Extracto
Antecedentes
Hasta la fecha, muchos estudios han demostrado que los microARN (miARN) muestran la expresión alterada de varios tipos de cáncer y pueden desempeñar un papel importante como biomarcador pronóstico de los cánceres. La presente metanálisis se resumen los avances recientes en el uso de microARN-21 (miR-21) en la evaluación de cáncer colorrectal y analiza el papel pronóstico de miR-21 para los resultados de supervivencia.
Metodología /Principales conclusiones
El presente meta-análisis se realizó mediante la búsqueda en PubMed a través de múltiples estrategias de búsqueda. Los datos fueron obtenidos a partir de estudios que comparan la supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer colorrectal que mostraron una mayor expresión de miR-21 que los pacientes similares. Se calcularon los cocientes de riesgos (CR) agrupados de miR-21 para la supervivencia y los intervalos de confianza del 95% (IC). Siete estudios con un total de 1174 pacientes fueron incluidos este meta-análisis. Para la supervivencia global (SG), el ratio combinado de riesgo (HR) de la más alta expresión de miR-21 en el cáncer colorrectal (IC del 95%: 1,34 a 2,32; p = 0,000) 1,76. Después de la eliminación de la heterogeneidad, el CRI agrupado (IC del 95%: 1,82 a 2,97; p = 0,000) 2,32, que fue encontrado para predecir la supervivencia significativamente más pobre. El análisis de subgrupos sugirió que el nivel elevado de miR-21 y la supervivencia de los pacientes correlacionados con III /IV etapa (HR = 5,35 IC del 95%: 3,73 a 7,66).
Conclusiones /Importancia
La hallazgos actuales sugieren que la alta expresión de miR-21 podría predecir un mal pronóstico en pacientes con cáncer colorrectal
Visto:. Xia X, Yang B, X Zhai, Liu X, K Shen, Wu Z, et al. (2013) Papel pronóstico de microARN-21 en el cáncer colorrectal: un meta-análisis. PLoS ONE 8 (11): e80426. doi: 10.1371 /journal.pone.0080426
Editor: William Cho CS, Hospital Queen Elizabeth, Hong Kong
Recibido: 17 de mayo de 2013; Aceptado: 2 Octubre de 2013; Publicado: 12 Noviembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Xia et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por una beca de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 81001317). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en los seres humanos, su incidencia a la zaga del cáncer de próstata en los hombres solamente, el cáncer de mama en las mujeres, y el cáncer de pulmón y bronquios. Hay 1,2 millones de nuevos casos anuales en todo el mundo. La incidencia y la mortalidad del CCR han tendido a disminuir en los Estados Unidos, pero los nuevos casos y muertes en los países desarrollados siguen siendo mucho más altos que los países en desarrollo. Una proyección de 142.000 nuevos casos de CCR serán diagnosticados y aproximadamente 51.000 morirán de la enfermedad en los Estados Unidos solamente en 2013. La mortalidad de las cuentas CRC aproximadamente el 9% de todas las muertes por cáncer [1]. Aunque la tasa de supervivencia a 5 años del CCR es mayor en las primeras etapas de la resección quirúrgica, la tasa de supervivencia a largo plazo y el pronóstico de los pacientes en etapa avanzada siguen siendo pobres. Aunque los genes asociados con mutaciones de TP53 [2], las mutaciones KRAS [3,4], las mutaciones de BRAF [4,5], y la reparación de ADN no coinciden defectuosa (dMMR) [6] han sido investigados para confirmar el pronóstico y la supervivencia del CCR-predictivo , el uso clínico de estos marcadores requiere más investigación
.
los microARN (miRNA) son endógenas, pequeños ARN no codificantes con una longitud de 18-25 nucleótidos. Fueron reportados y la primera en 1993 [7]. Estos miRNAs pueden regular la traducción de genes específicos de codificación de proteínas [8]. Estudios recientes han demostrado que la sobreexpresión de revelado microARN-21 (miR-21) podría aumentar la proliferación celular, la migración, la invasión y la supervivencia en una variedad de líneas celulares de cáncer [9,10]. miR-21 también fue encontrado para ser elevados en muchos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de estómago, carcinomas hepatocelular, cáncer de ovario, y otros [11,12]. Algunos estudios han encontrado sobreexpresión de miR-21 esté estrechamente asociada con un peor pronóstico de supervivencia en diversos tipos de cáncer [13-16]. Se han encontrado niveles elevados de expresión de miR-21 al ser predictivo de los resultados del cáncer. Algunos equipos han llevado a cabo anteriores meta-análisis de la relación entre el miR-21 expresión y NSCLC, algunos tumores sólidos [17,18].
