Extracto
Antecedentes
biomarcadores novedosos son de particular interés para predecir el pronóstico del cáncer. Este estudio tuvo como objetivo explorar las asociaciones entre el potenciador de zeste homólogo 2 (EZH2) y la supervivencia de los pacientes en varios tipos de cáncer.
Métodos
Literatura relevante fue recuperado de PubMed y Web of Science bases de datos. Se calcularon los ratios combinados de riesgo (CR), odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC).
Resultados
Se incluyeron Cuarenta y nueve estudios (8.050 pacientes). La expresión de alto EZH2 se asoció significativamente con el más corto en general (hazard ratio [HR] 1,74 IC 95%: 1,46-2,07), libre de enfermedad (HR 1,59, IC del 95%: 1,27 a 1,99), sin metástasis (HR 2.19, 95 % IC: 1,38-3,47), libre de progresión (HR 2,53, IC del 95%: 1,52 a 4,21), específica para el cáncer (HR 3,13, IC del 95%: 1,70 a 5,74), y la enfermedad-específica (HR 2,29, 95% IC:) 1,56-3,35 la supervivencia, pero no la supervivencia libre de recurrencia (HR 1,38, IC del 95%: 0,93 a 2,06). Por otra parte, la expresión EZH2 significativamente correlacionado con metástasis a distancia (OR 3,25, IC del 95%: 1,07 a 9,87) en el carcinoma de esófago; la diferenciación (OR 3,00; IC del 95%: 1,37 a 6,55) en el cáncer de pulmón de células no pequeñas; el estadio TNM (OR 3,18; IC del 95%: 2,49 a 4,08) en el carcinoma de células renales; y el grado histológico (OR 4,50; IC del 95%: 3,33 a 6,09), el estado del receptor de estrógeno (OR 0,15, IC del 95%: 0,11 a 0,20) y el estado del receptor de progesterona (OR 0,30, IC del 95%: 0,23 a 0,39) en el cáncer de mama .
Conclusiones
Nuestros resultados sugieren que la EZH2 podría ser un factor pronóstico independiente de múltiples medidas de supervivencia en diferentes tipos de cáncer
Visto:. Chen S, L Huang, Sun K, Wu D, Li M, Li M, et al. (2015) Potenciador de Zeste Homólogo 2 como un marcador pronóstico independiente para el cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 10 (5): e0125480. doi: 10.1371 /journal.pone.0125480
Editor Académico: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesú, ITALIA
Recibido: 10 Agosto, 2014; Aceptado: March 24, 2015; Publicado: 14 de mayo de 2015
Derechos de Autor © 2015 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Científica Natural de la provincia de Guangdong (S2012040007685), Fundación Programa de Doctorado de instituciones de educación superior de China (20120171120090), Nacional Natural Science Foundation de China (81301769) y Mejor Talento jóvenes Apoyando Gran del primer hospital Afiliado de la Universidad Sun Yat-sen para SZ. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer se ha convertido en una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, tanto en países desarrollados y en vías de desarrollo las zonas [1]. La batalla permanente contra esta enfermedad aún tiene que ofrecer con éxito sus pacientes un pronóstico favorable a largo plazo. detección temprana y el tratamiento sigue siendo la mejor estrategia para mejorar la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes. Aunque muchos estudios han intentado desarrollar herramientas e identificar biomarcadores para el diagnóstico precoz o la predicción de pronóstico de varios cánceres humanos, sus éxitos han sido limitados. Por lo tanto, nuevos biomarcadores eficaces siguen siendo un tema de especial interés en el campo.
potenciador de zeste homólogo 2 (EZH2), una proteína del núcleo de la Polycomb-represor complejo 2 (PRC2), juega un papel vital en la mantenimiento epigenética de la histona H3 lisina 27 (H3K27) marca de la cromatina represivo. datos emergentes han demostrado que EZH2 se expresa de forma aberrante en diversos tipos de cánceres humanos, incluyendo de mama, cerebro, colon, gástrico, hígado, y cánceres de pulmón.
in vitro
sobreexpresión de EZH2 en líneas celulares de cáncer se ha demostrado que activar su proliferación, migración, invasión y habilidades.
