comparación con el 43,4% de los pacientes con KRAS MT tumores (p = 0,0054; OR: 1,77; IC del 95%: 1,18 a 2,64). La mediana de la SLP fue significativamente mayor en los pacientes con KRAS WT frente a MT tumores, 10,9 meses frente a 9,4 meses (p = 0,0038; HR:; IC del 95%: 1,40: 1,12 a 1,77) (Figura 2A). Se observó una diferencia estadísticamente significativa en la SG (Figura 2B): pacientes con tumores KRAS WT tenían una mediana de SG de 26,7 meses frente a 18,0 meses para los pacientes con tumores KRAS MT (p = 0,0002; HR: 1,55; IC del 95%: 1,23 a 1,96 ).
Cuando los pacientes se analizaron para la SLP según el tratamiento recibido, se observó un patrón similar en los grupos de KRAS MT y PT. En el grupo XELOX + bevacizumab de mantenimiento, la mediana de SLP fue de 12,6 meses frente a 10,0 meses en los pacientes con tumores KRAS WT y MT, respectivamente (p = 0,0560; HR: 1,39; IC del 95%: 0,99 a 1,95). En el grupo de bevacizumab como agente único, la mediana de SLP fue de 10,8 frente a 8,7 meses en los pacientes con tumores KRAS WT y MT, respectivamente (p = 0,0492; de alto riesgo: 1,38; IC 95%, 1,00-1,89).
total de 47 pacientes (11,9%) fueron sometidos a cirugía de rescate de las metástasis, 28 de los cuales tenían tumores KRAS WT y 19 tenían tumores KRAS MT (p = 0,5574). La resección fue completa (R0) en 20 pacientes (71,4%) con KRAS WT y 12 (63,2%) con tumores KRAS MT (p = 0,0769). La mediana de la SLP en los pacientes que se sometieron a cirugía de rescate de metástasis fue de 16,2 meses frente a 12,7 meses en los pacientes con KRAS WT y MT, respectivamente (HR: 1,91; IC del 95%: 0,86 a 4,22; p = 0,1048). No se alcanzó la mediana de SG en el grupo de KRAS WT y fue de 23,3 meses en el grupo MT KRAS
.
La influencia de las líneas segunda y ulteriores de tratamiento, en particular, la administración de un agente anti-EGFR después de la interrupción del el tratamiento del estudio, se examinó. Durante todas las líneas siguientes de tratamiento, 54 (24,7%) de los 219 pacientes con tumores WT KRAS tenido ningún tratamiento posterior, 109 pacientes (49,8%) recibieron terapia anti-EGFR, y 56 pacientes (25,6%) no recibieron terapia anti-EGFR . Entre los 175 pacientes con tumores KRAS MT, 37 (21,1%) recibieron ningún tratamiento adicional, 23 (13,1%). La terapia anti-EGFR recibido, 55 (31,4%) recibieron la quimioterapia sola y 60 (34,3%) recibieron la quimioterapia con bevacizumab.
tratamiento posterior justo después de la interrupción del estudio se describe con más detalle en la Tabla 2.
la mediana de SG fue de 28,0 meses en los pacientes con tumores KRAS WT que recibieron terapia anti-EGFR post-estudio frente a 20,2 meses en aquellos con tumores KRAS MT (HR: 1,68; IC del 95%: 1.25 a 2.26; p = 0,0006). OS fue mayor en los pacientes con tumores KRAS WT que no recibieron terapia anti-EGFR que en los pacientes con tumores KRAS MT (26,9 meses frente a 20,2 meses; HR: 1,48; IC del 95%: 1.2 a 2.16; p = 0,0379). No hubo diferencia en la SG entre los pacientes con tumores KRAS WT que no recibieron terapia anti-EGFR y los que lo hicieron (28,0 frente a 26,9 meses; HR: 1,13; IC del 95%: 0,77 a 1,67; p = 0,5373) (Figura 3) .
Abreviaturas: EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; HR, razón de riesgo; MT, mutante; WT, de tipo salvaje.
