Extracto
Objetivo
autoanticuerpos en suero de p53 (p53-OAA) son el producto de una respuesta inmune contra la sobreexpresión de p53 endógeno impulsado por el tumor de ovario. Los p53 AAbs son detectables sólo en un subconjunto de pacientes. Hasta la fecha, la evidencia de una asociación entre la presencia de p53-AAbs y los resultados del cáncer de ovario ha sido poco investigado.
Métodos
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura para identificar estudios elegibles que investigaron la asociación de suero de p53-AAbs y la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de enfermedad (SLE). También se evaluaron las asociaciones entre la presencia de suero de p53-AAbs y las características del tumor de línea de base. -ratios combinados de riesgo (HR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon para estimar el impacto pronóstico de p53 en suero AAbs. Se evaluó la heterogeneidad entre los estudios.
Resultados
Un total de 583 pacientes (7 estudios) para OS y 356 pacientes (4 estudios) para DFS fueron incluidos en el meta-análisis. La presencia de p53-AAbs no se asoció a OS (agrupados uniforme multivariante HR = 1,09; IC del 95%: 0,55 a 2,16), y no se encontró una gran heterogeneidad. Cuando sólo los CRI multivariados se agruparon (4 estudios), la presencia de p53-AAbs se asoció significativamente con una mejor SG (CRI combinado = 0,57; IC del 95%: 0,40-0,81), y no se observó heterogeneidad significativa. Un reducido DFS se asoció a la p53-AAbs (agrupados multivariante HR = 1,37 uniforme; IC del 95%: 0,83 a 2,25)., Aunque no de manera significativa y con una heterogeneidad moderada
Conclusiones
La importancia pronóstica de suero de p53 en cáncer de ovario AAbs divergía de acuerdo a los modelos multivariados uni o usados. Dado que los resultados de este trabajo se basaron en sólo unas pocas investigaciones, se necesitan grandes estudios prospectivos para definir mejor el papel de la inmunidad de anticuerpos contra p53
Visto:. Garziera M, M Montico, Bidoli E, S Scalone, Sorio R, Giorda G, et al. (2015) Papel pronóstico de suero de anticuerpos Inmunidad a p53 proteína oncogénica en Cáncer de ovario: una revisión sistemática y un meta-análisis. PLoS ONE 10 (10): e0140351. doi: 10.1371 /journal.pone.0140351
Editor: Hiromu Suzuki, Universidad Médica de Sapporo, Japón
Recibido: 11 Agosto, 2015; Aceptado: September 24, 2015; Publicado: 9 Octubre 2015
Derechos de Autor © 2015 Garziera et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el subsidio «la aplicación de la nanotecnología avanzada en el desarrollo de herramientas de diagnóstico de cáncer innovadora», AIRCx1000 Especial Programa de Oncología Molecular (Grant número 12214). El donante no tiene ningún papel en el diseño del estudio, la recogida de datos y análisis, o la preparación de manuscritos
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer epitelial de ovario es el cáncer ginecológico más letal y agresivo y la cuarta causa de mortalidad por cáncer femenino en los países occidentales desarrollados /[1-3]. Debido a confundir los síntomas y sin cribado para la detección precoz [4], la mayoría de los cánceres de ovario (~ 75%) son diagnosticados en una etapa avanzada (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia, FIGO, estadio III-IV) de la enfermedad [5]. A pesar de una gestión moderna con la cirugía de reducción de volumen óptima por adelantado con el tumor y posterior quimioterapia basada en platino adyuvante (CT) en combinación con taxanos o CT neoadyuvante y cirugía citorreductora posterior, la tasa de supervivencia a 5 años es todavía alrededor del 40%, [6,7]. Por otra parte, aproximadamente el 60-70% de los pacientes con cáncer de ovario después de la finalización de la terapia primaria, se desarrollaron recurrencia dentro de los 18 meses [5, 8]. Algunos factores de pronóstico de cáncer de ovario son validados FIGO etapa (III-IV) al momento del diagnóstico, el estado funcional, el volumen de la enfermedad residual después de la cirugía primaria e histológica subtipo (serosa); otros factores