A pesar de que algunos de los estudios evaluados aquí evaluaron el valor pronóstico de miR-21 en pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre el miR-21 y el cáncer colorrectal sigue siendo controvertido debido a que estos estudios incluyeron sólo pequeñas poblaciones de estudio. Este meta-análisis es el primero en evaluar la relación entre la expresión de miR-21 y los resultados de supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda
Este meta -análisis se llevó a cabo de acuerdo con las directrices del meta-análisis de los estudios observacionales en grupo Epidemiología (MOOSE) [19]. La base de datos Pubmed para la última vez en agosto de 2013, y fue utilizado sin fecha límite inferior. Solamente los comentarios publicados en Inglés se evaluaron. resúmenes de conferencias no estaban en el alcance de este análisis debido a los datos incompletos. La estrategia de búsqueda utiliza los siguientes términos variable combinados por "microRNA-21," '' miR-21 "," colon, '' '' colorrectal, "" "recto", "cáncer", "carcinoma", "Real" y ". pronóstica" los estudios elegibles incluidos en este metanálisis cumplan los siguientes criterios: (i) tenían que hablar de los pacientes con cáncer de colon o del recto; (Ii) Tenían para medir la expresión de miR-21 en el tejido tumoral o suero; y (iii) Tenían que investigar el resultado de supervivencia global o la correlación entre la expresión de miR-21 y las variables clínicas. (Iv) El método de detección de miR-21 debe ser el mismo. Los artículos fueron excluidos basan en cualquiera de los siguientes criterios: (i) que eran artículos de revisión, cartas, o artículos de laboratorio; (Ii) No estaban en Inglés; (Iii) que carecían de información clave para el uso de los métodos de cálculo establecidos por Parmar, Williamson, y Tierney [20-22]; (Iv) se repitieron los estudios incluyeron el mismo autor y las mismas muestras de los mismos pacientes como un estudio ya incluido. Dos revisores (Xiaochun Xia y Yang) Baixia títulos y los resúmenes de los artículos identificados por duplicado evaluaron de forma independiente. Un diagrama de flujo del proceso de selección de los estudios se presenta en la Figura 1.
Datos de extracción
documentos elegibles se revisaron de forma independiente por dos investigadores, Xiaochun Yang Xia y Baixia. Los datos se extrajeron de cada estudio de acuerdo con los criterios de selección antes mencionados. Dos investigadores (Xiaochun Yang Xia y Baixia) extrajeron la información primaria, incluyendo el análisis multivariado, el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, las relaciones de
P
de valor, y de peligro, de forma independiente. Otros datos fueron extraídos de los estudios. Nombre Entre ellos del primer autor, año de publicación, el origen de la población de estudio, el tamaño de la población de estudio, diseño del estudio, el tipo de cáncer, el estadio TNM, el sitio de muestreo, método de detección de miR-21, valor de corte, y la duración del seguimiento . Se revisaron otros datos extraídos incluyendo características clinicopatológicas (sexo, edad, localización del tumor, el nivel de CEA y otros factores), CRI de miR-21 para la supervivencia, 95% intervalo de confianza (IC) y
P
valor. Si sólo curvas de supervivencia estaban disponibles, los datos se extrajeron de estas curvas utilizando el método descrito [20]. valores de HR & gt; 1 se consideraron indicativos de asociaciones significativas con un mal resultado. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. Todos los datos fueron objeto de consenso
Métodos estadísticos
La heterogeneidad se evaluó a través de las estadísticas Q (
P Hotel & lt; 0,10 se consideró heterogénea).. Cualquier heterogeneidad significativa entre los estudios se resolvió mediante el modelo de efectos aleatorios. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos fijos. También se evaluó la estadística de I