Las razones de la retirada del estudio fueron similares en los pacientes con KRAS WT y MT. Las razones más comunes para la retirada fueron: progresión de la enfermedad (WT KRAS n = 104 [48,4%]; MT KRAS n = 102 [58,6%]), toxicidad, efectos adversos o enfermedades intercurrentes (WT KRAS n = 52 [24,2%]; MT KRAS n = 39 [22,4%]), cirugía (WT KRAS n = 36 [16,7%]; MT KRAS n = 17 [9,8%]) y la muerte (WT KRAS n = 6 [2,8%]; MT KRAS n = 5 [2,9%]). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en este sentido (p = 0,1815).
univariable y multivariable
Los resultados del análisis univariados y multivariados para la SSP se muestran en la Tabla 3. para el análisis univariado, las variables asociadas de forma independiente con la SSP fueron: edad (HR: 1,32; IC del 95%: 1,02 a 1,70; p = 0,032); nivel de LDH (HR: 2,02; IC del 95%: 1,57 a 2,60; p & lt; 0,0001), el nivel de fosfatasa alcalina (HR: 1,30; IC del 95%: 1,03 a 1,64; p = 0,0264), estado de KRAS (HR: 1,40; 95% IC: 1,12 a 1,77; p = 0,0040) y la extirpación quirúrgica de las metástasis antes de la entrada en el estudio (HR: 1,61; IC del 95%: 1,01 a 2,57; p = 0,0457). En el análisis multivariado, los predictores significativos de la SSP fueron: edad (HR: 1,34; IC del 95%: 1,01 a 1,76; p = 0,0422), el número de órganos afectados (HR: 1,39; IC del 95%: 1,07 a 1,81; p = 0,0142), el nivel de LDH (HR: 2,24; IC del 95%: 1,68 a 3,01; p & lt; 0,0001), estado de KRAS (HR: 1,47; IC del 95%: 1,14 a 1,91; p = 0,0031) y la extirpación quirúrgica de las metástasis antes de la ingreso al estudio (HR: 1,75; IC del 95%: 1,04 a 2,94; p = 0,0367) guía empresas
los predictores de sistema operativo en el análisis univariado fueron: número de órganos afectados (HR:. 1,45; IC del 95% : 1,14 a 1,83; p = 0,0023), el nivel de LDH (HR: 2,13; IC del 95%: 1,65 a 2,75; p & lt; 0,0001), el nivel de fosfatasa alcalina (HR: 1,47; IC del 95%: 1,16 a 1,86; p = 0,0012) y el estado de KRAS (HR: 1,55; IC del 95%: 1,23 a 1,96; p = 0,0002). Los factores significativos en el análisis multivariado fueron el número de órganos afectados (HR: 1,58; IC del 95%: 1.22 a 2.6; p = 0,0006); LDH (HR: 2,27; IC del 95%: 1,71 a 3,01; p & lt; 0,0001) y el estado de KRAS (HR: 1,60; IC del 95%: 1.24 a 2.8; p = 0,0004) (Tabla 4)
Discusión
el presente análisis del estudio MACRO indica que el estado del tumor KRAS es un factor pronóstico en pacientes con cáncer colorrectal metastático recibiendo bevacizumab en combinación con capecitabina más oxaliplatino. Los pacientes con tumores KRAS WT tuvieron una mayor beneficio clínico que aquellos con tumores KRAS MT en términos de la ORR (57,5% frente a 43,4%), la SLP (10,9 frente a 9,4 meses) y OS (26,7 frente a 18,0 meses). Se observó la misma tendencia cuando ambos grupos de tratamiento se combinaron y se analizaron por separado cuando. Los análisis univariados y multivariados mostraron el papel independiente del estado de KRAS tanto para SLP y la SG. Esto indica que en el estudio MACRO, KRAS fue un factor pronóstico en pacientes con cáncer colorrectal metastático recibiendo bevacizumab en combinación con quimioterapia.