adicionales son de mayor edad y de alto volumen de ascitis [4,8]. No obstante, el tratamiento personalizado del cáncer de ovario sigue siendo un reto en el futuro y en la actualidad no existen marcadores biológicos para identificar subgrupos de pacientes que se beneficiarán de la quimioterapia. autoanticuerpos de p53 detectable serológicamente (p53-AAbs) son un producto de una respuesta inmune humoral espontánea y temprana del huésped frente a la acumulación de una proteína p53 mutada antigénico en células tumorales [9]. p53-AAbs se puede detectar también en los tejidos, ascitis y otros fluidos del cuerpo al lado de suero [10]. En pacientes con cáncer de ovario p53 AAbs se encuentra generalmente en el 20-40% de las muestras de suero y se asocia con estadios avanzados (FIGO III-IV) [11, 12]. Mutación o pérdida de
TP53
la función de genes debido a alteraciones en su secuencia de nucleótidos a nivel somático, es la alteración genética más frecuente en el cáncer de ovario y se ha observado en el 60-80% de los dos casos esporádicos y familiares [ ,,,0],13]. La abundancia en
TP53
anomalías genéticas se ha asociado al daño del ADN aumento de la sensibilidad en la trompa de Falopio en las células epiteliales secretoras [14]. En particular, en los cánceres de ovario seroso avanzado /de alto grado (HGS),
TP53
mutaciones somáticas son una característica temprana, con una frecuencia superior al 95% [15, 16]. Muchos estudios han investigado la presencia de p53-AAbs en el cáncer de ovario para un propósito de diagnóstico [17], así como en otros tipos de cáncer [18], lo que sugiere su posible papel como un biomarcador de detección especialmente en asociación con: 1) otros principios Los marcadores tumorales de ovario, es decir, antígeno carbohidrato 125 (CA-125) y Human Protein Epidídimo 4 (HE4), para aumentar la sensibilidad de diagnóstico precoz; 2) de imágenes /detección radiológica en poblaciones de alto riesgo [19, 20]. Hasta la fecha, el significado pronóstico de p53 en cáncer de ovario AAbs ha dado resultados controvertidos.
Este documento se centra en el papel pronóstico de p53 en suero AAbs en el cáncer de ovario después de una revisión crítica y sistemática de la literatura que investiga el asociaciones entre los parámetros clínico-patológicos y p53-AAbs lo largo de los últimos 20 años. Nuestro objetivo fue determinar la asociación entre el resultado clínico de los pacientes con cáncer de ovario y de la respuesta inmune detectable serológicamente contra p53 se sobreexpresa por el tumor. La supervivencia global (SG) fue el resultado primario, y la supervivencia libre de enfermedad (DFS) fue el resultado secundario. Por otra parte, se investigó la asociación entre p53-AAbs y las características del tumor de línea de base.
Materiales y Métodos
Literatura Buscar
PUBMED, EMBASE, Cochrane Library y Web of Science bases de datos estuvimos ampliamente buscado para identificar los estudios elegibles sobre la asociación entre el suero de p53-AAbs y el pronóstico del cáncer de ovario, incluyendo OS, DFS, la supervivencia libre de recidiva (SSR) y la supervivencia libre de progresión (SLP). Por otra parte, informó También se comentaron las asociaciones entre suero p53-AAbs y las características del tumor de línea de base. Todos los artículos se extrajeron antes del 29 de mayo de 2015. Con el fin de buscar e incluir todos los estudios potenciales, se aplicaron diversas combinaciones de los siguientes encabezamientos de materia de medicina y palabras clave con el fin de mantener una alta sensibilidad: autoanticuerpos p53, p53 o autoanticuerpos séricos, o p53 -AAbs, o suero autoanticuerpos, o la inmunidad de p53, o anticuerpos anti-ovario; cáncer de ovario o de ovario, tumores de ovario; la supervivencia o la supervivencia libre de enfermedad, o el pronóstico, o resultado, o clínica. Como límite de búsqueda, sólo se incluyeron los estudios publicados en los seres humanos en relación con Inglés y. Además, las referencias de otras narrativas y sistemáticas comentarios fueron revisados por los artículos pertinentes.