2 Por el contrario, desmontables de EZH2 utilizando siRNA o shRNA como resultado la inhibición del crecimiento celular y la supresión de la capacidad oncogénica [2]. Los mecanismos que subyacen a la regulación EZH2 en el cáncer no están claros. EZH2 está pensado para trabajar en asociación con otros componentes PRC2 y posteriormente catalizar H3K27 o interactuar con metiltransferasas de ADN. Se ha informado de estar involucrado en muchos procesos celulares, incluyendo el ciclo celular, la diferenciación, senescencia, y el cáncer [2-4]. Numerosos informes han sugerido que la expresión EZH2 podría desempeñar papeles de pronóstico significativas en ciertos tipos de cáncer. Sin embargo, la mayoría de los estudios que analizan la implicación de expresión EZH2 están limitados por sus tamaños de muestra pequeños. Por lo tanto, se realizó una revisión sistemática y meta-análisis cuantitativo para aclarar el valor pronóstico de la expresión de EZH2 en los cánceres humanos.
Materiales y Métodos
estrategia de Estudio
El presente estudio se realizó de acuerdo con las directrices más recientes de metaanálisis y revisiones sistemáticas de estudios de pronóstico de marcadores tumorales [5,6]. Para obtener los materiales apropiados para esta revisión, dos autores (SL Chen y Zhang SH) buscaron de forma independiente PubMed y bases de datos ISI Web of Science para identificar todos los artículos relevantes sobre la EZH2 como un factor pronóstico de supervivencia de los pacientes de cáncer. La búsqueda en la literatura terminó el 8 de mayo de 2014. Ambos términos Medical Subject partidas y de texto libre, tales como "potenciador de zeste homólogo 2", "EZH2", "Polycomb represivas complejo 2", "PRC2", "cáncer", " el carcinoma "," tumor "," Real "," pronóstico "y" supervivencia ", se utiliza para aumentar la sensibilidad de búsqueda.
Estudio de la selección
Dos investigadores (SL Chen y Zhang SH ) evaluaron de forma independiente todos los estudios elegibles y extrajeron los datos. Los estudios se consideraron elegibles si cumplen los siguientes criterios: Se estudió el cáncer humano, con excepción de los carcinomas de sangre; expresión EZH2 se determinó en tejidos humanos mediante inmunohistoquímica (IHC); Se examinó la relación entre la expresión de EZH2 y la supervivencia; se proporcionaron datos suficientes para estimar los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) de las tasas de supervivencia y sus intervalos de confianza del 95% (IC). Si subconjuntos de datos fueron publicados en más de un artículo, sólo se incluyó el artículo más reciente. Las citas se limitan a los publicados en Inglés. Se excluyeron los estudios en animales y los informes de casos individuales. Si los datos no se pudieron extraer o calculan a partir del artículo original, también se excluyó del estudio. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión con un tercer investigador (LX Huang).
Datos de extracción
Los dos investigadores (SL Chen y Huang LX) extrajeron los datos de forma independiente y llegaron a un consenso en todos los artículos. Los datos sobre las siguientes características fueron recogidos de cada artículo de investigación: autor, nombre de la revista, año de publicación, país de la población incluida, el número de pacientes, la expresión EZH2 elevada, los métodos de detección EZH2, los valores de corte, la supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad (DFS), la supervivencia libre de metástasis (MFS), supervivencia libre de recurrencia (SLR), la supervivencia específica del cáncer (CSS), la supervivencia específica de la enfermedad (DSS), la supervivencia libre de progresión (SLP), y el fracaso la supervivencia exento (FFS).
evaluación de la calidad de los estudios primarios
la calidad se evaluó de forma independiente por tres investigadores (SH Zhang, SL Chen y Chen MH). Todos los estudios elegibles fueron anotados como se informó anteriormente [7,8]. Se evaluaron cuatro métodos principales: el diseño científico, la metodología de laboratorio, generalización, y el análisis de los resultados. Había cuatro a siete elementos para cada método. Cada ítem se puntuó de la siguiente manera: si fue definido con claridad y precisión, dos puntos; si no estaba claro o incompleto, un punto; y si no se ha definido o inadecuada, cero puntos. Los resultados finales se expresaron como porcentajes, con un porcentaje más alto que denota una mejor calidad metodológica (& gt; 80%). Se extrajeron
El análisis estadístico
HR usando tres métodos publicados anteriormente [9,10] . La primera opción, que ofrece la más alta precisión, era obtener tales estimaciones directamente desde el estudio original o para calcular los CR de la estadística de O-E y la varianza (si está disponible). Si tal método no era, datos relevantes factibles, tales como el número de pacientes en riesgo de cada grupo, el número de eventos, y las estadísticas de log-rank o los valores de p, se utilizaron para calcular los CR. Sin embargo, en algunos estudios, los CRI sólo estaban representados como curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. Por lo tanto, tuvimos que aproximar los CR mediante la extracción de las tasas de supervivencia en los puntos de tiempo especificados a partir de las curvas de supervivencia previstas, suponiendo que la tasa de pacientes censurados durante el seguimiento fue constante. Engauge Digitalizador versión 2.11 se utilizó para obtener los puntos necesarios en las curvas, para minimizar el sesgo potencial de aproximación visual.