2, que mide el porcentaje de la variación total entre los estudios que se debe a la heterogeneidad en lugar de al azar, [23]. Algunos estudios no muestran los CRI o IC del 95% de forma directa, en lugar de dar las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier solo. Las estadísticas necesarias se calcularon utilizando un software diseñado por Matthew Sydes y Jayne Tierney [22]. El efecto de la expresión de miR-21 sobre los resultados de supervivencia (OS) se calcula utilizando diagramas de bosque. El análisis de subgrupos de los cocientes de riesgos combinados de pacientes con cáncer colorrectal con elevada expresión de miR-21 se examinaron con respecto al estadio TNM (III /IV vs I /II), el sexo (masculino vs. femenino), edad (≥median vs. & lt; mediana), la localización del tumor (vs proximal distal), y el nivel de CEA (valor de corte vs. valor ≤cutoff). CR agrupado se calculó mediante un modelo de efectos fijos o de efectos aleatorios modelo según el caso. Agrupada HR & gt; 1 indican un mal pronóstico para los grupos con niveles elevados de miR-21 expresión y se consideró estadísticamente significativa si el IC del 95% no se superponen 1. El sesgo de publicación se evaluó mediante el gráfico en embudo y el test de Begg,
P
& gt; 0,05 se consideró indicativo de una falta de sesgo de publicación [24]. Todos los análisis se realizaron con STATA 10.0 visión (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.). Un
valor de p
menos de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo, excepto cuando se especifique lo contrario.
Resultados
Características del estudio
Se identificaron siete estudios como elegibles para revisión de texto completo [25-31]. los pacientes se publicaron estos estudios elegibles entre 2008 y 2013. Los dos estudios de pacientes evaluados de Japón, uno de los pacientes evaluados Dinamarca, y un pacientes evaluados desde la República Checa, uno de los pacientes evaluados Hong Kong, uno evaluó de China, uno de los pacientes evaluados Taiwán, y un pacientes de los Estados Unidos de América evaluados. Estos estudios incluyeron un total de 1174 pacientes con una media de 167,7 pacientes por estudio. Estos siete estudios elegibles todos los estudios de cohortes retrospectivos. El método de detección de miR-21 era toda la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real cuantitativa (QRT-PCR). los niveles de expresión de microARN-21 se midieron en el tejido tumoral o suero. Seis de los estudios elegibles llevó a cabo el análisis univariado y multivariado. La duración media del seguimiento varió de 36,4 a 84,6 meses. Características de los estudios elegibles se resumen en la Tabla 1.
Autor
Origen de la población
N
Enfermedades
etapa
Sitio de muestreo
Método
Cortar
ratios de análisis de riesgo de supervivencia
Seguimiento (meses)
Schetter 2008USA, HK197CCi-ivtumorqRT-PCRHighest tertileOSReportedUSA: 68,0 (26,0-141,9) HK: 84,6 (60,4-147,2) Shibuya 2010Japan156CRCA-D * tumorqRT-PCRMeanOSReported60Nielsen 2011Denmark196CRCi-iiitumorqRT-PCR65th percentileOSReported72Faltejskova 2012Czech44CRCi-ivtumorqRT-PCRMedianOSSC84Liu 2013China200CRCi-ivserumqRT-PCR - OSReported36.4 (4-53) Chen 2013Taiwan195CRCi-ivtumorqRT-PCRMeanOSReported60Toiyama 2013Japan186CRCi-iv
suero, España
QRT-PCR
0,0031, España
OSReported60Table 1. Características de los 7 estudios de cohortes retrospectivos incluidos en la presente meta-análisis. México la los estudios incluidos aquí están todos los estudios retrospectivos de cohortes con diferentes grupos de pacientes. CC, el cáncer de colon; CRC, el cáncer colorrectal; *, La etapa de Duke; QRT-PCR cuantitativa en tiempo real PCR; -- no mencionado; OS, la supervivencia global; SC, curva de supervivencia. Descargar CSV CSV
Los resultados del metanálisis
Como se muestra en la Tabla 1, seis estudios informaron el HR y 95% IC directamente, y un estudio no lo hicieron.