Los criterios de elegibilidad
Todos los registros recuperados se analizaron de forma independiente por dos revisores distintos. Los desacuerdos se resolvieron mediante consulta con un tercer revisor. En primer lugar, todos los registros irrelevantes, opiniones, informes de casos, estudios en animales o líneas celulares y estudios en otros tipos de cáncer fueron excluidos, además de todos los papeles en los que la presencia de suero de p53-AAbs se ensayó sólo para unos fines de diagnóstico (detección precoz de cáncer de ovario cáncer). Se incluyeron los estudios elegibles que cumplan los siguientes criterios para evaluar las asociaciones entre p53 y el resultado AAbs cáncer de ovario: (1) el diagnóstico comprobado de cáncer de ovario; (2) suero o plasma de detección de p53-AAbs mediante el uso de varios métodos. La detección de autoanticuerpos contra p53 en muestras de tejido mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHC) técnicas no estaba incluido, así como evaluaciones de p53 AAbs en el líquido ascítico o en otros fluidos biológicos derivados no sanguíneos; (3) informado de la asociación con la circulación de p53-AAbs y datos de supervivencia, incluyendo OS, DFS, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia libre de recidiva (SSR), en tanto univariado análisis y /o con varias. Por otra parte, informó que circula asociaciones con p53-AAbs y las características del tumor inicial, o sea la sobreexpresión de p53 tumor, enfermedad en estadio FIGO, el grado de diferenciación tumoral, subtipos histológicos, y tumor residual también se ha comentado.
Datos de extracción
Los siguientes datos de los estudios recogidos fueron extraídos de forma independiente por dos observadores (MG; MM): apellido del primer autor, año de publicación, país, la definición del diagnóstico del cáncer ovárico, la edad, el origen étnico, el número de pacientes incluidos, el método para p53-AAbs la detección, la expresión de p53 tumor, estadio FIGO, la clasificación del tumor, tumor residual, histotype del tumor, los valores de corte, pruebas de datos estadísticos (tablas de contingencia, de Kaplan-Meier, modelos de Cox) en el análisis univariado y /o multivariados a razón de riesgo (HR) o el riesgo relativo (RR), 95% intervalo de confianza (IC) y
P
valores. Cuando la información anterior no se informaron en el estudio original, los artículos fueron tratados como "No disponible (NA)". Se comprobaron varios estudios publicados por el mismo autor (s) de solapamiento de los sujetos de caso incluidos. Las inconsistencias en el proceso de investigación, se resolvieron mediante discusión. La calidad de los estudios incluidos se evaluó mediante la escala Newcastle-Ottawa (NOS) (http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp). Si un estudio no mencionó claramente uno de estos puntos clave, consideramos que el punto no estaba incluido en el estudio, y los resultados pueden haber subestimado las características reportadas.
El análisis estadístico
Para estimar la asociación entre la presencia de suero de p53-AAbs (+ p53-AAbs) y /o la ausencia de p53-AAbs (-p53-AAbs) sobre la supervivencia de pacientes con cáncer de ovario, sólo los estudios que informaron los CRI univariados y multivariados o /o RR , correspondiente IC del 95% y
valores de p
, fueron considerados. Si ambos análisis multivariados y univariados estaban presentes, se optó por la primera. Proporcionamos estimaciones a partir de datos dados (curvas de Kaplan-Meier) cuando estas variables estadísticas no estaban disponibles en un artículo, utilizando métodos reportados por Tierney
et al
. [21]. La supervivencia global fue el resultado primario, y DFS fue el resultado secundario. Se decidió a priori para ejecutar los modelos de efectos aleatorios para calcular los CR combinados estimados y los IC del 95%. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó por medio de tau-cuadrado (τ
2) y el índice de inconsistencia (I
2) las estadísticas. La heterogeneidad (I
2 & lt; 25%: heterogeneidad; I
2 = 25-50%: heterogeneidad moderada; I
2 & gt; 50% o
p Hotel & gt; 0,01: grande o heterogeneidad extrema) [22]. Para verificar la presencia de sesgo de publicación, gráficos de embudo y la prueba de regresión lineal de Egger se realizaron [23].