Los resultados se presentaron como los CRI combinado o la odds ratio (OR) y sus correspondientes IC del 95%. Ellos fueron estimados en primer lugar utilizando el modelo de efectos aleatorios para identificar la heterogeneidad. Si la heterogeneidad no fue significativa, se realizó estimación con el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel) [11]. Los resultados presentados en el siguiente texto son los valores que se calcularon a partir de los correspondientes modelos de análisis apropiados
La heterogeneidad se evaluó mediante la prueba de chi-cuadrado Q-basados, por el que un valor de p. & Lt; 0,05 se considerado estadísticamente significativo. La estadística de I
2 mide el grado de inconsistencia entre los estudios, con mayores valores de I
2 que indican una mayor heterogeneidad. I
2 valores de 25%, 50% y 75% reflejar bajo, moderado y alto grado de heterogeneidad, respectivamente. Un análisis de subgrupos se realizó de acuerdo a los siguientes factores, cuando sea apropiado: región, tamaño de muestra, tipo de carcinoma, tratamiento y nivel de calidad. meta-regresión univariante se realizó para explorar la heterogeneidad potencial en el análisis de la asociación entre EZH2 y la supervivencia cuando el número de estudios incluidos alcanzó diez. Por otra parte, los datos considerados por el análisis univariado fueron analizados con multivariante meta-regresión si es necesario. También se realizó un análisis de sensibilidad para probar la contribución de algunos estudios que el efecto global y la robustez de las RUP /Horas agrupados. La sensibilidad se evaluó mediante la omisión de serie de cada estudio. Por otra parte, se realizaron metanálisis acumulativos para detectar las tendencias dinámicas de CRI para la OS, DFS, y RFS lo largo del tiempo.
El sesgo de publicación se evaluó cualitativamente el uso de gráficos en embudo gráficas, mientras que la prueba de correlación de rangos de la Begg y la regresión de Egger prueba de asimetría fueron empleados como indicadores cuantitativos de la presencia de sesgo de publicación [12,13]. Dado que la prueba de Begg no proporciona resultados robustos en pequeños meta-análisis, sólo se realizó la prueba de Egger para los análisis que incluyeron menos de 15 estudios. Por otra parte, sacamos nuestras conclusiones con respecto a un sesgo de publicación de los resultados combinados de la prueba de Egger y la presentación gráfica de la distribución en embudo. Elegimos este enfoque para evaluar el sesgo de publicación porque la prueba de Begg ha de sensibilidad para evaluar la asimetría del gráfico en embudo cuando el número de estudios incluidos es inferior a 75. Se realizó el análisis estadístico utilizando el software Stata versión 12.0 limitado (Stata, College Station, TX) .
resultados
se identificaron 3.463 artículos usando la estrategia de búsqueda bibliográfica se muestra en la figura 1. irrelevante o duplicar los informes fueron excluidos mediante la revisión de los títulos y resúmenes. Los artículos restantes fueron revisados en su totalidad y excluidos si la expresión EZH2 no se evaluó a través de IHC o si no había datos suficientes para calcular los CR o aproximados. Por último, 49 artículos fueron incluidos en el presente estudio.
Las características detalladas de todos los estudios incluidos se resumen en la Tabla S1 [14-62]. La mayoría de los estudios fueron publicados en los últimos diez años (rango, 2005-2014), mientras que los periodos de devengo estaban entre 1979 y 2012. Se evaluaron los estudios de 12 países diferentes, incluyendo 14 estudios de China, 11 de Japón, nueve de los Estados estados, cuatro de Corea, tres de Noruega, y los restantes nueve de siete otros países. Estos estudios elegibles inscribieron 8.050 participantes en total, con tamaños máximos de muestra de 21 y 696, respectivamente, mínimo y (media, 164,3 pacientes).
