Extracto
Antecedentes
La evidencia sobre los beneficios de la combinación de inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) sigue siendo controvertido. Se investigó la eficacia y perfil de seguridad de los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en el tratamiento del NSCLC.
Métodos
Se realizó el primer meta-análisis de los estudios elegibles para evaluar el efecto de los inhibidores de la COX-2 para los pacientes con NSCLC en la tasa de respuesta global (ORR), la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia de un año, y toxicidades. El modelo de efectos fijos se utilizó para calcular el RR combinado y de recursos humanos y se evaluó la heterogeneidad entre los estudios. Se realizaron análisis de subgrupos según el tipo de los inhibidores de la COX-2, patrón de tratamiento, y la línea de tratamiento.
Resultados
Nueve ensayos clínicos aleatorios, que comprende 1679 patentes con CPNM, fueron incluidos en la final meta-análisis. La TRG agrupado de los pacientes que tienen NSCLC con inhibidores de la COX-2 fue significativamente más alto que sin inhibidores de COX-2. En el análisis de subgrupos, un aumento significativo de los resultados de la ORR fueron encontrados el celecoxib (RR = CI 1,29, 95%: 1,09, 1,51), rofecoxib (RR = CI 1,61, 95%: 1,14, 2,28), quimioterapia (RR = 1,40, 95% CI : 1,20, 1,63), y el tratamiento de primera línea (RR = 1,39 IC del 95%: 1,19, 1,63). Sin embargo, los inhibidores de la COX-2 no tuvieron efecto sobre la supervivencia de un año, el sistema operativo y la SSP. El aumento de RR de leucopenia (RR = CI 1,21, 95%: 1,01, 1,45) y trombocitopenia (RR = CI 1,36, 95%: 1,06, 1,76) sugiere que los inhibidores de COX-2 aumentó toxicidades hematológicas (grado ≥ 3) de la quimioterapia
Conclusiones
inhibidores COX-2 aumento de la ORR de NSCLC avanzado y no tuvo impacto en los índices de supervivencia, pero puede aumentar el riesgo de toxicidades hematológicas asociados con la quimioterapia
Visto:. Zhou YY, Hu ZG, Zeng FJ, Han J (2016) Perfil clínico de la ciclooxigenasa-2 inhibidores en el tratamiento de células no pequeñas cáncer de pulmón: Un meta-análisis de nueve ensayos clínicos aleatorios. PLoS ONE 11 (3): e0151939. doi: 10.1371 /journal.pone.0151939
Editor: Rafael Rosell, Instituto Catalán de Oncología, ESPAÑA
Recibido: 21 Octubre, 2015; Aceptado: 7 Marzo de 2016; Publicado: 23 Marzo 2016
Derechos de Autor © 2016 Zhou et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:.. Este estudio fue apoyado por WJ2015MB260
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Abreviaturas: ADC, adenocarcinomas; ALK, el linfoma anaplásico de quinasa; CI, intervalos de confianza; COX-2, la ciclooxigenasa-2; EGFR, epidérmico receptor del factor de crecimiento; NSCLC, cáncer de pulmón de células no pequeñas; La ORR, tasa de respuesta global; OS, la supervivencia global; PFS, la supervivencia libre de progresión; ECA, ensayos controlados aleatorios; ITC, inhibidores de la tirosina quinasa; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular
Introducción
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte entre los pacientes, y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representa más del 80% de todos los cánceres de pulmón lo largo de muchos países. El tiempo promedio de supervivencia es de 6-10 meses para los pacientes con NSCLC avanzado en el estado funcional 0-2 que recibieron quimioterapia de primera línea paliativos [1-4]. Numerosos ensayos clínicos sobre anti-epidérmico receptor del factor de crecimiento (EGFR) agentes y linfoma quinasa anti-anaplásico (ALK) agentes han demostrado su superioridad en términos de tasa de respuesta general (ORR), supervivencia libre de progresión (PFS), o la calidad de vida (QoL) en comparación con la quimioterapia estándar basada en platino en EGFR y los pacientes ALK positivos [5,6]. Estos ejemplos indican que los nuevos biomarcadores de predicción pueden contribuir a una extraordinaria mejora los resultados del tratamiento.