La solidez de los resultados combinados se evaluó mediante análisis de sensibilidad en el que los estudios fueron retirados uno a uno cada vez y el CR agrupado fue recalculado después de la exclusión de identificar los estudios que causan fluctuaciones considerado con las estimaciones de recursos humanos. Todos los
p
valores fueron de dos caras, y
p Hotel & lt; 0,05 fue considerado significativo, a excepción de la prueba de Egger, donde se consideró una p & lt; 0,1 como estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron con STATA 10.1 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Resultados de la búsqueda y estudio de selección
A través de la búsqueda descrita anteriormente estrategias, que inicialmente se identificaron 85 artículos, de los cuales 68 fueron desechados después de los resúmenes de lectura y /o el texto completo. Los 17 trabajos restantes fueron revisados críticamente (revisión sistemática). El diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda de artículos se presenta en la figura 1 y S1 Lista de verificación. Las principales características clínico-patológicas de los 17 estudios que informan las asociaciones entre los que circula por p53 AAbs y el resultado del cáncer de ovario se muestran en la Tabla 1.
Seis estudios no se consideraron debido a la falta de uni y /o datos multivariados [31, 38], y las evaluaciones estadísticas a través de tablas de contingencia [24, 26, 27, 33]. se informó de las asociaciones entre la supervivencia y la p53-AAbs en los análisis univariados y /o multivariantes en los 11 estudios restantes [11, 12, 25, 28-30, 32, 34-37]. Entre ellos, 4 fueron excluidos por la escasez de datos sobre la supervivencia [11, 28, 34, 36]. Finalmente, 10 estudios no se incluyeron y 7 [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] fueron considerados elegibles para el meta-análisis, 7 para OS [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37 ] y 4 para DFS [12, 25, 29, 30]. Estos estudios se realizaron en 5 países: Canadá, Italia, Alemania, Japón y Estados Unidos (Estado de Washington [35] y Massachusetts [37]) y publicados entre 1996 y 2010. El número total de pacientes incluidos eran 583 (356 para el análisis DFS) , con tamaños de muestra que van desde 30 a 113 pacientes. La edad varió de 14 a 92 años. El período medio de seguimiento varió de 22 a 48 meses. CRI y los correspondientes IC del 95% se derivaron directamente de 4 artículos [12, 25, 35, 37] y se calculan o extrapolarse a partir de curvas de Kaplan-Meier en los restantes estudios [29, 30, 32]. En general los estudios incluidos tenían una puntuación moderada o alta calidad NOS. Evaluación de la calidad se muestra en la Tabla 1.
Características del estudio
Se recogieron muestras de suero general antes del tratamiento quirúrgico o dentro de los 6 meses desde el diagnóstico [25]. En algunos estudios, se recogieron muestras también en diferentes momentos durante el seguimiento [26, 27, 33, 38]. La presencia de autoanticuerpos contra p53 se midió en muestras de plasma sólo en un estudio [11], mientras que también se evaluó en el líquido ascítico en otro [31]. Los autoanticuerpos se detectaron mediante sándwich ELISA estándar método en 16 estudios, por medio de un kit comercial (N = 11) o un ELISA comercial no (N = 5) (Tabla 1). Sólo un artículo [25], informado de un método diferente para la detección de p53-AAbs, la técnica immunofluorimetric resuelta en el tiempo (TRI) que fue desarrollado previamente como un inmunoensayo alternativa "sandwich" [39]. No se informó de técnicas proteómicas para detectar p53-AAbs en estos artículos. Hemos observado correlaciones entre las frecuentes + p53-AAbs y la sobreexpresión de p53, enfermedad en estadio avanzado y tumores G2-G3. Evaluación de la sobreexpresión de p53 por IHC en muestras de tejidos tumorales se realizó en 9/17 estudios, con una asociación significativa con + p53-AAbs en 6/9 documentos [11, 12, 25, 30, 32, 36] (Tabla 1). Una asociación con la FIGO etapas avanzadas (III-IV
vs
I-II) y + p53-AAbs se encontró en 10 estudios, con una asociación estadísticamente significativa en 6/10 [11, 12, 30, 35-37 ]. Se encontraron diferenciado (G2-G3), los tumores moderada /pobres con cáncer de ovario que se asocia a + p53-AAbs en 6 estudios, 3/6 con una asociación estadísticamente significativa [25, 30, 36]. tumor residual (R≥2 cm) después de la cirugía primaria se asoció a suero + p53-AAbs sólo en un artículo [29]. El subtipo histológico más agresivo para el cáncer de ovario, el histotype serosa, se asoció significativamente con el suero + p53-AAbs en dos estudios [11, 37]. más altos niveles (IL-4, IL-12) e inferior (IL-18) de interleucinas [11] por encima de la edad ≥ 50 años [12, 25], el estado posmenopáusico [12], alteraciones citogenéticas [32], y historial de cáncer de mama [37], se encontró que de vez en cuando que se asociaron significativamente con + p53-AAbs. Por otra parte, los niveles de CA-125 se compararon con los niveles de p53 +-OAA solamente en dos estudios [11, 34]: los pacientes con niveles detectables de p53 + AAbs en suero tenían niveles significativamente más altos también de CA-125 con respecto a -p53-AAbs.