El valor pronóstico de KRAS fue inicialmente sugerida por el estudio RASCAL I, que incluyó 2721 pacientes [16 ]. El análisis multivariado estableció que el efecto de KRAS era independiente de otros factores variables como el sexo, localización del tumor o el estadio de Dukes. El estudio sugiere que RASCAL KRAS era importante no sólo para la carcinogénesis del CRC, sino también para el pronóstico en pacientes con todos los estadios de la enfermedad. Otros estudios han confirmado el valor pronóstico del estado de KRAS [14], [15], [17] - [19], [25], [26]
Varios estudios han evaluado el papel del estado de KRAS en. los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibieron tratamiento de primera línea con bevacizumab (Tabla 5) [30] - [35]. En el estudio de Ince y otros, no se observó diferencia estadísticamente significativa para el sistema operativo en los pacientes tratados con bevacizumab KRAS WT y MT (27,7 frente a 19,9 meses para el TE y TM KRAS, respectivamente; HR: 0,64; IC del 95%: 0,35 a 1,15) [ ,,,0],30]. En el análisis posterior por Hurwitz et al., Tasas de respuesta (60% frente a 43%) y la SSP (13,5 frente a 9,3 meses) eran numéricamente mayor para los pacientes tratados con bevacizumab con WT frente a MT KRAS tumores, aunque la diferencia en PFS no fue estadísticamente significativo (HR 0,66; p = 0,09) [31]. Otros estudios también han informado de que el estado de mutación KRAS no es un factor pronóstico de la evolución del paciente [32] - [35]. Esta variabilidad en los resultados podría ser el resultado de varios factores, incluyendo el número de pacientes incluidos en los diferentes ensayos, las proporciones de pacientes a prueba de estado de la mutación KRAS y la tecnología utilizada, el régimen de quimioterapia bajo investigación, y la posterior segunda y tercera terapias de línea.
Nuestro estudio no tenía como objetivo determinar si el estado de KRAS fue predictivo en pacientes que recibieron bevacizumab, ya que todos los pacientes fueron tratados con bevacizumab. Los resultados de los estudios realizados por Hurwitz et al. [31] y Ince et al. [30] parecen demostrar que el estado de KRAS no es predictivo y que todos los pacientes pueden beneficiarse del tratamiento bevacizumab. Nuestro estudio no incluyó un grupo de control sin bevacizumab y por lo tanto no se puede afirmar con certeza que los pacientes con tumores KRAS MT se benefician del tratamiento con bevacizumab; sin embargo, bevacizumab no parece tener un efecto adverso sobre la supervivencia, como se ha visto en algunos estudios de los agentes anti-EGFR [3], [35]. El beneficio del tratamiento con bevacizumab parece ser mayor en pacientes con tumores KRAS WT.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el análisis de la mutación KRAS fue retrospectivo, que es común en los estudios aleatorios que examinan el papel de los biomarcadores [7], [8], [31]. En segundo lugar, los análisis de mutación KRAS se llevaron a cabo ya sea en el centro de tratamiento o en un centro de referencia español, con el resultado de que se utilizaron diferentes tecnologías, lo que podría introducir un sesgo. Sin embargo, el porcentaje y tipo de mutaciones se encuentran en MACRO fue consistente con los informes de otros estudios [7], [8], así como el proyecto Determina KRAS, que ha analizado muestras de 12 262 pacientes en cinco centros de referencia españoles [37] . Además, los datos de KRAS no estaban disponibles para el 18% de la población, introduciendo potencialmente sesgo de selección. Otro posible sesgo en nuestro estudio es el desequilibrio observado en algunos parámetros entre los pacientes con tumores KRAS WT y MT (terapia adyuvante previa y la cirugía para la enfermedad metastásica antes de la entrada en el estudio). Si este es un hallazgo casual, o porque los pacientes con tumores KRAS MT tienen una historia natural diferente con una enfermedad más agresiva, aún no se ha resuelto. Ninguna de estas características clínicas tenía un valor significativo en el análisis univariante y multivariante.
Es posible que la diferencia observada en OS puede ser el resultado de los pacientes con tumores KRAS WT que reciben terapia anti-EGFR tras el tratamiento de el estudio. En nuestro estudio, el 49,8% de los pacientes con tumores KRAS WT recibió un agente anti-EGFR después del tratamiento con bevacizumab. La diferencia fue evidente en las curvas de supervivencia para los pacientes con tumores KRAS WT que recibieron anti-EGFR, aquellos con tumores KRAS WT que no recibieron un agente anti-EGFR y pacientes con tumores KRAS MT. Los pacientes con tumores WT KRAS que recibieron una terapia anti-EGFR tenían OS significativamente más que los pacientes con tumores MT KRAS (28,0 frente a 20,2 meses; HR: 1,68; p = 0,0006), sin embargo, no hubo diferencia significativa en los pacientes con tumores WT KRAS que fueron tratados con un anticuerpo anti-EGFR en comparación con aquellos que no eran (28,0 frente a 26,9 meses; HR: 1,13; p = 0,5373). líneas posteriores de terapia podrían influir sistema operativo, pero las tasas de respuesta y la SSP, que no están influenciados por la terapia de segunda y tercera línea, también fueron mejores en los pacientes con tumores KRAS WT y pueden ser un marcador más apropiado para el éxito del tratamiento de OS .
