Extracto
Antecedentes
metilación aberrante del ADN desempeña un papel importante en la carcinogénesis. Sin embargo, el significado funcional de la hipermetilación y la hipometilación de genes promotores en la carcinogénesis de todo el genoma actualmente siguen sin estar claros.
Principales conclusiones
Con base en los datos de metilación del genoma completo para cinco tipos de cáncer, que mostraron que los genes con el promotor hipermetilación eran muy coherentes en función de los diferentes tipos de cáncer, y también lo eran los genes con el promotor hipometilación. Funciones relacionadas con "procesos de desarrollo" y "regulación de la biología procesos" fueron significativamente enriquecido con genes hypermethylated pero se agotaron de los genes hypomethylated. En contraste, las funciones relacionadas con "muerte celular" y "respuesta a los estímulos", incluyendo la respuesta inmune e inflamatoria, se asociaron con un enriquecimiento de genes hypomethylated y el agotamiento de genes hipermetilados. También se observó que algunas familias de citocinas secretadas por las células inmunes, tales como citocinas y quimiocinas de la familia IL10, tendían a ser hypomethylated en diversos tipos de cáncer. Estos resultados proporcionan nuevas pistas para la comprensión de los roles funcionales distintos de la hipermetilación y la hipometilación de los promotores de genes de todo el genoma en la carcinogénesis.
Conclusiones
Los genes con la hipermetilación del promotor y la hipometilación son muy coherentes en la función a través de diferentes tipos de cáncer, respectivamente, pero estos dos grupos de genes tienden a ser enriquecido en diferentes funciones asociadas con el cáncer. Especialmente, se especula que la hipometilación de los promotores de genes puede jugar un papel en la inducción de trastornos de inmunidad y la inflamación en las condiciones precancerosas, lo que puede proporcionar pistas para mejorar la terapia epigenética y la inmunoterapia del cáncer
Visto:. Shen X, Z Él, Li H, Yao C, Zhang Y, Él L, et al. (2012) Patrones funcionales distintos del promotor del gen Hipometilación y hipermetilación en el cáncer de genomas. PLoS ONE 7 (9): e44822. doi: 10.1371 /journal.pone.0044822
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: March 1, 2012; Aceptado: August 14, 2012; Publicado: 7 Septiembre 2012
Copyright: © Shen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (30970668, 31100901, 81071646 y 91029717), Excelente Fundación Juvenil de la provincia de Heilongjiang (JC200808): http://www.nsfc.gov.cn/and http: //jj .hljkj.cn /. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
hipermetilación del ADN y el juego hipometilación un papel importante en la iniciación, progresión y metástasis de cáncer [1], [2]. Comúnmente se cree que la hipermetilación del ADN y la hipometilación son procesos independientes regidas por diferentes mecanismos, y que parecen desempeñar un papel en la progresión tumoral separadas [3], [4]. En concreto, la hipermetilación del ADN en los genomas del cáncer por lo general se produce en las regiones promotoras de los genes supresores de tumores, que pueden resultar en el silenciamiento de genes supresores de tumores [5]. Por el contrario, la hipometilación del ADN a menudo blanco repeticiones de ADN, que pueden inducir eventos de inestabilidad y de mutación en los genomas del cáncer [6], [7], [8], [9]. Hay pruebas de que la hipometilación promotor de algunos genes puede estar asociado con el desarrollo del cáncer mediante la regulación de la actividad de genes [10] y que el promotor hipometilación de genes específicos relacionados con la inmunidad puede promover la carcinogénesis [11], [12]. Por ejemplo, el promotor de la hipometilación de citoquinas
IL-10
puede activar su expresión para inhibir la generación de la respuesta inmune en el cáncer de mama [11], y el promotor de la hipometilación de
SPAN-Xb
, un antígeno inmunogénico, puede inducir la respuesta de las células B de novo en células de mieloma [12]. Sin embargo, la importancia biológica de promotor hipometilación en el cáncer aún es poco conocido [13].
En este trabajo, hemos explorado las distintas funciones de los genes con la hipermetilación del promotor y la hipometilación en el cáncer (en lo sucesivo, hypermethylated y hypomethylated genes para simplificar) utilizando los perfiles de metilación del promotor de cinco tipos de cáncer. En primer lugar, se evaluó la consistencia de las funciones enriquecidos con genes hypermethylated (o hipometilados) a través de diferentes tipos de cáncer. A continuación, se identificaron hipermetilación-específica (o-hipometilación específica) funciones enriquecidas de manera significativa con los genes hypermethylated (o genes hypomethylated) y agotadas significativamente de los genes hypomethylated (o genes) hypermethylated. Finalmente, se discuten las posibles relaciones entre los genes hypomethylated en el cáncer y los trastornos de la respuesta inmune e inflamatoria en condiciones precancerosas.
Materiales y Métodos
La metilación de datos
El promotor de metilación conjuntos de datos para cinco tipos de cáncer fueron extraídos de la Expresión génica Omnibus (GEO) y Atlas del Genoma del cáncer (TCGA) de base de datos (http://tcga-data.nci.nih.gov/tcga), tal como se describe en la Tabla 1. Para cada conjunto de datos, la los datos se obtuvieron a partir de muestras pareadas del tumor y los tejidos normales adyacentes del mismo sitio de órganos, y el porcentaje de células tumorales en cada muestra de tumor de TCGA fue mayor que 70% [14]. Los detalles sobre la preparación de los tejidos se pueden encontrar en el documento TCGA (http://rcb.cancer.gov/rcb-internet/appl/rfp/07013/SOWAttachmentNo3-BCR-3-10.pdf). Para evitar un posible efecto de lote [15], se seleccionaron los lotes con el tamaño de la muestra más grande para cada tipo de cáncer para el análisis. Todos los datos fueron recogidos con la plataforma Illumina HumanMethylation27, que detecta el valor de metilación de CpG 27578 loci situados dentro de las regiones promotoras proximales de los sitios de inicio de transcripción de los genes 14495.
Hemos utilizado los datos Level_1 con una intensidad de señal metilado (M) y la intensidad de la señal no metilada (U). El nivel de metilación (beta-valor) para cada locus CpG se calcula max (M, 0) /(