Se analizaron Veintidós diferentes tipos de carcinoma, la mayoría de los cuales eran carcinomas de el sistema digestivo (cuatro en cada uno de los colorrectal, de esófago y carcinoma gástrico, carcinoma hepatocelular uno, uno colangiocarcinoma, y un adenocarcinoma de la vesícula biliar). También se investigaron otros tipos de cáncer, incluyendo siete estudios sobre el cáncer de mama, seis en el carcinoma de células renales, cuatro sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), tres en el cáncer de próstata, tres en la lengua carcinoma escamoso bucal y los 14 estudios restantes 11 tipos diferentes de cáncer.
información
el tratamiento no estaba disponible en tres estudios, y de los 46 restantes, sólo el 43 incluyeron pacientes sometidos a cirugía. Las medidas de resultado se definieron con claridad en 18 estudios y análisis multivariados se realizaron en 26 estudios (53,1%). OS, DFS, RFS, MFS, PFS, CSS, DSS, y FFS fueron las principales medidas de resultado en los estudios incluidos. Decidimos centrarnos en OS, DFS, y RFS. Más de la mitad de los estudios incluidos (30/49, 61,2%) alcanzaron una puntuación de calidad de ≥80%
Un total de 68 jonrones fueron extraídos de 49 estudios, incluyendo 40 para el sistema operativo.; diez para DFS; seis para RFS; tres para MFS, CSS /CRS, y DSS; dos para el PFS y uno para FFS. De éstos, 40 horas al haber sido obtenidos directamente y nueve fueron aproximados a partir del número total de eventos y las estadísticas de log-rank o p-valores. Los restantes 19 fueron estimadas a partir de las curvas de supervivencia de reconstrucción. La expresión de alto o positivo EZH2 se identificó como un indicador de mal OS (29/40, 72,5%), DFS (7/10, 70,0%), RFS (3/7, 42,9%), MFS (2/3, 66,7% ), DSS (3/3, 100%), la SLP (2/2, 100%), y CSS (3/3, 100%).
El significado pronóstico de la expresión de alto EZH2 en el sistema operativo en múltiples cánceres
La asociación entre la expresión de EZH2 y OS se informó en 40 estudios que incluyeron a 5.737 pacientes con diversos tipos de cáncer [14-18,22-26,31-33,35-37,40,43-51,53 -62]. Un análisis combinado mostró que la expresión de alto EZH2 predice pobre en el cáncer de OS (HR 1,74, IC del 95%: 1,46 a 2,07;
p Hotel & lt; 0,00001) con heterogeneidad significativa (I
2 = 83,9%) ( Tabla 1 y figura 2). El meta-análisis acumulativo mostró que, con la excepción de los estudios por Collett et al. (2006) [14], los CRI tendían a ser bastante estable en el tiempo, y el CRI agrupado (1,63, IC del 95%: 1.27 a 2.8;
p Hotel & lt; 0,00001) fue similar a la encontrada en lo ordinario meta-análisis (Fig 3A). El análisis multivariado se realizó en 17 estudios, y el CR agrupado fue 1,99 (IC del 95%: 1,51 a 2,62;
p Hotel & lt; 0,00001) con heterogeneidad pronunciada (I
2 = 64,4%) (Figura A en S1 File). Tales resultados indican que la expresión de alto EZH2 era un factor independiente de mal sistema operativo en múltiples tipos de cáncer.
Los segmentos representan los intervalos de confianza del 95% (IC) de cada estudio. El diamante representa el tamaño del efecto global, y la anchura del diamante representa el CI global del 95%
La siguiente cáncer se analizaron las medidas de supervivencia:. OS (A), DFS (B), y RFS (C ). Los segmentos representan los intervalos de confianza del 95% (IC) de cada estudio. El diamante representa el tamaño del efecto global, y la anchura del diamante representa el CI global del 95%.