La ciclooxigenasa-2 (COX-2), una importante enzima limitante en la síntesis de prostaglandinas, se ha informado a afectar la apoptosis, la angiogénesis , y la invasividad del tumor [7]. COX-2 sobre-expresión y la biosíntesis de prostaglandinas se han encontrado en varias neoplasias epiteliales con mal pronóstico, incluyendo pulmón, mama y colon [8-10]. Aproximadamente el 70% de los adenocarcinomas (ADC) en NSCLC se han encontrado con el aumento de la COX-2 expresión [11,12]. Además, los inhibidores de la COX-2 puede prevenir el crecimiento de células de cáncer humano y mejorar la actividad de los agentes quimioterapéuticos estándar [13]. El ensayo clínico de Edelman y sus colegas mostraron que los pacientes con bajo nivel de la COX-2 de proteínas presentan una mejor SG en comparación con los pacientes con moderada a alta expresión de la COX-2 [14]. Por otra parte, los pacientes con moderada a alta expresión de la COX-2 tienen una mayor supervivencia media (11,2 frente a 3,8 meses) al recibir celecoxib que los que no celecoxib. Los beneficios de celecoxib pueden elevarse con el aumento de la expresión de COX-2. Sin embargo, otros estudios indican que la adición de inhibidores de la COX-2 no mejora los resultados clínicos de los pacientes seleccionados biomarcadores con NSCLC avanzado [15,16]. Para evaluar mejor el perfil de eficacia y seguridad de los inhibidores de la COX-2 en combinación con la terapia contra el cáncer para los pacientes con CPNM, la primera meta-análisis de los datos de los ensayos controlados aleatorios (ECA) publicados en este campo se llevó a cabo.
Materiales Métodos y
Hemos llevado a cabo esta investigación de acuerdo con las recomendaciones PRISMA para meta-análisis [17]. No registramos el protocolo.
Estrategias de búsqueda de
La búsqueda bibliográfica se realizó en el MEDLINE (1986 a julio de 2015), EMBASE (julio de 1986 y julio de 2015), y bases de datos de la biblioteca Cochrane. Los autores utilizaron las siguientes palabras: "inhibidores de la ciclooxigenasa-2", "la ciclooxigenasa-2" y "cáncer de pulmón" Sólo los estudios que involucraron se incluyeron pacientes con CPNM.. Además, las referencias en los estudios indentified también fueron escaneados para completar esta búsqueda
Selección de los estudios
Los estudios incluidos deben cumplir los siguientes criterios:. 1) trabajos completos fueron publicados como artículos de revistas en Inglés ; 2) los ECA comparó el perfil de eficacia y seguridad de la adición de inhibidores de la COX-2 a la terapia sistemática sólo en pacientes con CPNM; 3) El estudio incluyó datos suficientes acerca de la respuesta, la supervivencia y toxicidades; 4) el informe más reciente completa se incluyó mientras que los mismos investigadores informaron los datos resultantes de los mismos pacientes.
Extracción de datos y Evaluación de la Calidad
Dos investigadores independientes evaluaron los títulos y resúmenes de todos los informes de los estudios identificados mediante la búsqueda bibliográfica. Los desacuerdos se resolvieron por consenso a través de un tercer investigador. Los siguientes datos fueron recuperados de cada estudio: el nombre del primer investigador, año de publicación, el diseño del estudio, línea de tratamiento, los protocolos de tratamiento del estudio, y el tipo, la dosis y la duración de los inhibidores de la COX-2. Los tipos de medidas de resultado fueron la tasa de respuesta general (ORR), la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia de un año. Los eventos adversos se clasifican de acuerdo a la versión Instituto Nacional del Cáncer CTC 2.0. Sólo se analizaron los eventos más frecuentes de toxicidad. La calidad metodológica de los estudios incluidos se evaluó mediante la herramienta de Colaboración Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo [18].
