Extracto
Antecedentes
En el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (NSCLC), con el creciente número de compuestos activos disponibles en configuraciones de salvamento, supervivencia después de la progresión a la quimioterapia de primera línea parece haber mejorado. Un estudio de la literatura se realizó para examinar si la supervivencia posterior a la progresión (SPP) ha mejorado con los años y en qué grado SPP se correlaciona con la supervivencia global (SG).
métodos y las conclusiones
La mediana de progresión la supervivencia exento de tiempo (MPFS) y el tiempo medio de supervivencia (MST) se extrajeron en fase III de ensayos de quimioterapia de primera línea para el CPNM avanzado. SPP se pragmáticamente define como el intervalo de tiempo del MST menos MPFS. La relación entre MPFS y MST se modeló en una función lineal. Se utilizó el coeficiente de determinación (
r
2) para evaluar la correlación entre ellos. Se identificaron setenta ensayos con 145 brazos de quimioterapia. En general, la mediana SPP fue de 4,7 meses, y se observó una mejora constante de la SPP durante los 20 años (aumento de 9.414 días por año; p & lt; 0,001) en paralelo con el aumento de MST (aumento de 11.253 días por año; p & lt; 0,001 ); MPFS mejoraron poco (aumento de 1.863 días por año). En general, se observó una asociación más fuerte entre MST y SPP (
r
2 = 0,8917) que el MST y el tiempo MPFS (
r
2 = 0,2563), lo que sugiere SPP y MPFS podría dar cuenta de 89% y 25% de la variación en MST, respectivamente. La asociación entre el MST y SPP se unió más largo de los años (
r
2 = 0.4428, 0.7242, 0.9081 y en 1988-1994, 1995-2001, 2002-2007 y, respectivamente).
Conclusiones
SPP se ha vuelto más estrechamente asociado con el sistema operativo, posiblemente debido a los tratamientos intensivos post-estudio. Incluso en NSCLC avanzado, una ventaja PFS es improbable que se asocie con una ventaja OS por más tiempo debido a esta creciente impacto de SPP en OS, y que la prolongación de la SPP podría limitar el papel original de sistema operativo para evaluar la eficacia real derivado de temprano- línea de quimioterapia en los ensayos clínicos futuros
Visto:. Hotta K, K Kiura, Fujiwara Y, Takigawa N, Hisamoto a, Ichihara E, et al. (2011) El papel de la supervivencia después de progresión en la Fase III de ensayos de quimioterapia sistémica en avanzado no de células pequeñas de cáncer de pulmón: una revisión sistemática. PLoS ONE 6 (11): e26646. doi: 10.1371 /journal.pone.0026646
Editor: William C. S. Cho, Hospital Queen Elizabeth, Hong Kong
Recibido: 23 de mayo de 2011; Aceptado: 30 de septiembre de 2011; Publicado: 17 Noviembre 2011
Derechos de Autor © 2011 Hotta et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer de pulmón de células pequeñas no (NSCLC) representa aproximadamente el 75% de todos los casos de cáncer de pulmón [1]. La mayoría de los pacientes con NSCLC tiene enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable en el momento del diagnóstico. El tratamiento estándar para NSCLC avanzado ha sido quimioterapia basada en platino [2] - [4], que, por desgracia, produce un tiempo medio de supervivencia (MST) de sólo aproximadamente 1 año [5] - [7]. Por el contrario, durante la última década, varios agentes quimioterapéuticos eficaces se han desarrollado para NSCLC avanzado y se ha demostrado ofrecer ventajas significativas de supervivencia, incluso en entornos de salvamento [8] - [13].
Dada su objetividad y los beneficios obtenidos por los pacientes, la supervivencia global (SG) ha sido considerado históricamente como el objetivo terapéutico más importante en NSCLC avanzado, mientras que la supervivencia libre de progresión (PFS) captura la reducción del tumor, la estabilización del tumor, y su duración, todos los cuales son esenciales para la evaluación de nuevos agentes diana [14]. Actualmente, sin embargo, con el aumento del número de los factores antes mencionados, los efectos de los tratamientos posteriores pueden tener el potencial de afectar la ventaja PFS de terapias de línea desde el principio las ventajas del sistema operativo.