El análisis de subgrupos reveló una expresión de alto EZH2 se asoció significativamente con un mal sistema operativo en el CPNM (HR 1.65, 95 % IC: 1,16-2,35;
p = 0,006
), carcinoma sistema reproductor femenino (HR 1,77, IC del 95%: 1,29 a 2,41;
p = 0,060
), y el cáncer de lengua oral ( HR 3,59, IC del 95%: 1,29 a 9,97;
p = 0,014
) (Tabla 1). Por desgracia, no pudimos combinar los datos de los otros tipos de cáncer de diez, ya que sólo se incluyó un estudio en cada subgrupo. El CR agrupado fue mayor en los estudios de pacientes asiáticos que en los estudios de pacientes occidentales (HR 1,96, IC del 95%: 1,50 a 2,56;
p Hotel & lt; 0,00001). Además, los CRI agrupados fueron significativamente mayores para los estudios con muestras más pequeñas (& lt; 150 vs. ≥150: HR 2,39, IC del 95%: 1,77 a 3,24;
p Hotel & lt; 0,00001) y las de pacientes sometidos a cirugía sin tratamiento preoperatorio (sin tratamiento preoperatorio preoperatorio vs.: HR 2,31, IC del 95%: 1,63 a 3,30;
p Hotel & lt; 0,00001). Los resultados de los estudios con baja calidad fueron similares a los de mejor calidad. (HR 1,65, IC del 95%: 1.25 a 2.19;
p Hotel & lt; 0,00001) (Tabla 1)
Meta- el análisis de regresión reveló que el tamaño de la muestra podría ser un importante contribuyente a la heterogeneidad (
p
= 0,009), mientras que el año de publicación, región, tipo de cáncer, el tratamiento y el nivel de calidad no eran (
p
= 0,073 a 0,925) (Tabla 1).
los pacientes en el estudio realizado por Laitinen et al. (2008) recibido radioterapia en lugar de la cirugía [30]. Por otra parte, los estudios incluyeron a 16 pacientes sometidos a cirugía, pero no proporcionaron una descripción clara de tratamientos distintos de la cirugía [14,18,22-24,31-33,38,43,45,47,49,50,55,61]. Por lo tanto, se realizó un análisis de sensibilidad en los que se excluyeron estos estudios, y la HR aumentó ligeramente a 2,13 (IC del 95%: 1,62 a 2,80;
p Hotel & lt; 0,00001). La heterogeneidad significativa también se detectó (I
2 = 71,7%). Un análisis adicional de sensibilidad se realizó con el estudio de Wang et al. excluidos, debido a que su HR era bastante alto en comparación con los otros estudios [55]. El HR disminuyó ligeramente a 1,72 (IC del 95%: 1,45 a 2,05;
p Hotel & lt; 0,00001) después de esta exclusión
No hubo evidencia de sesgo de publicación en el meta-análisis de la asociación. entre EZH2 y OS, según lo indicado por la prueba de Egger (
p Hotel & lt; 0,0001) y la aparición relativamente asimétrica del gráfico en embudo, a pesar de que el test de Begg no fue significativa (
p = 0,159
) (Tabla S2 y S3 archivo). Por otra parte, se observó evidencia significativa de sesgo de publicación en los siguientes subgrupos: el año de publicación & gt; 2010 (
p
= 0,00), los países occidentales (
p
= 0,01), tamaño de la muestra & lt; 150 (
p
= 0,00), el nivel de calidad & lt; 83,0 (
p
= 0,01), el nivel de calidad ≥ 83,0 (
p
= 0,02) y la cirugía sin tratamiento preoperatorio (
p
= 0,04) (Tabla S2).
El significado pronóstico de la expresión de alto EZH2 en la SSE, RFS, MFS, PFS, CSS y DSS de los pacientes con cáncer
Las asociaciones entre la expresión de alto EZH2 y DFS, RFS, MFS, PFS, CSS y DSS se presentan en las tablas 2 y 3 [18-20,21,24-28,30,33,34,36,39,41,43, 44,52,53,57,62]. La expresión de alto EZH2 se correlacionó significativamente con un mal DFS (Figura A en S2 de archivos), MFS, PFS, CSS y DSS, pero no RFS pobres (Figura B en S2 Archivo). Se observó heterogeneidad significativa para la SSE y la SSR (Tabla 2), pero no MFS, CSS o DSS (Tabla 3). Acumulativa meta-análisis de DFS reveló que los RH en los estudios de Marina et al. (2012) o Lee et al. (2012) se desvió de la tendencia relativamente estable de los CRI con el tiempo (Figura 3B) [18,24]. Sin embargo, para RFS, todos los CRI fueron bastante estables (figura 3C)
Los CRI agrupados de DFS y RFS fueron 2,00 (IC del 95%:. 1,34 a 2,98;
p Hotel & lt; 0,00001) y 1,61 (IC del 95%: 0,79 a 3,27;
p = 0,113
) en el análisis combinado de cinco y tres estudios con análisis multivariante, respectivamente (Figura B y C en S1 archivo ). La heterogeneidad significativa se observó con DFS (I
2 = 54,9%), pero no RFS (I
2 = 53,1%). Por otra parte, dado que los resultados antes mencionados para MFS, CSS y DSS también se obtuvieron de análisis multivariado, la expresión de alto EZH2 podría ser un factor pronóstico independiente de DFS, MFS, CSS y DSS en varios tipos de cáncer.