suero p53-AAbs y valor pronóstico en el cáncer de ovario
Siete estudios [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] se agruparon en el meta-análisis final para definir el asociación entre el suero y p53-AAbs OS. Ambos univariado [29, 30, 32] y multivariante [12, 25, 35, 37] estimaciones se incluyeron en el análisis. Cuando se agruparon los 7 estudios elegibles, la presencia de p53-AAbs no se asoció a la SG (CRI = 1,09 agrupado para + p53-AAbs
vs
-p53-AAbs, IC del 95%: 0,55 a 2,16) ( se observó la figura 2A), y una gran heterogeneidad (I
2 = 80,6%, τ
2 = 0,629,
p Hotel & lt; 0,001, figura 2A). Dado que los factores de ajuste tales como la edad, el estadio FIGO, histotype, y la clasificación de tumores son variables importantes que pueden influir en el resultado del paciente en el cáncer de ovario, se realizó un análisis con estudios en los que se realizó un ajuste por factores pronósticos conocidos. Cuando se realizó un metanálisis teniendo en cuenta los 4 estudios que presentan resultados de las estimaciones multivariante [12, 25, 35, 37], el + p53-AAbs se asoció significativamente con un sistema operativo mejor (agrupada HR = 0,57 para + p53-AAbs
vs
-p53-AAbs, IC del 95%: 0,40-0,81) (figura 2B). No se observó heterogeneidad significativa entre los estudios incluidos 4 (I
2 = 19,3%, τ
2 = 0,025,
p = 0,294
, la figura 2B).
Efecto aleatorio se calcularon los modelos. (A) El análisis agrupado teniendo en cuenta los CRI multivariados uniformes (7 estudios); (B) análisis agrupado con sólo CRI multivariantes (4 estudios).
En cuanto a la SSE, la presencia de p53-AAbs se asocia a un peor DFS pero no estadísticamente significativa cuando los 4 estudios [12, 25 , 29, 30] se combinaron en el metanálisis (HR = 1,37 agrupado para + p53-AAbs
vs
-p53-AAbs, IC del 95%: 0,83 a 2,25) (figura 3). Este meta-análisis demostró una heterogeneidad moderada (I
2 = 30,9%, τ
2 = 0,080,
p = 0,227
, figura 3). Sólo dos estudios [12, 25] presentan las estimaciones de variables múltiples para DFS; no encontramos ninguna asociación con DFS en el análisis agrupado (CR agrupado = 1,06 para + p53-AAbs
vs
-p53-AAbs, IC del 95% = 0,47 a la 2,40) (no se muestra). Vale la pena señalar que las estimaciones de recursos humanos no fueron consistentes entre los dos estudios (HR = 1,59 y HR = 0,69) con una amplia heterogeneidad (I
2 = 58%, τ
2 = 0,029,
p
= 0,276). Nos dimos cuenta de que los estudios relacionados con un pronóstico favorable estadísticamente significativa en la SG [35, 37], limita el análisis multivariado para un subconjunto de pacientes con cáncer de ovario en estadio avanzado, histotype serosa, y los tumores diferenciados pobres (Tabla 2): de esta manera , la positividad para p53-AA aumentó del 24% al 30% [35] y del 32% al 42% [37].
entre los estudios seleccionados, uno [25] mostró un análisis multivariado limitado a un subgrupo de pacientes para el sistema operativo (56%), así como para la SSE (42%), probablemente por falta de datos (Tabla 2).
publicación de Evaluación de polarización y análisis de Sensibilidad
la evaluación visual del gráfico en embudo sugiere un sesgo de publicación con una asimetría positiva para todos los estudios incluidos en 7 OS agrupada (figura 4A).
