Extracto
Antecedentes
como objetivo poner a prueba la hipótesis de que el plasma de alta YKL-40 se asocia a una corta supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) tratados con oxaliplatino de primera línea y 5-fluorouracilo con o sin cetuximab.
pacientes y métodos
Un total de 566 pacientes en el estudio NORDIC VII se asignaron al azar para armar 01:01:01 a (Nordic FLOX), el brazo B (Nordic FLOX + cetuximab) , o el brazo C (Nordic FLOX + cetuximab durante 16 semanas, seguido de cetuximab en monoterapia como tratamiento de mantenimiento). Pre-tratamiento de las muestras de plasma se obtuvieron de 510 pacientes. Plasma YKL-40 se determinó por ELISA y dicotomizó de acuerdo con el 95% de nivel de edad corregida-YKL-40 en 3130 sujetos sanos.
Resultados
El pretratamiento de plasma YKL-40 se elevó en 204 pacientes (40%), y la mediana de YKL-40 fue mayor en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que en sujetos sanos (edad ajustada,
P Hotel & lt; 0,001). Los pacientes con niveles elevados de YKL-40 tenían PFS más cortos que los pacientes con normales YKL-40 (7,5 meses frente a 8,2; razón de riesgo (HR) = intervalo de confianza del 95% 1,27 (IC) 1,05-1,53
P = 0,013
) y SG más corta (16,8 frente a 23,9 meses; HR = 1,33, 1,04 a 1,69,
P = 0,024
). El análisis multivariante de Cox demostró que los niveles elevados de pretratamiento YKL-40 fue un biomarcador independiente del sistema operativo corto (HR = 1.12, 01.01 a 01.25,
P = 0,033
). La relación entre el plasma actualizado YKL-40 (es decir, el nivel después de 1, 2, 8 semanas de tratamiento, y al final del tratamiento en comparación con el nivel basal) se asoció con OS (HR = 1,27, 1,06 a 1,52,
P
= 0,011).
Conclusiones
plasma YKL-40 es un biomarcador pronóstico independiente en pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con terapia de primera línea basada en oxaliplatino solo o en combinación con cetuximab.
Visto: Tarpgaard LS, Guren los conocimientos tradicionales, Glimelius B, Christensen IJ, Pfeiffer P, Kure EH, et al. (2014) Plasma YKL-40 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con oxaliplatino Primera Línea-base régimen con o sin cetuximab: Los resultados del estudio NORDIC VII. PLoS ONE 9 (2): e87746. doi: 10.1371 /journal.pone.0087746
Editor: Robert Lafrenie, Hospital Regional de Sudbury, Canada |
Recibido: 25 de Septiembre, 2013; Aceptado 27 de diciembre de 2013; Publicado: 3 Febrero 2014
Derechos de Autor © 2014 Tarpgaard et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el hospital Universitario de Odense y la Universidad del Sur de Dinamarca por el sueldo que se paga a la línea Schmidt Tarpgaard. Los gastos en relación con el análisis de YKL-40 fueron apoyados de "junta a prueba de concepto-Fondo, el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación, Dinamarca". Quidel siempre que el estudio con algunos de los YKL-40 kits de ELISA. El estudio recibió fondos NORDIC VII por Merck KGaA y Sanofi-Aventis. Los patrocinadores del estudio no tenía papel en el diseño y realización del estudio; en la recopilación, gestión, análisis e interpretación de los datos; o en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito. Los autores tienen pleno acceso a todos los datos en el estudio y tenía la responsabilidad final de la decisión de enviar el manuscrito para su publicación. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Quidel siempre que el estudio con algunos de los YKL-40 kits de ELISA a un precio reducido . El estudio recibió fondos NORDIC VII por Merck KGaA y Sanofi-Aventis. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito y esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
la investigación de marcadores biológicos espera proporcionar al clínico la oportunidad de elegir el mejor tratamiento para el paciente individual. Varios valores clínicos y de laboratorio dan información pronóstica respecto a la estrategia de tratamiento para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm).