en conclusión, este análisis del estudio MACRO pone de relieve el papel pronóstico del estado de KRAS mutación del tumor en pacientes que reciben quimioterapia en combinación con bevacizumab, lo cual es consistente con algunos informes de la literatura pero no en otros. Las razones de la discrepancia entre los estudios aún no son evidentes, y se requerirán estudios prospectivos, con suficiente poder estadístico para responder a esta pregunta. La importancia de KRAS tipo de mutación, como se sugirió por los estudios RASCAL (Andreyev et al 2001; Andreyev et al 1998) y la correlación de estado KRAS con inestabilidad de microsatélites sugerido por el estudio PETACC-3 [24] y otros biomarcadores tales como BRAF, PTEN y PIK3CA [38], aún no se han explorado.
Reconocimientos
los médicos indican a continuación atendidos los pacientes en este estudio. Los autores les agradecen por su cooperación y apoyo: E. Aranda, A. Gómez (H. Reina Sofía); B. Massutí, A. Yuste (H. General Universitario de Alicante); E. Díaz Rubio, J. Sastre (H. Universitario Clínico San Carlos); M. Valladares (C. H. Universitario La Coruña); A. Abad (H. Germans Trias i Pujol ICO.); F. Rivera (H. Marqués de Valdecilla); Mª J. Safont (H. General Universitario de Valencia); M. Gallén (H. del Mar); E. González (H. Virgen de las Nieves); M. Benavides (H. Universitario Carlos Haya); E. Marcuello, M. Tobeña (H. Santa Creu i Sant Pau); A. Cervantes (H. Clínico de Valencia); P. Martínez de Prado (H. de Basurto); C. Fernández-Martos (Instituto Valenciano de Oncología); A. Arrivi (F. H. Son Llatzer); A. López-Ladrón (H. Nuestra Señora de Valme); A. Lacasta (H. de Donostia); M. Llanos (H. Universitario de Canarias); J. Remón (H. de Mataró), A. Anton (H. Miguel Servet); J. Mª. Vicent, A. Galán (H. de Sagunto); R. Dueñas (H. Ciudad de Jaén); J. Mª. Tabernero (H. Universitario Vall d'Hebrón); H. Manzano (H. Son Dureta); Mª. J. Gómez (H. Puerta del Mar); J. Alfaro (C. Sanitari de Terrassa); F. Losa (H. General de L'Hospitalet); P. Escudero (H. C. Clínico Universitario Lozano Blesa); T. García (H. Morales Meseguer); J. L. García López, Mª L. García de Paredes (H. Ramón y Cajal); A. Velasco (H. Universitario de la Princesa); D. Almenar (H. Dr. Peset); R. Vera (H. de Navarra); J. L. García Puche (H. Clínico San Cecilio); A. Carrato, A. Rodríguez Lescure (H. General Universitario de Elche); E. Jiménez (H. Jerez de la Frontera); V. Alberola (H. Arnau de Vilanova); J. García-Foncillas (C. Universitaria de Navarra); M. Constenla (Complejo Hospitalario de Pontevedra); A. Ruiz (H. de Fuenlabrada); P. Bueso (H. de Barbastro); E. Cabrera, L. del Río, J. Ponce, A. Oltra (H. Virgen de los Lirios); T. Checa (I. de Oncología Corachán); A. Etxeberría (Instituto Oncológico); C. Alonso (H. General de Albacete) TTD Centro de Datos: I. Ruiz de Mena y S. Rodríguez; Estadísticas y Gestión de Datos: Pivotal: N. Martin y J. J. García; Monitoreo: Dynamic Solutions:. A. Sotes y R. Colorado