Hasta la fecha, pocos estudios han evaluado si la supervivencia después de la progresión a la quimioterapia de primera línea (la supervivencia posterior a la progresión [SPP]) ha mejorado sustancialmente en los últimos años y en qué grado SPP se correlaciona con el sistema operativo. SPP se informó por primera vez en 2009 [15] con el uso de un dispositivo simple. Es decir, el sistema operativo se dividió en dos partes, expresándolo como la suma de la SSP y este "postprogression la supervivencia" (SPP) [es decir, OS = PFS + (OS-SLP)] [15]. En este caso, la definición estándar de "progresión" incluye la muerte por cualquier causa y por lo que el evento progresión puede ser la muerte.
Sobre la base de los antecedentes, se realizó un estudio de la literatura para abordar estas cuestiones clínicas utilizando una base de datos abstracta del aleatorizado Los ensayos de fase III de quimioterapia de primera línea para el CPNM avanzado sistémica.
Métodos
criterios de elegibilidad, fuentes de información y la búsqueda de ensayos
Una búsqueda bibliográfica se realizó para los ensayos reportados entre enero de 1991 y noviembre de 2010. para evitar el sesgo de publicación, ambos publicados y los ensayos no publicados se identificaron mediante una búsqueda basada en ordenador, tanto de la base de datos PubMed y en los resúmenes de los últimos 10 conferencias de la Sociedad Americana de Oncología clínica, la Sociedad Europea de Oncología médica, y la Asociación Internacional de Estudio sobre el cáncer de pulmón. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: "neoplasia de pulmón", "carcinoma", "células no pequeñas", "quimioterapia" y "ensayo aleatorio controlado" La búsqueda también se guían por un examen exhaustivo de las listas de referencias de los originales y de revisión. artículos, libros relevantes, resúmenes de reuniones, y el médico de registro de consulta de datos de ensayos clínicos.
Estudio de la selección
ensayos de fase III fueron elegibles si evaluaban primera línea de quimioterapia sistémica para el NSCLC avanzado o metastásico . Entre los agentes quimioterapéuticos, los nuevos agentes se definieron anteriormente como los que incluyen docetaxel, paclitaxel, vinorelbina, gemcitabina, y irinotecan, mientras que los agentes de edad se definieron como aquellos que se había desarrollado antes de la introducción clínicamente estos nuevos agentes (etopósido, ifosfamida, vindesina, vinblastina) [dieciséis]. Drugs cree que actuar sobre dianas moleculares específicas conocidas, tales como inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs), anticuerpos neutralizantes, agentes anti-angiogénicos, inhibidores de metaloproteinasa de la matriz, y oligonucleótidos antisentido, se definen como agentes moleculares dirigidas [17]. Se incluyeron los ensayos que proporcionaron datos para la mediana de la SLP (MPFS) y el MST en cada informe. Los ensayos que fueron diseñados para evaluar los tratamientos de modalidad combinada, incluyendo la radioterapia y la cirugía, fueron excluidos. Los ensayos clínicos de quimioterapia de rescate (de segunda línea o establecer más adelante) también fueron elegibles.
proceso de recolección de datos y elementos de datos
Para evitar sesgos en el proceso de abstracción de datos, dos oncólogos médicos (YF y KH), uno de los cuales (KH) está certificado en oncología médica, de manera independiente los datos de los ensayos y, posteriormente, compararon sus resultados, tal como se describe anteriormente [18] - [25]. La siguiente información se obtuvo de cada informe: año de inicio de prueba, el número de pacientes asignados al azar, los regímenes de tratamiento, tipo de publicación, y el criterio de valoración principal. MPFS y el MST también se extrajeron de cada informe. Aquí, SPP se definió como el MST menos los MPFS para cada brazo del ensayo, basado en los informes anteriores [26], [27].
Todos los datos se comprueba la coherencia interna. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión entre los investigadores, aunque sus frecuencias y los patrones no fueron registrados formalmente. Se estableció contacto con los investigadores principales de los ensayos para confirmar o actualizar los datos publicados.