KRAS
estado es actualmente el único biomarcador utilizado rutinariamente para seleccionar pacientes con cáncer colorrectal metastásico para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la terapia de inhibición de orientación. Los pacientes con tipo salvaje (wt) KRAS mCRC beneficio de la inhibición en combinación con FOLFIRI o FOLFOX [1] - [3], a pesar de que el efecto no se confirmó en todos los estudios de fase III, donde EGFR inhibidores se combinaron con algunas oxaliplatino basado regímenes [4], [5]. En el estudio NORDIC VII, un beneficio de supervivencia de la adición de cetuximab a la pauta de Nordic FLOX no pudo ser confirmada [5]. La identificación de nuevos biomarcadores predictivos y pronósticos es esencial.
YKL-40 (también llamada quitinasa-3-1 como proteína) es una glicoproteína altamente conservadas [6], y su gen se localiza en el cromosoma 1q32.1 [ ,,,0],7]. La proteína YKL-40 es altamente expresado en tejido embrionario que se caracteriza por la rápida proliferación y differentitation [8]. En los adultos, la expresión de alto YKL-40 se observó en las células con alta actividad celular [9]. YKL-40 es producida por las células de cáncer, los macrófagos y los neutrófilos [6], [7], [10] y se estimula por la hipoxia [11] y la IL-6 [12]. YKL-40 también induce la angiogénesis del cáncer tanto de forma independiente y por medio de factor estimulante de crecimiento endotelial vascular [13] - [16]. Además mediadores YKL-40 hasta regula pro-inflamatorias [17] y se activa la vía de señalización Akt en las células epiteliales del colon [18]. Recientemente, se ha beed demostró que YKL-40 regula las respuestas celulares y de tejidos a través de la α2 receptor de IL-13 y activa los macrófagos activada por mitógenos proteína quinasa, la proteína quinasa B /Akt, y Wnt /β-catenina de señalización [19].
YKL-40 es conocido por ser un biomarcador pronóstico independiente de la supervivencia a corto global (SG) en pacientes con diferentes tipos de cáncer [10] y en pacientes con CCR después de la cirugía [20], [21]. Poco se sabe sobre el valor pronóstico de YKL-40 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico [22]. Por otra parte, el plasma de alta YKL-40 en sujetos de la población general se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cáncer gastrointestinal [23] y la muerte por cáncer gastrointestinal [24], [25].
EGFR media la estimulación de celular proliferación, supervivencia, y la motilidad [26] y está implicado en la tumorigénesis si está activado anormalmente [27] - [29]. Las alteraciones dentro de la señalización de EGFR en cascada como mutaciones de genes, amplificaciones de genes y proteínas sobre-expresión juegan un papel en la carcinogénesis de colon [30]. EGFR es un objetivo establecido para el tratamiento del cáncer, y la inhibición de los receptores ha demostrado eficacia clínica en pacientes con cáncer colorrectal metastásico [31].
En el presente estudio, hemos probado la hipótesis de que una concentración plasmática elevada de YKL-40 está asociada a corto SLP y la SG en pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con primera línea nórdica FLOX dado forma continua o intermitente con o sin cetuximab en el Estudio NORDIC VII. También se examinó si los aumentos en el plasma YKL-40 durante el tratamiento se asociaron con un mal pronóstico.
Pacientes y métodos
Diseño del estudio y pacientes
Todos los pacientes participantes siempre y consentimiento informado por escrito y el estudio (incluyendo el análisis de biomarcadores) fue aprobado por el Comité regional de Ética (VEK ref. 20050053). Más detalles sobre el estudio se han publicado [5].