Análisis estadístico
Las diferencias entre el grupo experimental y el grupo placebo fueron evaluados por el riesgo relación (RR) o la razón de riesgo (HR) con intervalos de confianza del 95% (IC). El modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) se utilizó para calcular el RR combinado debido a la baja heterogeneidad entre los estudios. La posibilidad de sesgo de publicación se estimó mediante gráficos de embudo. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante el cálculo de los valores de p y el I
2 medida de la incompatibilidad, que se consideró significativa si P & lt; 0,10 o I
2 & gt; 50%. Todos los cálculos se realizaron utilizando el software Stata versión 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
Selección y características de los estudios
Los resultados de la estrategia de búsqueda se muestran en la figura 1, y se incluyeron nueve estudios en el estudio. La figura 2 presenta el riesgo de consenso de las evaluaciones de polarización. Los ocho ECA implicados 1679 patentes, que van desde 41 a 561 pacientes por estudio [14-16, 19-24]. Las principales características de los estudios incluidos se muestran en la Tabla 1. Seis estudios fueron ECA de fase II [14-16, 19, 20] y tres eran ECA de fase III [21-23]. Ocho estudios informaron los datos de los inhibidores de la COX-2 para el tratamiento de NSCLC con IIIB o IV [14-16,19,21-24]. Nueve estudios incluyeron tres inhibidores de la COX-2, que comprende seis estudios con celecoxib [14,19-22,24], uno con rofecoxib (50 mg cuatro veces al día) [23], y dos con apricoxib (400 mg cuatro veces al día) [15,16] . El tratamiento concomitante incluyó la radioterapia y la quimioterapia inhibidores de tirosina quinasa (TKIs), que se llevó a cabo como tratamiento de primera línea [14-16,19,20]. Los datos detallados se muestran en la Tabla 1.
ECA = ensayo clínico aleatorizado
Verde:. Riesgo bajo, Amarillo: Poco claro, rojo:. Alto riesgo
PROs
Ocho ECA informaron PROs [14, 15, 19-24]. La TRG agrupado de pacientes con CPNM con inhibidores COX-2 añadido a su tratamiento fue del 34,1% (264/775), mientras que el PRO de pacientes sin inhibidores de la COX-2 añadido fue de 28,2% (208/738). Se encontró una diferencia significativa de la ORR entre los inhibidores COX-2 y el placebo. inhibidores de COX-2 podrían mejorar significativamente el PRO del tratamiento concomitante para NSCLC avanzado. (RR = 1,32 IC del 95%: 1,14, 1,52; Figura 3)
TRG = tasa de respuesta global
.
para evaluar mejor la eficacia de los inhibidores COX-2 para el NSCLC, se realizó tres análisis de subgrupos según los tipos de inhibidores de la COX-2 (celecoxib, rofecoxib, o apricoxib), patrón de tratamiento (con la quimioterapia, la radioterapia o la ITC), y línea de tratamiento (primero o segundo). Cuando se agrupan por tipos de inhibidores COX-2, el RR combinado (IC del 95%: 1,09, 1,51) 1,29 para el celecoxib, (IC del 95%: 1,14, 2,28) 1,61 para el rofecoxib, y CI 0,94 (95%: 0,34, 2,60 ) para apricoxib. Se encontró un efecto estadísticamente significativo de los inhibidores de la COX-2 añadido al tratamiento de primera línea para CPNM avanzado (RR = 1,39 IC del 95%: 1,19, 1,63). Aumentó significativamente la ORR también se observó en los inhibidores de la COX-2 con quimioterapia (RR = 1,40 IC del 95%: 1,20, 1,63). Sin aparente heterogeneidad se observó entre los estudios. Los datos detallados se muestran en la Tabla 2.
Índices de supervivencia
Todos los estudios informaron la duración de OS [14-16,19-24]. Sólo cuatro estudios proporcionaron datos disponibles para calcular CR agrupado [15,21-23]. El CR agrupado indicó que la diferencia de las duraciones de OS de pacientes entre brazo de estudio y brazo de control no fue estadísticamente significativa (HR = CI 0,97, 95%: 0,83, 1,14). Siete estudios informaron la duración de PFS [14, 15, 19, 21-24]. Cinco estudios proporcionaron datos disponibles para calcular CR agrupado [15, 21-24] El CR agrupado sugirieron que las duraciones de PFS de los pacientes tratados con o sin inhibidores de la COX-2 no tenían ninguna diferencia estadística (RR de 0,93, 95%: 0,81, 1,07) .
Ocho de los ECA informaron las tasas de supervivencia a un año [14, 15, 19-23]. La tasa de supervivencia a un año para los pacientes con inhibidores de la COX-2 no disminuir significativamente en comparación con la de los pacientes sin inhibidores de la COX-2 (RR = 1,03 IC del 95%: 0,90; 1,17; Figura 3). Como se mencionó anteriormente, también hemos creado tres análisis de subgrupos para detectar el beneficio potencial de los inhibidores de la COX-2 para el tratamiento de pacientes con CPNM avanzado. Por desgracia, ningún beneficio clínico en la supervivencia a un año se encontró entre los grupos. Un modelo de efectos aleatorios se utilizó para evaluar el efecto de los inhibidores de la COX-2 con tratamiento de segunda línea debido a la aparente heterogeneidad. Sin embargo, los resultados finales siguen siendo los mismos y no indicaron ninguna significación estadística. Los datos detallados se muestran en la Tabla 3.