Las medidas de resumen y síntesis de los resultados
Los datos de la fase III de los ensayos fueron evaluados mediante análisis de regresión lineal, mediante la asignación de un peso igual al tamaño de la muestra para cada ensayo. Se definió la fuerza de las asociaciones
a priori
utilizando los criterios comúnmente aceptados para el coeficiente de determinación (
r
2); brevemente, se da la proporción de la varianza de una variable que es predecible a partir de la otra variable. Es una medida que permite la determinación de cómo ciertos uno puede estar en hacer predicciones a partir de un determinado modelo. El coeficiente de determinación es tal que 0≤
r
2≤1, y un mayor
r
2 puntuación indica una asociación más fuerte. Las correlaciones se describen gráficamente a través de parcelas de la burbuja en la que cada burbuja representa un par de brazos con un tamaño proporcional al tamaño de la muestra de cada ensayo. Para examinar las posibles asociaciones diferenciales entre MST y MPFS y entre MST y SPP, el análisis se llevó a cabo en varias ocasiones después de estratificar varios factores clínicos (Tabla 4). asociaciones diferenciales fueron evaluados mediante la introducción de términos de interacción entre cada factor multiplicativo
Todos los valores de p fueron de dos caras pruebas, y la significación se fijó en p. & lt; 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software STATA. (ver 10;. StataCorp, College Station, TX, EE.UU.)
Resultados
demografía prueba gratis
De los 3388 ensayos seleccionados, 70 ensayos de fase III (Tabla 1 y archivo S1) iniciados entre 1988 y 2007 la participación de 38,721 pacientes con NSCLC avanzado fueron identificados como de datos con respecto a los datos de supervivencia (Fig. 1). Sesenta y cuatro, cinco, y uno de los 70 ensayos tenían dos, tres, y cuatro brazos de tratamiento, respectivamente, mientras que se excluyeron los dos mejores de apoyo para el cuidado únicas armas. Por último, en total, 145 brazos de tratamiento con quimioterápicos 34,501 pacientes asignados al azar fueron elegibles para este estudio. Características de los ensayos y los regímenes quimioterapéuticos investigados se enumeran en las Tablas 1 y 2, respectivamente.
Tendencia de los tiempos de supervivencia de los pacientes incluidos en los ensayos de fase III
Este estudio centrado en la tendencia en el tiempo de supervivencia de los pacientes durante el período de estudio. SPP mediano en todo el brazo fue de 4,7 meses. Como se ve en la Fig. 2A y 2B, un diagrama de dispersión demuestra la mejora progresiva en el MST de los pacientes con CPNM avanzado enrolados en ensayos de fase III en los últimos años con un 0,3751 meses (11.253 días) aumentar al año (p & lt; 0,0001; azul). De hecho, SPP se prolongó con 9 meses en ensayos más recientes que se iniciaron en el año 2006 o 2007. Además, las pendientes de las líneas equipadas de SPP (0,3138 meses [9,414 días] aumentan por año, p & lt; 0,0001; verde) y MST (azul) fueron casi paralela a pesar de una pequeña mejora en MPFS (0,0621 meses [1.863 días] aumento por año, de color rosa), lo que indica que la ganancia en MST se puede atribuir principalmente al aumento de la SPP y no en MPFS
A. Tendencia en el tiempo de supervivencia en pacientes con CPNM avanzado inscrito en ensayos de fase III. tiempo medio de supervivencia (0,3751 meses [11.253 días] aumentar por año; p & lt; 0,001; azul), la mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión (0,0621 meses [1.863 días] aumento por año; p = 0,006; rosa), la supervivencia posterior a la progresión (0,3138 meses [9,414 días] aumento por año; p & lt; 0,001; verde). Todos los análisis fueron ponderados por el tamaño del ensayo. El eje Y indica el tiempo de supervivencia de cada punto final (meses). B. Absoluto valor medio SPP por año. El eje X y el eje Y indica el año de inicio de prueba y el valor SPP (meses) significan en cada año, respectivamente.
Factores que afectan SPP
A continuación, un análisis de regresión múltiple para SPP se llevó a cabo para aclarar qué factores clínicos podrían afectar SPP (Tabla 3). El año de inicio del ensayo fue un factor significativo (coeficiente de regresión de 0,2776; p & lt; 0,001), lo que indica que SPP ha aumentado constantemente en los últimos años, incluso después de ajustar otras variables enumeradas en la Tabla 3. Además, una vez SPP ya se asoció con varios clínica situaciones, incluyendo una alta proporción de pacientes con buen EF (p = 0,002) y el uso de primera línea de la monoterapia (p = 0,011) y el agente molecular específica (p = 0,025).