HR y otros datos eran extrapolada a partir de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier dados en los estudios elegibles. Se detectó cierta heterogeneidad entre los estudios, según lo indicado por la evaluación de la relación entre la concentración elevada de miR-21 y OS (I
2 = 76,3%,
P
= 0,000). Debido a esto, se calcularon una CRI agrupado y su IC 95% en modelo de efectos aleatorios. diagramas de bosque de las estimaciones de recursos humanos individuales y los resultados del meta-análisis se presentan en la Figura 2.
De acuerdo con estos resultados, los niveles más altos de expresión de miR-21 fueron significativamente predictivo de mala sistema operativo, a través de una se observó un grado significativo de heterogeneidad. El CR agrupado fue (IC del 95%: 1,34 a 2,32,
P
= 0,000) 1,76. Esta heterogeneidad fue eliminado cuando se excluyó el estudio de Nielsen [27]. El CR agrupado fue (IC del 95%: 1,82 a 2,97,
P
= 0,000) 2,32 para el sistema operativo después de eliminar la heterogeneidad (Figura 3). También se realizó un análisis de subgrupos según el estadio TNM, sexo, edad, localización del tumor, y el nivel de CEA. La heterogeneidad existente en el nivel de CEA (I
2 = 84,6%,
P = 0,011
), pero no en otros factores. Los resultados mostraron que una relación significativa entre el nivel elevado de miR-21 y la supervivencia también fue exhibida en III /IV etapa (HR = 5,35 IC del 95%: 3,73 a 7,66). (Tabla 2) guía empresas El análisis de subgrupos
n. de estudios
No. de los pacientes
Modelo
agrupado HR (IC del 95%)
valor P
heterogeneidad (I
2, P-valor): perfil del estadio TNM (Ⅲ /Ⅳ vs. Ⅰ /ⅱ) 4734fixed5.35 [3,73-7,66] 0.0000.0%, 0.452Gender (masculino vs. femenino) 4788fixed1.05 [0,82-1,36] 0.6830.0%, 0.727Age (≥median vs. & lt; mediana) 4774fixed1.01 [0,99-1,04] 0.37022.0%, 0.268Tumor ubicación (vs proximal distal) 2397fixed0.85 [0,65-1,13] 0.2630.0%, 0.497CEA (valor de corte vs. valor ≤cutoff) 2386random2.48 [0,73-8,47 ] 0.14684.6%, 0.011Table 2. El análisis de subgrupos de los cocientes de riesgos combinados de pacientes con cáncer colorrectal con elevada expresión de miR-21.
CSV Descargar CSV
Los otros factores no indicó ningún impacto pronóstico significativo de la expresión de miR mayor -21. Estos factores incluyen edad, sexo, localización del tumor, y el nivel de CEA. El sesgo de publicación se evaluó mediante gráficos de embudo y pruebas de Begg. No se observaron sesgos de publicación significativos en este meta-análisis (
P = 0,788
y
P = 0,621
, respectivamente) (Figura 4 y 5).
Discusión
Este meta-análisis es la primera evaluación sistemática de la relación entre el miR-21 nivel de expresión y el pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal. El papel pronóstico de miR-21 en varios tipos de cáncer sigue siendo un misterio, aunque algunos estudios han discutido su papel en la cabeza y el carcinoma de células escamosas del cuello (CECC), carcinomas del sistema de digestión, y el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) [17,18].
se encontró elevada expresión de miR-21 para ser predictivo de mala supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal en este meta-análisis. El CR agrupado de OS (IC del 95%: 1,34 a 2,32,
P
= 0,000) 1,76. Se encontró que las diferencias a ser estadísticamente significativo, aunque los CR no eran fuertes. Hayes et al. informaron que HR & gt; 2 fue considerada altamente predictiva [32]. Después de la eliminación de la heterogeneidad, el CRI agrupado (IC del 95%: 1,82 a 2,97; p = 0,000) 2,32, que fue encontrado para predecir la supervivencia significativamente más pobre. En el análisis de subgrupos, las características clínicas de los pacientes, incluyendo el género masculino, edad, localización del tumor, y el nivel de CEA no mostraron correlación con el miR-21 expresión, pero III /IV etapa mostraron correlaciones significativas. Se observó heterogeneidad significativa en el meta-análisis de sistema operativo. La heterogeneidad de la población puede venir de las diferencias en las características clínicas de los pacientes (origen de la población, el estadio del tumor, la edad, etc.), el control interno, el valor de corte, el tiempo de seguimiento, u otras diferencias . Esta meta-análisis se llevó a cabo utilizando un modelo de efectos aleatorios para reducir al mínimo el efecto de confusión residual. La heterogeneidad no podría eliminarse incluso después de usar el modelo de efectos aleatorios. Al excluir el estudio de Nielsen, se eliminó la heterogeneidad. En el estudio de Nielsen, se encontró que los pacientes con avanzado (estadio IV) no se incluyeron y esto puede que conducen a la heterogeneidad. El análisis de subgrupos se realizó mediante el estadio TNM, sexo, edad, localización del tumor, y el nivel de CEA para eliminar el sesgo de la técnica. La prueba de Begg no indicó el sesgo de publicación (
P Hotel & gt; 0,05).