El Estudio NORDIC VII (http://clinicaltrials.gov/show/NCT00145314) fue un estudio abierto aleatorio iniciada por el investigador, multicéntrico en fase III de ensayo [ ,,,0],5], con un total de 571 pacientes reclutados en 32 centros nórdicos. Cinco pacientes fueron posteriormente clasificados como no elegibles (una inserción errónea, uno consentimiento retirada antes del inicio del tratamiento; dos mis-diagnósticos, sin enfermedad metastásica o medible, y una muerte intercurrente antes del tratamiento). por vía intravenosa 5-FU: Los 566 pacientes restantes fueron asignados al azar en una relación de 01:01:01 a los tres grupos de tratamiento: FLOX nórdica bolo de 500 mg /m
2 y FA 60 mg /m
2 días 1-2, oxaliplatino de 85 mg /m
2 el día 1 cada dos semana hasta la progresión (grupo A); FLOX nórdica más cetuximab (400 mg /m
2 el día 1, a continuación, 250 mg /m
2 por semana) hasta la progresión (grupo B) y los países nórdicos FLOX + cetuximab durante 16 semanas, y cetuximab semanal como tratamiento de mantenimiento hasta la progresión , seguida por la re-introducción de FLOX (brazo C). Los principales criterios de inclusión fueron confirmados histológicamente cáncer colorrectal metastásico (adenocarcinoma); edad & gt; 18 años y & lt; 75 años; OMS estado funcional (PS) ≤2; sin quimioterapia previa para la enfermedad avanzada o cáncer colorrectal metastásico, no resecable y medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST versión 1.0); la quimioterapia adyuvante no se da durante al menos 6 meses; no oxaliplatino anterior; hematológica adecuada, renal, y la función hepática; no neuropatía periférica; y ninguna otra enfermedad grave o condiciones médicas. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad y seguidos hasta su muerte o el 30 de abril de 2009. Las muestras de plasma Pretratamiento estaban disponibles en 510 (90%) pacientes, después de 1 semana de tratamiento de 456 pacientes, después de 2 semanas a partir de 439 pacientes, después de 8 semanas de 409 pacientes, y al final del tratamiento de 292 pacientes (Figura 1). En la sangre y el tejido tumoral NORDIC Estudio VII fueron recogidos para los estudios de biomarcadores exploratorios posteriores. Plasma YKL-40 fue el primer estudio de biomarcadores retrospectiva sobre las muestras de sangre.
YKL-40 análisis
Se recogieron muestras de plasma y se manejan de acuerdo a los procedimientos operativos estándar. YKL-40 concentraciones en plasma EDTA se determinaron por duplicado, en las muestras almacenadas a -80 ° C, mediante un ensayo inmunoenzimático comercial (Quidel, Santa Clara, CA, EE.UU.). El límite de detección fue de 15 mg /L. La intra-ensayo coeficiente de variación (CV) fue & lt; 5% y el CV entre ensayos fue & lt; 6%. Todas las muestras de cada paciente fueron analizados en la misma placa para reducir CV inter-ensayo.
Plasma YKL-40 en sujetos sanos
Los intervalos de referencia de plasma de YKL-40 se determinaron en 3130 sana sujetos (1837 mujeres, 1293 mujeres) de entre 21 y 84 años de la población general danesa, el Copenhagen City Heart Study [32]. No tenían ninguna enfermedad conocida en el momento de la toma de muestras de sangre durante el período 1991-1994 y se mantuvieron sanos y vivos durante el período de seguimiento de 16 años [32]. El plasma YKL-40 media en estos 3130 sujetos sanos fue de 40 mg /L. El valor de corte para el plasma YKL-40 se definió como mayor o menor que el nivel de edad corregida normal superior para el percentil 95 [32].
análisis de la mutación de
KRAS
y
BRAF
ADN genómico fue extraído de las secciones de tejido de 10 micras en parafina fijados con formol con un 65% a un 70% las células tumorales (mediana) utilizando el kit QIAamp DNA Micro (Qiagen, Venio, la Países Bajos). ADN tumoral se proyectó para siete
KRAS
mutaciones en los codones 12 (G12D, G12A, G12V, G12S, G12C, G12R) y 13 (G13D) utilizando el TheraScreen
KRAS
kit (DxS, Manchester , Reino Unido) y para el
BRAF V600E
mutación [5].