Asociaciones entre la TMS y MPFS y entre MST y SPP
MST y MPFS, y el MST y el SPP se trazan entre los brazos 145 quimioterapéuticos. En general, MST y MPFS, una asociación débil (
r
2 = 0,2563), lo que sugiere que MPFS explica sólo el 25,6% de la variabilidad total en MST (Fig. 3A). Curiosamente, sin embargo, el análisis de regresión reveló que varias situaciones clínicas fortalecieron la asociación, por ejemplo, cuando la primera línea, se investigó la quimioterapia basada en platino (
r
2 = 0,7354) en comparación con la situación en la que se investigaron los agentes distintos de platino (
r
2 = 0,0849; p para la interacción & lt; 0,001; Tabla 4). Por el contrario, SPP está fuertemente asociada con el MST (
r
2 = 0,8917), lo que significa que podría ser responsable de hasta un 89% de la variación en el MST (Fig. 3B).
A. Las asociaciones entre la mediana de supervivencia y el tiempo de supervivencia media libre de progresión (
r
2 = 0,2563). B. Las asociaciones entre la mediana de supervivencia y la supervivencia posterior a la progresión (
r
2 = 0,8917). Todos los análisis fueron ponderados por el tamaño del ensayo.
Como el año de inicio de prueba afectó también se examinaron las asociaciones entre el MST y MPFS y entre MST y SPP. Los ensayos, iniciados entre 1988 y 2007, simplemente se dividen en tres generaciones sobre la base del año de inicio del juicio. Cada período se consideró la siguiente manera: el primer período, cuando se investigaron principalmente antiguos agentes citotóxicos y cisplatino (1988-1994), a mediados del período en que se introdujeron nuevos agentes citotóxicos y carboplatino en los ensayos de fase III (1995-2001), y el período tardío cuando se introdujeron los agentes moleculares dirigidas en ensayos de fase III (2002-2007). A pesar de que no existieran los valores de p significativos de una interacción, la asociación entre el MST y MPFS parecía estable débil o un poco más débil con el paso de los años, mientras SPP se hizo más fuertemente correlacionado con el MST con el tiempo (Tabla 4).
Discusión
Este estudio investigó si SPP, define aquí como MST menos MPFS para cada brazo del ensayo [26], [27], ha mejorado sustancialmente en los últimos años y en qué grado SPP se correlaciona con el sistema operativo. Hemos demostrado una mejora constante de SPP en los últimos 20 años (aumento de 9.414 días por año), en paralelo con el aumento de MST (aumento de 11.253 días por año), mientras que MPFS mejoraron menos (aumento de 1.863 días por año). MST está fuertemente asociada con el tiempo SPP (
r
2 = 0,8917), no con el tiempo MPFS (
r
2 = 0,2563). La asociación entre el MST y SPP se hizo más fuerte durante el período observado (
r
2 = 0.4428, 0.7242, 0.9081 y en 1988-1994, 1995-2001, 2002-2007 y, respectivamente). Un mayor tiempo de SPP también se asoció con varias situaciones clínicas, incluyendo el uso de primera línea de los agentes moleculares dirigidas.
Debido a que casi todos los pacientes con NSCLC avanzado sufrirán de progresión de su enfermedad, el objetivo final de la quimioterapia paliativa es prolongación de OS así como la mejora en los síntomas de los pacientes y la calidad de vida. Por lo tanto, el uso de OS para evaluar la eficacia de la quimioterapia para NSCLC avanzado parece justificado. Recientemente, sin embargo, ha habido un debate creciente en el uso de OS como el criterio principal de valoración en los ensayos clínicos oncológicos [28]. Este debate ha estado sucediendo desde hace varios años, especialmente en los casos de cáncer colorrectal [29] - [30]. En el cáncer colorrectal avanzado, sistema operativo ha sido considerada como un criterio de eficacia insensible porque las terapias posteriores potencialmente activos no son controlados en los ensayos aleatorios más; OS puede ser aumentado o disminuido por tales terapias [31]. En esta situación, se supone, naturalmente, que la cruce diluiría y sesgar la verdadera diferencia OS; por lo tanto, no o pocas diferencias observadas OS no siempre indican una falta de ventaja en la supervivencia del nuevo compuesto si va más allá de ciertos límites [15].