el análisis de subgrupos según el tamaño de la muestra no cambió la asociación significativa entre la expresión de EZH2 alta y DFS de pacientes con cáncer. El valor predictivo de EZH2 de la SSE fue significativa para todos los subgrupos de pacientes, excepto los estudios occidentales, estudios de carcinoma de esófago, y los estudios de las puntuaciones de calidad ≥80.0 (Tabla 2). Por otra parte, la asociación entre EZH2 y RFS sólo fue significativa en el subgrupo de los estudios más recientes y los estudios con baja calidad (Tabla 2). No se realizó un análisis de subgrupos para el MFS, PFS, CSS o DSS, debido al número limitado de estudios (dos o tres) sobre estas medidas de resultado.
Del mismo modo, el análisis de meta-regresión se realizó solamente para la DFS (Tabla 2), lo que demuestra que el sesgo de publicación, región, tamaño de la muestra, y el nivel de calidad no contribuyó significativamente a la polarización entre los estudios.
En el análisis de sensibilidad de DFS, los informes de He y col. (2010) y Liu et al. (2011) fueron excluidos ya que los pacientes en el estudio anterior fueron tratados con radioterapia en lugar de la cirugía [34,52], y como el último estudio tenía un tamaño de muestra considerablemente más pequeño y una puntuación considerablemente menor calidad que la tendencia general. Sin embargo, la exclusión de estos dos informes no alteró significativamente los resultados (HR 1,54, IC del 95%: 1,22 a 1,94;
p Hotel & lt; 0,00001 y HR 1,66, IC del 95%: 1.27 a 2.16;
p
. & lt; 0,00001, respectivamente)
No hay evidencia de sesgo de publicación se detectó en cualquiera de DFS o RFS (DFS,
p = 0,44
a través de la prueba de Egger; RFS,
p = 0,48
a través de la prueba de Egger) (Tabla S2).
la asociación entre la expresión de alto EZH2 y las características clinicopatológicas
Diecinueve estudios proporcionaron datos suficientes para el meta-análisis de la correlación entre la expresión EZH2 y características clinicopatológicas (Tabla 4) [14-17,19,21,23,24,26,31,32,34-37,41-44]. carcinoma de esófago, carcinoma de células renales, cáncer gástrico cáncer de mama, y NSCLC se investigaron en detalle. Para cada enfermedad, la expresión de alto EZH2 se asoció significativamente con algunas características clínico-patológicas que son indicativos de mal pronóstico y la agresividad de la enfermedad. Sin embargo, no hubo ningún patrón obvio de inmediato a estas asociaciones
En cuanto a los factores predictivos del cáncer de mama, la expresión de alto EZH2 se asoció significativamente con la ausencia de receptores de estrógenos (positivo vs negativo:. O 0.15, 95 % CI: ,11-,20) y el receptor de progesterona (positivo vs negativo: OR 0,30; IC del 95%:. 0,23 hasta 0,39) expresión
Discusión
Este estudio tuvo como objetivo evaluar el significado pronóstico EZH2 de expresión en la supervivencia del cáncer mediante la exploración de la relación entre la EZH2, diversas medidas de supervivencia, y las características clinicopatológicas de varios tipos de cáncer. Se encontró que la EZH2 se asoció significativamente con OS, DFS, MFS, PFS, CSS y DSS, pero no RFS, que fue confirmado por los resultados combinados del análisis multivariado. Este resultado sugiere que la EZH2 podría ser un factor pronóstico independiente de la supervivencia al cáncer. Se encontró que EZH2 se asoció con metástasis a distancia en el carcinoma de esófago. EZH2 se asoció con el estadio pT, estado del N, el grado de Fuhrman, estadio TNM y en el carcinoma de células renales. EZH2 se correlacionó con el grado histológico, la expresión del receptor de estrógeno, y la expresión del receptor de progesterona en el cáncer de mama. Además, se encontró que EZH2 se asoció con pN etapa y el estado T en el cáncer gástrico, y con la diferenciación en NSCLC.