(a) redireccionamiento parcela para la evaluación del sesgo de publicación de OS agrupada ; (B) las pruebas de regresión lineal de Egger.
La prueba de Egger mostró alguna evidencia de efecto pequeño estudio para el sistema operativo agrupado (
p = 0,096
) (Figura 4B). Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados. No se encontraron estudios para afectar significativamente ni los CR agrupados para OS (figura 5A) o el CR agrupado para DFS (figura 5B). Cuando los estudios relativos a p53 AAbs y OS fueron agrupados por origen étnico excluyendo el único estudio de Asia [32] mediante la prueba de la sensibilidad, la heterogeneidad sigue siendo elevada (I
2 = 78,1%, τ
2 = 0,629,
p Hotel & lt; 0,001) y el p53 +-AAbs se asoció con un mejor sistema operativo aunque no alcanzó significación estadística (RR combinado = 0,89 para + p53-AAbs
vs
-p53-AAbs, IC del 95% : 0,47-1,70). Debido al bajo número de estudios, la prueba de Egger no se aplicó para la evaluación del sesgo de publicación en la SSE agrupado. Sin embargo, el gráfico de embudo mostró cierta asimetría positiva (no se muestra). El análisis de sensibilidad para DFS, mostró que los resultados no cambiaron significativamente (Figura 5B).
El análisis se llevó a cabo mediante la estimación de la FC media en ausencia de cada estudio. análisis (A) Sensibilidad de todos los estudios que evaluaron las asociaciones entre la presencia de p53 en cáncer de ovario AAbs para el sistema operativo, y DFS (B).
Discusión
Este documento se resume por primera momento en que el papel pronóstico de autoanticuerpos en suero de p53 en el cáncer de ovario. A nuestro entender, esta es la primera revisión sistemática y meta-análisis sobre este tema. La utilidad de p53-AAbs como biomarcadores pronósticos en el resultado clínico de cáncer de ovario, en particular, ha sido poco investigado; el papel de p53-AAbs sigue siendo controvertido, pero fundamental en la comprensión de su función en la vigilancia inmunológica del cáncer [40].
La presencia de autoanticuerpos contra antígenos específicos asociados a tumores (TAA) circulante se encuentra generalmente en menos de un tercio de pacientes con cáncer, lo que resulta en poca sensibilidad de diagnóstico [41]. Los autoanticuerpos reflejan tanto cambios en el tumor primario, así como la vigilancia inmune eficaz del cáncer, y pueden representar candidatos para el desarrollo inmunoterapia si se asocian a una mejor pronóstico [40]. No obstante, AAbs se pueden detectar hasta 5 años antes de la enfermedad sintomática, lo que demuestra que el sistema inmune humano reconoce los AAT autólogas como "no propio" producir una respuesta humoral a principios de los pacientes [42]. La combinación de paneles de TAA para detectar múltiples AAbs diferentes y específicas es la meta actual para aumentar su potencial de diagnóstico [20]. De todos modos, evidencias recientes sugieren que el suero de p53-AAbs se puede considerar como biomarcadores para detectar muchos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de ovario [17]. p53-IgG AAbs son por lo general lo que indica una respuesta secundaria después de un prolongado proceso de inmunización, probablemente antes del diagnóstico de la neoplasia maligna [43]. La evidencia de que en los sujetos sanos p53 AAbs son extremadamente raros [17] explica el concepto de que las células cancerosas que llevan mutaciones en
TP53
gen y con sobreexpresión de p53 son la fuente de un proceso de auto-inmunización. Sin embargo, teniendo en cuenta que sólo un subconjunto de pacientes con cáncer (~ 20-50%) que llevan
TP53 mutaciones somáticas
presentan niveles detectables de p53-AAbs, variantes genéticas en
TP53
solas probablemente no son suficientes para gatillo la secreción de p53-AAbs, pero las mutaciones de los reguladores de p53 y vías no mutativas están probablemente involucrados así como [9]. Además, en el cáncer de ovario la correlación entre la acumulación de p53, el grado del tumor y la detección de p53-AAbs no siempre se ha encontrado [44]. En general, estas observaciones sugieren que el fondo biológica y inmunogenética de individuos, tales como el conjunto de complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase I y II moléculas, se debe considerar en la inducción de una respuesta humoral específica anti-p53 [36, 44- 47].