CdV
Cuatro estudios informaron la calidad de vida [19, 21-23], que se estimó principalmente por la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer núcleo de Calidad de vida Cuestionario C30 (QLQ-C30), excepto en un estudio [19]. No se encontraron diferencias significativas entre la puntuación de los grupos de estudio y los grupos de placebo en todos los estudios. Sin embargo, como era de esperar, el uso de inhibidores de la COX-2 podría disminuir la puntuación de dolor de los pacientes con NSCLC avanzado [19, 22, 23]. Además, se informó que el rofecoxib para mejorar el sueño, la fatiga, física, emocional y el funcionamiento y el papel de los pacientes con NSCLC [23].
Las toxicidades
Se analizaron las toxicidades comunes y algunos efectos tóxicos causados por COX 2 inhibidores, que fueron publicados en más de dos estudios. Estas toxicidades hematológicas incluyeron eventos (amenia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia), eventos gastrointestinales (diarrea, náuseas /vómitos), fatiga, trombosis o embolia, isquemia cardiaca, disnea y alergia. Cada toxicidad se dividió en dos grupos de acuerdo con los criterios del National Cancer Institute de toxicidad común (versión 2) en el brazo experimental, es decir, un grupo (grado ≥ 3) y el otro grupo (grado & lt; 3). El RR combinado de leucopenia y trombocitopenia (IC del 95%: 1,01, 1,45) 1,21 y (IC del 95%: 1,06, 1,76) 1,36, respectivamente, lo que sugiere que los inhibidores de la COX-2 se incrementaron las toxicidades hematológicas (grado ≥ 3) relacionadas con la quimioterapia. Inhibidores COX-2 para el tratamiento de NSCLC no aumentó el riesgo de trombosis o embolia (RR = 1,23; IC del 95%: 0,71, 2,14) y el riesgo de isquemia cardíaca (RR = 2,35; IC del 95%: 0,61 a 9,0). No se encontraron significativamente mayor riesgo de otras toxicidades. Los datos detallados se muestran en la Tabla 4. Además, sólo cuatro estudios tenían una clara descripción de grado 5 eventos adversos (muerte tóxica) [14, 16, 22, 23]. Dos estudios informaron cada uno un infarto de miocardio en el grupo de control [14, 22]. Otro estudio sugiere que el brazo de control tenía más muertes tóxicas (6 vs 1) que el brazo del estudio [23]. El estudio de Edelman y sus colegas publicaron una perforación de colon en brazo de estudio [16].
Se realizó un análisis de sensibilidad y de sesgo de publicación
Un modelo de efectos fijos para evaluar la sensibilidad. Cuando nos retiramos, respectivamente, el estudio del tamaño de la muestra más pequeña o el estudio del tamaño de la muestra más grande, los resultados del meta-análisis no cambian significativamente en comparación con los resultados del análisis primario. Cuando hemos eliminado el estudio del tamaño de la muestra más pequeña, el RR combinado (IC del 95%: 1,14, 1,54) 1,32 en la ORR y (IC del 95%: 0,91, 1,18) 1,03 en la supervivencia de un año. Cuando quitamos el estudio de la menor tamaño de muestra más grande, el RR combinado (IC del 95%: 1,04, 1,54) 1,27 en la ORR y (IC del 95%: 0,85, 1,15) 0,99 en la supervivencia de un año. gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación de los ECA incluidos. La trama de Begg embudo de RR no encuentra la asimetría, y la evaluación de la prueba de Egger indicaron que no hubo sesgo de publicación significativo (P & gt; 0,05; Figura 4)
análisis.. (A) La ORR, p = 0,43, prueba de Egger; (B) la supervivencia a un año, p = 0,297, prueba de Egger. La ORR = tasa de respuesta global.