el análisis estadístico
la variable principal de este estudio fue biomarcador OS, determinado como el tiempo desde la muestra de sangre basal antes de iniciar el tratamiento a tiempo de muerte por todas las causas. La información clínica sobre el estado de la enfermedad y el sistema operativo se actualiza 30 de abril de 2009. El tiempo medio de seguimiento fue de 37 meses (24-53 meses). Los pacientes que estaban vivos en esta fecha fueron censurados. El criterio de valoración secundario fue la SLP (variable principal del estudio NORDIC VII). La estadística descriptiva se presentan por sus niveles medios y rangos. Los análisis de la SLP y la SG se realizaron utilizando Cox modelos de riesgos proporcionales. Las concentraciones plasmáticas de YKL-40 se introdujeron como categórica elevada vs. nivel normal (utilizando el percentil 95 en sujetos sanos (edad corregida) se utilizó como corte) [32] o de forma continua como el valor real (log transformado) en el escala logarítmica (base 2). La falta de valores de CEA en suero (
N
= 25), la PCR sérica (
N
= 21), la fosfatasa alcalina en suero (
N
= 7), y
BRAF
y
KRAS gratis (
N
= 100) fueron categorizados por separado y se incluyeron en el análisis multivariado final. Además, hemos tenido en cuenta que el tumor no se puede doble mutado en términos de
BRAF
y
KRAS
. Análisis de la respuesta al tratamiento se desempeñasen mediante regresión logística, y los resultados se expresaron como odds ratio (OR) con límites de confianza del 95% (IC). las probabilidades de supervivencia para OS fueron estimados por el método de Kaplan-Meier y pruebas para las diferencias entre estratos se realizaron utilizando las estadísticas de log-rank. Presentación gráfica utilizando las estimaciones de Kaplan-Meier de la SLP y la SG se muestra mediante la agrupación de pacientes de acuerdo con elevado nivel normal de plasma vs YKL-40. Modelo de evaluación se llevó a cabo utilizando métodos gráficos, Schoenfeld y martingalas residuos y la validación cruzada interna. Los análisis de YKL-40 niveles en plasma actualizados durante el tratamiento se realizaron utilizando un modelo de riesgo proporcional de Cox con plasma de YKL-40 como una covariable dependiente del tiempo. Este modelo incluye el tratamiento (grupo A, B, y C) y
KRAS
de estado. las estimaciones de Kaplan-Meier de la probabilidad de supervivencia utilizando un punto de referencia a las 8 semanas de tratamiento se realizaron de la SLP y la SG. Los valores de P inferiores al 5% fueron considerados estadísticamente significativos. Todos los cálculos se realizaron con SAS (versión 9.1, SAS Institute, Cary, NC, EE.UU.).
Los resultados de este proyecto se presentarán de acuerdo con las directrices OBSERVACIÓN [33].
Resultados
pretratamiento de plasma YKL-40 y las características demográficas de los pacientes
las características demográficas basales de los 510 pacientes con una medición de plasma pretratamiento YKL-40 se muestran en la Tabla 1. los tres poblaciones de estudio son demográficamente comparables y no diferente de la población total por intención de tratar de 566 pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los pacientes tenían significativamente más alta YKL-40 en plasma pretratamiento que los sujetos sanos (edad ajustada,
P Hotel & lt; 0,001). Plasma YKL-40 era más alto que el nivel normal superior (edad corregida-95 percentil utilizado como corte) en el 40% de todos los pacientes. Plasma YKL-40 no se asoció con
KRAS gratis (
P
= 0,41) o
BRAF
estado (
P
= 0,88). Los valores de CEA en suero, suero CRP, ALP sérica, la falta de
KRAS
y
BRAF
se incluye como estratos separados, completo análisis de casos (
N
= 378 pacientes incluidos) de SLP y la SG dieron casi los mismos cálculos en el análisis multivariado con el más amplio de CI (datos no mostrados).