Tal como se representa en la figura 1, para examinar la correlación entre p53-AAbs y supervivencia, sólo 7 estudios fueron elegibles para el metanálisis de 17 artículos de candidatos (Tabla 1), a través de la revisión sistemática. Estos resultados confirman la idea de que la presencia de autoanticuerpos contra p53 en el suero de pacientes con cáncer de ovario ha sido poco investigado en los últimos 20 años.
Para definir el papel pronóstico de p53-AAbs como biomarcadores para utilidad clínica, éstas deben ser independientes de criterios clínico-patológicos conocidos, y también se requiere ensayos de validación bien establecidos probados en grandes cohortes de pacientes y poblaciones de control. Por otra parte, una historia clínica precisa de los pacientes y de largo plazo de seguimiento son necesarios. Entre los 17 estudios (Tabla 1) inicialmente seleccionada, el 53% (9/17) de ellos no llevó a cabo una investigación en un grupo control de sujetos, es decir, la edad coincide con donantes sanos y /o pacientes con adenomas quísticos y /o enfermedades ginecológicas benignas [12, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 36, 38]. Este punto podría afectar a la calidad de la detección de p53 AAbs cuando se utilizó un ensayo no comercial. Por otra parte, muestras de sangre se recogieron antes del tratamiento (primera cirugía y /o quimioterapia), incluso si existe una memoria inmunológica. Por último, los datos deben analizarse teniendo en cuenta también los subgrupos de pacientes que recibieron terapias uniformes. Hemos observado que en diferentes estudios la presencia de p53-AAbs se asoció significativamente a la sobreexpresión de p53 en el tumor (67%), a las etapas III-IV (60%), y a los tumores G2-G3 (50%). Entre los artículos 7 [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] seleccionada para el metanálisis, en 5 [25, 30, 32, 35, 37] se utilizó una prueba de ELISA no comercial para medir p53 en suero AAbs y un grupo control sólo se consideró en 3 estudios [30, 32, 37]. Los datos sobre el tratamiento de quimioterapia no se informaron en 2 trabajos [35, 32] y no se describen en detalle en otra [25]
Diez estudios mostraron una tendencia hacia un resultado pobre (Tabla 1):. 8 artículos se asociaron a corto DFS /SLP /RFS [12, 24, 26, 27, 29, 30, 33, 38] y 5 a la disminución de OS [12, 28-30, 32]. Tres estudios mostraron una asociación con un resultado favorable [25, 35, 37]. La presencia de suero p53 AAbs fue estadísticamente significativamente asociada a una reducción de DFS en el cáncer de ovario sólo en el análisis univariado en 2 estudios [12, 25]. En el análisis multivariado, + p53-AAbs no pudo ser un factor pronóstico independiente en ambos estudios, uno se asoció a un DFS favorable [25]. Sin embargo, las estimaciones de recursos humanos no fueron consistentes entre el univariante y multivariante en este trabajo [25], tanto en OS y DFS. En el análisis agrupado final con 4 estudios elegibles [12, 25, 29, 30], hemos observado una asociación con una reducción de la SSE y una heterogeneidad moderada.