Discusión
COX-2 es hasta reguladas en respuesta a diversas sustancias, incluyendo factores de crecimiento, citoquinas y sustancias cancerígenas. El aumento de los niveles de COX-2 y la prostaglandina E han sido implicados en la invasión tumoral, la angiogénesis, la supresión de la inmunidad antitumoral, y la resistencia a la apoptosis [25]. Un metaanálisis reciente publicación da a entender que la sobre-expresión de la COX-2 se asocia a peor supervivencia y el pronóstico en pacientes con cáncer de pulmón, especialmente ADC y la etapa I NSCLC [26]. Celecoxib, un inhibidor altamente selectivo de la COX-2, a menudo se utiliza para estudiar la actividad anti-neoplásica de células de cáncer de pulmón y cáncer de pulmón. Celecoxib se observó para inducir la apoptosis de células de cáncer de pulmón en las vías de la apoptosis intrínsecos y extrínsecos, incluyendo vía de la apoptosis mitocondrial y FADD- y la caspasa-8 dependiente de mecanismo de muerte [27]. Un examen indicó que el uso de celecoxib puede ser de valor específico para el tratamiento de tumores resistentes a la apoptosis con la sobreexpresión de MCL-1 o Bcl-2 [27]. Además, los inhibidores de COX-2 pueden reducir los efectos adversos causados por la radioterapia y la quimioterapia, como la neumonía radiación [20] y la diarrea [15]. Sin embargo, los ensayos clínicos a entender que los inhibidores de la COX-2 no siempre mejoran la ORR y los índices de supervivencia de los pacientes con CPNM, sino que acortan la SG y SLP [19]. Por lo tanto, la evaluación cuantitativa del perfil clínico de los inhibidores de la COX-2 en los pacientes con CPNM es necesario.
A lo mejor de nuestro conocimiento, este meta-análisis es el primero en evaluar el perfil clínico y la toxicidad de la COX-2 inhibidores para el tratamiento de NSCLC avanzado. Esta presente meta-análisis combina nueve ECA publicados que incluyen 1679 pacientes con CPNM para producir estadísticas de resumen. Los resultados demostraron que los inhibidores de la COX-2 pueden parecer aumentar la ORR, en los pacientes con CPNM avanzado. En el análisis de subgrupos, se observó que el celecoxib y rofecoxib pueden proporcionar una mayor ORR, que los brazos de placebo. Cuando se agrupan por línea de tratamiento, los inhibidores de la COX-2 se combinan en primera línea de tratamiento mostraron un efecto significativo en la ORR en comparación con los grupos de control. Sin embargo, el aumento de la ORR no se observó en el tratamiento de segunda línea con inhibidores de la COX-2. Basado en el patrón de tratamiento, se observó un efecto favorable estadísticamente significativo de la quimioterapia con inhibidores COX-2 en Orr pero ningún cambio en la radioterapia o la TKIs con inhibidores de la COX-2. Resultados similares se obtuvieron no en la supervivencia de un año. En todos los análisis de subgrupos, no se encontraron diferencias significativas en la supervivencia de un año entre los grupos de estudio y grupos de placebo. Además, los inhibidores de la COX-2 no tuvieron influencia significativa en la SG y la SSP. Aunque los inhibidores de la COX-2 no redujeron significativamente la puntuación del QLQ-C30, se informó de la mejoría del dolor en tres estudios [19,22,23]. Estos resultados sugieren que la quimioterapia de primera línea con inhibidores de la COX-2 para pacientes con CPNM avanzado puede obtener un PRO más alta en comparación con otras opciones de tratamiento combinado. De hecho, algunos estudios demostraron que los inhibidores de COX-2 podría aumentar la actividad antitumoral de agentes anticancerígenos convencionales in vitro e in vivo, especialmente taxanos [13,28]. Nuestro estudio también demostró que los inhibidores de la COX-2 combinados con quimioterapia de primera línea podría obtener una mejor respuesta al tratamiento. Sin embargo, no hemos encontrado que la quimioterapia de primera línea con los índices de supervivencia de los inhibidores de la COX-2 mejorados para los pacientes con CPNM avanzado. Una posible explicación es que la COX-2 inhibidor podría reducir los niveles intratumorales de COX-2 y prostaglandina M (PGE-M), que alta expresión fue causada por la quimioterapia [28]. En el estudio de Mutter et al, hubo una asociación explícita entre los niveles de PGE-M con la respuesta (
P
= 0,005), pero no con la supervivencia (
P = 0,114
) [29]. Por lo tanto, consideramos que la COX-2 inhibiciones pueden contribuir al control local mediante la mejora de los efectos de la quimioterapia y tienen menos o ningún impacto en los índices de supervivencia. Además, se describen algunos de los factores para mejorar la eficacia de los inhibidores COX-2 para el tratamiento de NSCLC avanzado. Un estudio indicó que la mediana de SG de los pacientes (≤ 65 años) fue de 12,2 meses en el grupo de estudio en comparación con 4,0 meses en el grupo placebo [15]. Otros dos papeles a entender que la mediana de SG con inhibidores de la COX-2 fue más largo que con el placebo en pacientes de sexo femenino [14, 22]. Cuando el índice de expresión de la COX-2 fue más de 4, los pacientes con celecoxib tenían mejor OS y PFS que aquellos sin celecoxib [14]. Si los niveles de plasma de tratamiento previo de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se restringieron a inferior a 200 pg /ml, celecoxib tenía un efecto protector sobre la supervivencia en comparación con el placebo [30].