plasma pretratamiento YKL-40, PFS y OS de prueba
La mediana de la SLP y la SG fueron de 7,9 meses (IC 95% 7.5-8.3 meses) y OS 20,3 meses (IC 95% 18.2-22.4 meses), respectivamente. Cox univariante incluidos análisis de todos los pacientes mostraron que el plasma pretratamiento elevada YKL-40 (dicotómica) se asoció con la SLP cortos en comparación con los pacientes con plasma normal YKL-40 (7,5 meses frente a 8,2 meses; razón de riesgo (HR) = 1,27; IC del 95% ; 1,05-1,53;
P = 0,013
). Esto se encontró en los pacientes tratados con FLOX sola (grupo A: HR = 1,42; IC del 95%: 1,02 a 1,98;
P
= 0,04), mientras que no hubo una diferencia estadísticamente significativa de la SLP entre los pacientes tratados con FLOX y cetuximab (brazo B: HR = 1,23; IC del 95%: 0,89 a 1,69;
P
= 0,20; y el brazo C: HR = 1,17; IC del 95%: 0,85 a 1,61; P = 0,50). No hubo interacción entre el pre-tratamiento con plasma YKL-40 y el brazo de tratamiento (OS:
P = 0,78
, por brazo de tratamiento X
KRAS
estado mutacional de plasma pretratamiento X YKL-40
P
= 0,24; PFS:
P
= 0,30; por brazo de tratamiento X
KRAS
estado mutacional de plasma X-tratamiento banco YKL-40,
P
= 0,47)
análisis
univariante de Cox que incluye a todos los pacientes mostró que el plasma pretratamiento elevada YKL-40 (dicotómica) se asoció con OS corto en comparación con los pacientes con YKL-40 plasma normal (16,8 meses frente a 23,9 meses;. HR = 1,33; IC del 95%: 1,04 a 1,69;
P = 0,024
) (datos no mostrados). Si el plasma YKL-40 se incluyó como un registro transformado variable continua, se encontraron resultados similares para la SLP (HR = 1,11; IC del 95% 1.3 a 1.20;
P
= 0,006) y OS (HR = 1,18; 95 % CI 1,06-1,32;.
P
= 0,002) (Tabla 2) guía empresas
El análisis multivariante de Cox (YKL-40, el número de sitios metastásicos, la OMS PS,
KRAS Opiniones y
BRAF
estado, CRP en suero, suero CEA, suero ALP, la edad y el sexo) mostraron que la elevación de plasma pretratamiento YKL-40 fue un biomarcador independiente del sistema operativo corto (variable continua HR = 1,12; 95 % CI 1.1 a 1.25;
P
= 0,033) (Tabla 2). Sin embargo, esto no se encontró si plasma YKL-40 se incluyó en el análisis multivariante como una variable dicotómica. No hubo asociación entre el plasma YKL-40 y la SSP. (Variable continua; HR = 0,99; IC del 95%: 0,90 a 1,08;
P
= 0,75) (Tabla 2)
de Kaplan-Meier curvas que revelan la asociación entre el plasma pretratamiento YKL-40 y la SLP y la SG se muestran en la Figura 2 y Figura 3, respectivamente.
Para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico incluidos en el estudio NORDIC VII. Todos los pacientes (1A), los pacientes tratados en el grupo A (1B), el brazo B (1C), y el brazo C (1D). Los pacientes son dicotomizaron acuerdo con el plasma YKL-40-de edad corregida (nivel del 95 percentil en sujetos sanos). El valor P se refiere a la prueba de log-rank para la igualdad de los estratos.
Para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico incluidos en el estudio NORDIC VII. Todos los pacientes (2A), los pacientes tratados en el grupo A (2B), el brazo B (2C), y el brazo C (2D). Los pacientes son dicotomizaron acuerdo con el plasma YKL-40-de edad corregida (nivel del 95 percentil en sujetos sanos). El valor P se refiere a la prueba de log-rank para la igualdad de los estratos.
Pretratamiento de plasma YKL-40 y la respuesta al tratamiento
Si bien no hubo una diferencia estadísticamente significativa en el plasma pretratamiento YKL-40 entre los no respondedores y respondedores (mediana de 126 mg /l frente a 114 mg /L,
P
= 0,10), el plasma pretratamiento YKL-40 fue menor en los pacientes que se volvieron resecables durante el tratamiento (
N
= 42) en comparación con los pacientes no resecables (mediana de 93 mg /L (rango 28-516) frente a 123 mg /L (rango de 16 a 3935),
P = 0,031
, rangos de Wilcoxon suma). Treinta y uno por ciento de los pacientes resecados había elevado de plasma YKL-40 en comparación con el 41% (
P = 0,21
, Chi-cuadrado) de los pacientes nunca resecados. Para la comparación, no hubo diferencia en el suero CEA entre los pacientes que se volvieron resecables en comparación con los pacientes no resecables (mediana CEA 36 mg /l frente a 37 mg /L,
P
= 0,88).