se observó heterogeneidad significativa en la mayoría de nuestros análisis. El análisis de subgrupos reveló que la expresión de alto EZH2 podría predecir pobre OS en el CPNM, carcinoma endometrial y carcinoma de lengua oral, así como DFS pobres en carcinoma de células renales. Sin embargo, estos resultados positivos sólo se basan en un número limitado de estudios (dos a cuatro), y para los otros tipos de cáncer analizados en el presente documento, o bien sólo se incluyó un estudio o se detectó ninguna asociación significativa. En un metanálisis anterior que incluyó cuatro estudios de Asia [63], se observó que el sistema operativo de los pacientes EZH2-negativo fue más corta que la de los pacientes con expresión positiva para el cáncer gástrico (HR = 0,54 IC del 95%: 0,05 a 1,03 ), que fue similar a nuestro hallazgo (HR CI = 0,88, 95%: 0,23-3,34). Por otra parte, en otro artículo relativo a múltiples biomarcadores de pronóstico para el NSCLC, CCNE1 y VEGF fueron los dos mejores indicadores de pronóstico [64]. Sin embargo, no está claro cómo estos dos indicadores se comparan con EZH2 ya que se analizaron en los metanálisis, mientras que EZH2 se analizó en un estudio individual. En nuestro estudio, sin embargo, nos hemos centrado en el papel de EZH2 en múltiples tipos de cáncer (en lugar de diferentes marcadores para un carcinoma específica). El actual meta-análisis incluyó tres estudios sobre el papel de EZH2 en el pronóstico de NSCLC. Después de agrupar los datos, se obtuvieron los resultados que eran compatibles con el artículo anterior. Sin embargo, no se puede concluir que existe una asociación clara entre EZH2 y un tipo específico de carcinoma, debido al número limitado de estudios que estaban disponibles para cualquier tipo de cáncer. Por otra parte, en un estudio de carcinoma colorrectal, se informó de que la variante alélica C /C de EZH2 se correlacionó significativamente con más PFS pobres y OS de otras dos variantes (C /T o T /T) [65]. En futuros estudios, podemos investigar adicionalmente la importancia pronóstica de EZH2 polimorfismos de un solo nucleótido para la supervivencia del cáncer.
En el estudio actual, los análisis de subgrupos reveló que los pacientes con el tratamiento preoperatorio se presentó con una HR menor que aquellos sin tratamiento preoperatorio . Este hallazgo podría implicar un papel para el tratamiento preoperatorio como un factor de interferencia en el análisis de la asociación entre EZH2 y la supervivencia del cáncer (debido a sus beneficios de supervivencia). A la luz de esto, debemos considerar el tratamiento preoperatorio al aplicar el estado de EZH2 para predecir el sistema operativo de los pacientes con cáncer. Otras investigaciones están garantizados para verificar nuestros resultados, debido a los sesgos potenciales que podrían resultar del número limitado de estudios con el tratamiento preoperatorio, así como la heterogeneidad de la cirugía y los datos de tratamiento preoperatorio.
Además, se encontró que la expresión de alto EZH2 era más estrechamente asociada con un mal sistema operativo en pacientes asiáticos que en las poblaciones occidentales, en los que EZH2 no tenía ningún valor predictivo significativo para DFS. Sin embargo, sólo hubo dos estudios de DFS en pacientes occidentales, lo que resulta en una pérdida de fuerza comparativa de los datos agrupados, y la introducción inevitable sesgo considerable. Los resultados basados en los informes de mayor calidad revelaron que la expresión de alto EZH2 se asoció significativamente con el sistema operativo, pero no con DFS o RFS. Además, se encontró tamaño de la muestra a ser una fuente significativa de heterogeneidad, y HRs eran más pequeñas en grandes estudios que en estudios pequeños. Por lo tanto, podríamos haber sobreestimado la importancia de EZH2 en la predicción de la supervivencia al cáncer, como consecuencia de la desproporcionada contribución de los resultados de baja calidad o relativamente pequeños estudios. Del mismo modo, nuestro análisis de las asociaciones de EZH2 con MFS, PFS, CSS y DSS se basa en sólo dos o tres estudios, con el sesgo de publicación inevitable. En consecuencia, no hay conclusiones se pueden sacar en la actualidad.