toxicidades, toxicidad especialmente cardiovascular, inducida por inhibidores de COX-2 limitan sus aplicaciones y la investigación para el cáncer. En particular, el adenomatosa Prevención de Pólipos en Vioxx ensayo indicó que el rofecoxib puede acelerar el riesgo de eventos trombóticos, infartos de miocardio y sobre todo eventos cerebrovasculares isquémicos [31]. Por lo tanto, dos ECA no se ha completado el reclutamiento de voluntarios de acuerdo con el plan original [20,23]. Un meta-análisis recientemente publicado indica que el uso a largo plazo de celecoxib para el tratamiento de cánceres avanzados pueden aumentar significativamente el riesgo de grado 3 y 4 eventos cardiovasculares (RR = 1,78; IC del 95%: 1,30 a 2,43) [32]. En el presente meta-análisis, no hemos encontrado que los inhibidores COX-2 para el tratamiento de NSCLC podría ampliar el riesgo de trombosis o embolia (RR = 1,23; IC del 95%: 0,71, 2,14) y el riesgo de isquemia cardíaca (RR = 2,35 ; IC del 95%: 0,61 a 9,0). Sin embargo, el riesgo de leucopenia y trombocitopenia en los brazos del experimento fue notable debido a la aparente aumento de la RR (véase la Tabla 4). Un estudio sugirió que la COX-2 puede jugar un papel importante en la recuperación de la médula ósea después de la quimioterapia [33], que es una posible explicación para una mayor frecuencia de leucopenia y trombocitopenia en los brazos del experimento. Además, apricoxib puede reducir efectivamente el riesgo de diarrea causada por erlotinib.
A pesar de heterogeneidad significativa en el sesgo de publicación, nuestro meta-análisis también tiene algunas limitaciones. En primer lugar, la mayoría de los pacientes de nuestro meta-análisis estuvieron en la etapa IIIB o IV NSCLC [14-16,19,21-24] y sólo un estudio con estadio II-III NSCLC [20], por lo que no pudo evaluar la eficacia de inhibidores COX-2 para CPCNP en estadio temprano. En segundo lugar, el meta-análisis fue posiblemente influenciado por el reclutamiento pobre en dos ECA [19, 23]. En tercer lugar, no todos los ECA proporcionaron datos suficientes con respecto a la ORR y los índices de supervivencia, lo que afectó los resultados agrupados en la presente meta-análisis. Además, sólo los pacientes con una disminución ≥50% en la orina PGE-M después de 5 días de tratamiento con apricoxib podrían inscribirse en dos estudios [15,16]. Además, sólo en combinación con apricoxib se informó de tratamiento de segunda línea. Por lo tanto, los resultados de apricoxib para NSCLC sufrirían mucho a causa del sesgo de selección. Finalmente, hubo tres ensayos de fase III y seis ensayos de fase II en este meta-análisis. Sólo un estudio con estadio II-III CPNM tratados con radioterapia con o sin celecoxib concurrente se incluyó este meta-análisis. Estos factores indican que nuestro estudio tiene quizá la heterogeneidad clínica y metodológica.
Conclusiones
Este meta-análisis sugiere que los inhibidores de la COX-2 pueden aumentar la ORR de quimioterapia con NSCLC avanzado, especialmente combinado con el de primera línea de tratamiento. Sin embargo, no hay cambio similar se encontró en los índices de supervivencia. Además, los inhibidores de COX-2 pueden agrandar mielotoxicidad inducida por la quimioterapia. A pesar de ninguna extensión significativa en la toxicidad cardiovascular, el uso de inhibidores de la COX-2 es prudente que los pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas. Sobre la base de estos hallazgos, los beneficios frente a los riesgos de los inhibidores de la COX-2 para el tratamiento de NSCLC avanzado necesitan ser considerados cuidadosamente.
Información de Apoyo
S1 PRISMA Lista de verificación. PRISMA 2009 lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0151939.s001 gratis (DOC)