Los cambios en el plasma YKL-40 y CEA en suero durante el tratamiento y la eficacia
plasma YKL-40 y CEA en suero se determinaron en las muestras recogidas al inicio del estudio, a los 1, 2, y 8 semanas después del inicio del tratamiento, y al final del tratamiento. Después de 8 semanas de tratamiento (
N
= 409) asociaciones estadísticamente significativas de corto OS con plasma de alta YKL-40 se encontró para (variable continua; HR = 1,14; IC del 95% 1.2 a 1.28;
P
= 0,027) y para CEA sérico elevado (variable continua; HR = 1,18; IC del 95%: 01.12 a 01.25;
P Hotel & lt; 0,0001) fueron encontrados. Por el contrario, corta la SLP no se asoció con cualquiera de YKL-40 plasmática elevada (variable continua; HR = 1,06; IC del 95%: 0,96 a 1,17;
P
= 0,28) o CEA sérico elevado (HR = 1,08; 95 % CI 1.3 a 1.13;
P
= 0,26). Un aumento en plasma YKL-40 durante el tratamiento evaluadas por la relación de la plasma actualizado YKL-40 (es decir, nivel después de 1, 2, y 8 semanas de tratamiento y al final del tratamiento en comparación con el nivel de línea de base) se asoció con OS corto ( HR = 1,27; IC del 95%: 1,06 a 1,52;
P = 0,011
), pero no con poca SLP (HR = 1,00; IC del 95% 0,87 a 1,15;
P
= 0,98).
Discusión
Se evaluó el valor pronóstico de plasma de YKL-40 al inicio y durante el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico incluidos en el estudio NORDIC VII. Este es un ensayo de fase III de cetuximab con oxaliplatino-5-fluorouracilo continua o intermitente en comparación con oxaliplatino-5-fluorouracilo solo en el tratamiento de primera línea [5]. Se encontró que el 40% de los pacientes tenían una concentración de plasma de pre-tratamiento elevada de YKL-40 (es decir, por encima de la edad corregida-95 percentil en sujetos sanos). El análisis univariado mostró que el pretratamiento de plasma de alta YKL-40 se asoció con la SLP y la SG cortos. El análisis multivariado (plasma YKL-40,
KRAS
y
BRAF
estado mutacional, la OMS PS, el número de sitios metastásicos, CEA en suero, suero, ALP y suero CRP) demostraron que el plasma de alta YKL- 40 fue un biomarcador independiente del sistema operativo corta pero no de corto PFS. No se encontró una interacción del valor pronóstico de plasma de YKL-40 y la terapia, es decir, los países nórdicos FLOX con o sin cetuximab
.
Nuestro estudio apoya los resultados anteriores de una asociación entre las concentraciones plasmáticas elevadas de pretratamiento YKL-40 y mal pronóstico de los pacientes con CCR [20] - [22]. Pocos estudios han evaluado si los cambios en el plasma YKL-40 se pueden utilizar para supervisar la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio para investigar los cambios en el plasma YKL-40 durante el tratamiento con quimioterapia de primera línea con o sin cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Después de 8 semanas y al final de la primera línea de tratamiento de alta plasma YKL-40 se asoció con OS corto, y la relación actualizada de plasma YKL-40 (es decir, un aumento en la concentración de plasma YKL-40 en comparación con el nivel de línea de base) durante el tratamiento se asoció significativamente con OS corto. Estos resultados indican que el plasma YKL-40 puede ser un biomarcador útil de la inflamación para monitorizar en pacientes con cáncer colorrectal metastásico durante el tratamiento. Sin embargo, estos resultados deben ser validados en estudios futuros. Otros han informado de que el plasma YKL-40 se puede utilizar como un marcador biológico para el control de la recurrencia del cáncer y el pronóstico después de la operación de CRC [21], las etapas de melanoma I y II [34], glioblastomas de alto grado [14], [35], la cabeza y cáncer de cuello después de la radioterapia [36], y para el cáncer de próstata metastásico después de la terapia hormonal [37].