En cuanto a sistema operativo, ninguna asociación entre p53 y la supervivencia fueron AAbs encontrado en 4 estudios [11, 31, 34, 36]; de todos modos, los datos se informaron acerca de OS en el análisis univariado (log-rank
p
valor) durante 2 artículos [11, 36]. Como se describe en los resultados, para el meta-análisis final, 7 estudios [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] fueron elegibles para la evaluación del sistema operativo. A sólo 5 estudios [12, 25, 30, 35, 37] presentan resultados sobre las estimaciones de variables múltiples. séricos detectables de p53-AAbs se asociaron significativamente con la supervivencia después del ajuste para el cáncer ovárico principales factores pronósticos en 3 estudios [30, 35, 37], aunque, uno [30] no informó el CRI estimado y el IC del 95%. Tres estudios [25, 35, 37] se asociaron a un mejor resultado, sin embargo, uno de ellos no alcanzaron significación [25]. Cuando se consideraron los 7 estudios en general, encontramos una gran heterogeneidad y ninguna asociación con la presencia de los p53-AAbs y OS. Como se sugiere por el test de Egger y el gráfico de embudo, encontramos evidencias de sesgo de publicación y para algunos pequeños efectos estudio [32], lo que podría explicar la gran heterogeneidad en los análisis del sistema operativo. Curiosamente, cuando los 4 estudios que informan el HRS multivariados estimaciones [12, 25, 35, 37], ajustados por factores pronósticos conocidos que pueden haber influido en la supervivencia se agruparon juntos, no se detectó heterogeneidad significativa, y la presencia de autoanticuerpos se asoció significativamente a un mejor sistema operativo. En particular, se observó que los últimos estudios restringieron el análisis de supervivencia son sólo para los pacientes en estadio avanzado [35] y histotype serosa [37] y se ajustó el análisis multivariado para múltiples factores (Tabla 2), la búsqueda de una asociación con una mejor supervivencia. La estratificación utilizado parecía lógico ya que la presencia de p53-AAbs resultó estar asociado a estos parámetros patológicos [11, 12]. Además, los autores ajustados análisis multivariados con un panel más completo de variables, en comparación con los otros 2 estudios. Algunos mecanismos biológicamente plausibles pueden explicar la p53-AAbs papel protector potencialmente directa o indirecta en el cáncer de ovario. apariencia p53-AAbs en el suero es un producto de un proceso de inmunización naturales detectable sólo en un subconjunto de pacientes, particularmente con enfermedad en estadio avanzado. Un autoanticuerpos IgG anti-p53-específica pueden inducir la amplificación de la respuesta de memoria de células T específica de p53 [48], pero la función de estos autoanticuerpos es todavía desconocido [41].
Conclusión
esta revisión incluyó todos los estudios que informan estimaciones univariantes o multivariantes de pronóstico del cáncer de ovario vinculado a p53 AAbs. Nuestro estudio sugiere que el suero de p53 AAbs tiene un papel pronóstico de controversia en el cáncer de ovario, aunque su presencia se asoció significativamente con un sistema operativo mejorado solamente en análisis multivariados. Los autoanticuerpos se asociaron con una peor, aunque no significativa DFS, mientras que no se observó asociación incluyendo sólo los CRI multivariantes. No obstante, las siguientes limitaciones deben ser considerados para interpretar metanálisis resultados: (1) - el escaso número de estudios incluidos en el meta-análisis, especialmente para DFS; (2) - CRI univariante y multivariante se agruparon y esto puede explicar la amplia heterogeneidad observada; (3) - la presencia de autoanticuerpos contra p53 se determinó por medio de diferentes tipos de ensayos ELISA (comerciales o no) por lo tanto, la clasificación errónea es posible; (4) - la detección de p53 AAbs no fue validado en un grupo control en la mayoría de los estudios elegibles; (5) -. Pacientes de sexo femenino caucásico /blanco que pueden limitar la comparación de nuestros resultados a otras poblaciones
Sin embargo, el meta-análisis tiene varias ventajas, incluyendo la homogeneidad de diagnóstico de cáncer de ovario, el sistema operativo de forma prospectiva recogido y datos de DFS, y las estimaciones univariados y multivariados de horas. Además, las medidas de los niveles de p53-OAA se basaron en muestras de sangre recogidas poco después del diagnóstico y antes de la cirugía primaria. Esta revisión muestra que, hasta la fecha, p53 AAbs han tenido una aplicación clínica limitada. Nuestras conclusiones se basan en pocas investigaciones por lo tanto, deben ser considerados cuidadosamente. Se necesitan más investigaciones en cohortes grandes de pacientes para explorar el papel del proceso de la inmunidad natural contra la proteína p53 oncogénica en cáncer de ovario.
Apoyo a la Información
S1 Lista de verificación. Lista de verificación de PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0140351.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Nos gustaría dar las gracias a la señora Luigina Mei por su inestimable ayuda en el idioma Inglés .