Desde otro punto de vista, Broglio et al. subrayado a través de su estudio de simulación, la importancia de SPP en la comprensión de los efectos del tratamiento para cánceres metastásicos [15]. En su estudio, cuando la mediana SPP era pequeña, por lo general había un beneficio estadísticamente significativo en el sistema operativo cuando se produjo un beneficio estadísticamente significativo de la SLP. Por el contrario, los períodos de SPP más largos añaden aleatoriedad, diluyendo el efecto del tratamiento y hacer significación estadística en la SG vez menos probable. Mirando hacia atrás en NSCLC avanzado, observaciones recientes sugieren que el uso de terapias de rescate eficaces extiende SPP en NSCLC avanzado [9] - [13]. Además, nos encontramos de hecho un aumento en la SPP en los últimos años en el estudio actual (Fig. 2). Por lo tanto, los resultados del estudio de simulación Broglios 'podrían aplicarse a los últimos ajustes de ensayos clínicos en NSCLC avanzado.
Este estudio tiene varias limitaciones. Todos los análisis se realizaron utilizando datos extraídos, pero sin datos de pacientes individuales (DPI). datos a nivel de ensayo, tal como se describe aquí, no están necesariamente vinculadas con datos a nivel individual, por lo que nuestros datos no siempre pueden ser usados para predecir la probabilidad de un individuo de la supervivencia sobre la base de MPFS o SPP se muestra aquí. se llevará a cabo análisis más detallado IPD para confirmar las observaciones actuales [32]. Además, este tipo de estudio retrospectivamente analiza los datos algo heterogéneas, lo que significa que los resultados del estudio parecen especulativa, no definitiva. Otro problema fundamental es que no se aplicó aquí la ganancia incremental en la supervivencia (PFS y MST), en lugar de los parámetros formales, el riesgo proporcional o de los eventos, ya que un número limitado de ensayos han informado de los coeficientes de riesgo y por lo tanto las predicciones basadas en razón de riesgo sería ser representativa y podrían estar sesgados. SPP se utilizó también, la definición de los cuales no ha sido completamente validado, pero se ha utilizado en los informes anteriores [25], [26]. Estos enfoques pragmáticos parecen fáciles de entender para todos los implicados en el tratamiento del CPNM, pero los resultados aquí obtenidos son más bien generadores de hipótesis, y por lo tanto aún no se han confirmado por otros estudios que utilizan más parámetros formales. Por otra parte, no se pudo obtener información de las quimioterapias post-estudio y tratamiento de soporte en cada ensayo; por lo tanto, los detalles de por qué se prolongó el tiempo SPP siguen siendo desconocidos. Por último, el sesgo de publicación es una amenaza importante para la validez de este tipo de análisis, ya que es difícil descartar por completo esta posibilidad. Por lo tanto, los ensayos que aún no habían sido publicadas, así como aquellos que ya habían sido publicadas fueron recogidos. Todas estas cuestiones podrían tener potencialmente sesgado los presentes hallazgos, y los resultados deben interpretarse con precaución.
En conclusión, este estudio demuestra que incluso en NSCLC avanzado, SPP, en lugar de la SSP, se ha convertido en más fuertemente asociado con OS a través de los años, posiblemente debido a los tratamientos intensivos post-estudio. Debido a esta creciente impacto de SPP en OS, incluso en NSCLC avanzado, una ventaja de la SSP parece casi asocia con una ventaja OS por más tiempo. Esto indica que la prolongación del SPP podría limitar el papel clásico de sistema operativo para evaluar la verdadera eficacia derivada de la quimioterapia línea a principios de los ensayos clínicos futuros.
Información de Apoyo
archivo S1. demografía prueba gratis en 70 ensayos. Abreviaturas: F = texto completo, A = forma de resumen, PTS = pacientes, PS = estado de funcionamiento, OS = supervivencia global. Buen PS indica PS de 0 y 1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0026646.s001 gratis (DOC): perfil