El mecanismo detrás de corta OS en pacientes con cáncer con plasma de elevada YKL-40 no se entiende completamente. Las células cancerosas con una elevada producción de YKL-40 pueden tener un "fenotipo agresivo", con una alta proliferación y diferenciación de las tasas o potencial metastásico. También, YKL-40 puede jugar un papel causal en la patogénesis de cáncer gastrointestinal, y puede ser un biomarcador de la inflamación gastrointestinal [38]. Hay evidencia creciente de que el microambiente tumoral es compatible con el desarrollo de tumores, el crecimiento y el potencial metastásico [39]. Una parte importante de este microambiente es promotora de inflamación del tumor que se ve en la práctica totalidad de las lesiones CRC [40]. YKL-40 es producida por las células cancerosas (incluyendo las células de CRC) y por los macrófagos y neutrófilos en las zonas con la inflamación que rodea las células del cáncer [41] (y observaciones personales). En
vitro
estudios y modelos de tumores en ratones han demostrado que YKL-40 juega un papel en varios procesos biológicos tales como la inflamación; la angiogénesis, tanto de forma independiente y a través de la estimulación del factor de crecimiento endotelial vascular; apoptosis; la proliferación y la diferenciación celular; y la regulación de crecimiento celular del cáncer y potencial metastásico [10], [13] - [15], [42], [43], todas las características del cáncer, como se describe por Hanahan et al [39]. Además, se ha demostrado que YKL-40 se une a la α2 receptor de IL-13 con alta afinidad y que el eje de YKL-40-IL-13Ra2-TGF-b1 juegan un papel en la progresión del melanoma maligno [19]. Sin embargo, se requieren estudios futuros para desarrollar nuestra comprensión de la función de YKL-40 en el desarrollo y progresión del cáncer.
Queda por establecer si YKL-40 desempeña un papel en la patogénesis de la CRC y otras enfermedades caracterizadas por la inflamación y la remodelación tisular, si estas enfermedades conducen a un aumento de plasma YKL-40, o si la inflamación, remodelación de tejidos, o algunos otros factores causar tanto un incremento en plasma YKL-40 y estas enfermedades. Plasma YKL-40 es una proteína de fase aguda como la PCR sérica pero a diferencia de la PCR YKL-40 se produce localmente en zonas de inflamación por las células cancerosas, macrófagos y leucocitos.
Los puntos fuertes de nuestro estudio son una relativamente grande tamaño de la muestra y la robustez de la proteína YKL-40 a múltiples ciclos de descongelación /volver a congelar y retrasos en el procesamiento de muestras de plasma, para un máximo de 3 horas. Por otra parte, no hay variabilidad circadiana en el plasma YKL-40, y el YKL-40 ELISA tiene un CV de baja a largo plazo. Estas características hacen que nuestros resultados fiables, y el análisis de YKL-40 es atractiva en el entorno clínico donde plasma YKL-40 se puede usar como un factor en la estratificación del riesgo de pacientes con cáncer colorrectal metastásico y selección de tratamiento. Nuestro estudio tiene algunas limitaciones, en primer lugar, se trataba de un estudio exploratorio biomarcador retrospectiva, y puede ser objeto de múltiples datos de comparación de montaje. En segundo lugar, el Estudio VII NORDIC no cumplía con su objetivo, es decir, que no pudo demostrar un beneficio significativo de la adición de cetuximab a régimen de NORDIC FLOX en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Por lo tanto, no fue posible estimar si plasma YKL-40 podría ser un biomarcador predictivo de la respuesta al tratamiento con cetuximab.
En conclusión, plasma YKL-40 es un nuevo biomarcador de pronóstico independiente en pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con primero -line la terapia basada en oxaliplatino, con o sin cetuximab. Además, nuestros resultados muestran que los cambios en el plasma YKL-40 durante el tratamiento pueden ser útiles para la progresión del cáncer de monitoreo. El valor predictivo de plasma de YKL-40 no pudo aclararse.
Reconocimientos
Gracias especiales a los científicos biomédicos de laboratorio Tonni Løve Hansen, Dorthe Mogensen, y Ulla Kjærulff-Hansen, del Hospital Herlev para todos excelente asistencia técnica con el análisis de plasma YKL-40. Las enfermeras en los Departamentos de Oncología, en los hospitales participantes se les agradece la asistencia excelente. Los pacientes se les agradece por su disposición a participar. Merck KGaA ha revisado este manuscrito, pero las opiniones y dictámenes descritos no reflejan necesariamente las de Merck KGaA. '