El meta-regresión y análisis de sensibilidad no alteró la correlación significativa de la EZH2 resultados de supervivencia o revelar las fuentes importantes de heterogeneidad. Sin embargo, ciertas covariables de estratificación pueden contribuir a la potencia estadística limitada de meta-regresión. Acumulativos meta-análisis (por año) de no revelaron tendencias evidentes de cambio en las horas de OS, DFS, o RFS lo largo del tiempo. Por lo tanto, los análisis indicaron que el sesgo debido al año de publicación era menor de edad, a pesar de uno o dos artículos que presentaron los resultados que se desviaban de la tendencia estable
.
estadio TNM, la metástasis de los ganglios linfáticos, el tipo histológico, y una serie de otros clinicopatológica características son conocidas para reflejar el estado del paciente en términos de pronóstico del cáncer. En nuestro estudio, hemos observado también importancia pronóstica de EZH2 en múltiples tipos de cáncer. Por lo tanto, se especula que puede haber una asociación entre EZH2 y algunas características clínico-patológicas de cáncer. Esta hipótesis fue confirmada en ciertas situaciones (mencionados anteriormente) sin heterogeneidad significativa. Sin embargo, en varios tipos de cáncer, sólo unas pocas características clinicopatológicas se correlacionaron con la EZH2. Sin embargo, nuestros resultados no indican necesariamente una asociación significativa, ya que se analizaron sólo un número limitado de características clinicopatológicas, y porque se incluyeron pocos estudios.
Los resultados de nuestro estudio son diferentes de las de un meta-análisis previo, el cual sugerido que la expresión EZH2 se asoció significativamente con el estadio TNM (n = 9) y los ganglios linfáticos de metástasis (n = 7), pero no con el estado T (n = 5) en Asia [63]. Estas diferencias podrían haber surgido a partir de los diferentes número de estudios incluidos. La relación entre EZH2 y las características clínico-patológicas podría haberse mostrado de manera más definitiva por nuestro estudio si había más estudios a gran escala con líneas de base consistentes (líneas de base consistentes habrían permitido combinar los datos de manera más eficaz). Por lo tanto, la importancia pronóstica de EZH2 en el cáncer podría ser explicado con mayor detalle a medida que se disponga de datos adicionales. Por otra parte, la independencia de funciones de características clínico no fueron analizados en nuestro estudio porque los datos fueron limitados e inconsistentes. Este tema debe estudiarse más a fondo. Si se identificaron ciertas características clinicopatológicas independientes para la supervivencia del cáncer, la combinación de la condición de EZH2 y estos factores clínico-patológicos pueden proporcionar una mejor evaluación de la prognosis del cáncer.
A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis para evaluar el valor pronóstico de EZH2 en múltiples tipos de cáncer. Hay varias ventajas a nuestro meta-análisis. Se llevaron a cabo los estudios incluidos en 11 países diferentes, lo que reduce la posibilidad de sesgo debido a la racial, geográfica, etiológico y factores económico-sociales, y con lo que nuestros resultados más universalmente aplicable. Por otra parte, un total de 49 estudios se incluyeron con un número importante de pacientes para compensar los inconvenientes de los estudios individuales. La calidad de los informes incluidos fue mayormente adecuada, con el 60,4% que tiene una puntuación de calidad de ≥80%. Además, se extrajeron muchos factores que podrían influir en los resultados combinados para evaluar objetivamente los datos. Subgrupo, meta-regresión y análisis de sensibilidad se realizaron para abordar esta cuestión
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Sin embargo, las limitaciones de nuestro estudio no pueden ser ignorados. En primer lugar, este estudio analizó el significado pronóstico de EZH2 en diversos tipos de carcinoma, en lugar de un único tipo específico. Esto dio lugar a un considerable sesgo debido a las líneas de base heterogéneos de diferentes tipos de cáncer. En segundo lugar, los valores de corte EZH2 estadificación del cáncer y no fueron consistentes entre los estudios, y las definiciones de las medidas de resultado no se proporcionan en todos los informes.