La función biológica de miR-21 puede afectar la relación entre la expresión de miR-21 y el resultado del cáncer. miR-21 también se encontró que estaba altamente expresado en muchos tejidos cancerosos como el de mama, colon, pulmón, páncreas, próstata, estómago, hígado, y tejidos de ovario [11,12]. Estudios recientes han demostrado que el miR-21 actúa como un oncogén en las células y el mecanismo molecular por el cual se regula procesos celulares se ha estudiado [12]. La sobreexpresión de miR-21 puede aumentar la proliferación celular, la migración, invasión, y la supervivencia en una variedad de líneas celulares de cáncer [9,10]. Sin embargo, la supresión o knock-down de miR-21 puede reducir la proliferación celular y la invasión mediante la inducción de la apoptosis [33-36]. El papel oncogénico de miR-21 se mostró apuntando a varios genes supresores de tumores, incluyendo la muerte celular incluyen 4 (PDCD4) programada [9,34], fosfatasa y homólogo de tensina (PTEN) [33], la división celular ciclo de 25 homólogo A (Cdc25A) [37], la reversión de inducción de proteína rica en cisteína con motivos Kazal (RECK) [38], y la tropomiosina 1 (TPM1) [39]. La relación entre PDCD4 y miR-21 es de particular interés debido a la asociación inversa confirmando en tejidos normales y cancerosos. Wang et al. encontraron que el miR-21 regula la transición G1-S negativamente y participaron en el ADN inducido por daños G2-M puesto de control mediante la inhibición de Cdc25A en líneas celulares de cáncer de colon [37].
El presente meta-análisis tiene algunas limitaciones. En primer lugar, hay sólo unos pocos estudios con respecto específicamente miR-21 y el pronóstico del cáncer colorrectal. En segundo lugar, TNM etapa de los pacientes no fue la misma en todos los estudios y esto puede haber causado algunos de la heterogeneidad observada aquí. En tercer lugar, los valores de corte fueron diferentes en los diversos estudios. Los investigadores definen el nivel de expresión de microRNAs utilizando elevados valores de corte. Los valores medianos y medios fueron los valores de corte primarias. Sin embargo, no había ninguna conclusión final que confirma qué tan alto fue considerado alto para estos fines. En cuarto lugar, en el presente meta-análisis, se encontró que los niveles elevados de expresión de miR-21 para tener un papel pronóstico en el cáncer colorrectal, pero no fue posible confirmar el miR-21 como factor predictor independiente. Recientemente, los investigadores consideran que un conjunto de miRNAs podría tener un efecto predictivo más fuerte en la supervivencia de un solo micro ARN [40]. En quinto lugar, se detectó la expresión de miR-21 en las muestras de tejido tumoral en su mayoría, pero pocos en suero o plasma en los estudios seleccionados. Circulan marcadores pronósticos resultaron ser más valioso que el tejido a lo largo de la vida de los pacientes con cáncer.
En resumen, la presente meta-análisis mostró elevada de miR-21 los niveles de expresión de estar estrechamente asociado con mal pronóstico en el cáncer colorrectal pacientes. Más investigaciones clínicos multicéntricos con muestras de mayor tamaño deben llevarse a cabo para confirmar estos hallazgos.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA 2009 Lista de verificación.
doi: 10.1371 /journal.pone.0080426.s001 gratis (DOC)