Extracto
Antecedentes
Los informes recientes han demostrado que los niveles de vitamina D se asoció inversamente con el riesgo de varios tipos de cáncer. Sin embargo, pocos estudios examinaron la asociación entre los niveles de vitamina D y el riesgo de cáncer de piel.
Métodos
Se evaluó prospectivamente la asociación entre los niveles plasmáticos basales niveles de 25 (OH) D y el riesgo de incidente escamosas el carcinoma de células (SCC) y el carcinoma de células basales (BCC) entre 4.641 mujeres del Estudio de las Enfermeras de Salud (SNS) y el NHS II con 510 casos incidentes de BCC y 75 nuevos casos de SCC. Se utilizaron modelos de regresión logística multivariante para calcular la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC).
Resultados
Plasma de 25 (OH) D niveles se asociaron positivamente con el riesgo de BCC después de ajustar por edad a la extracción de sangre, la temporada de extracción de sangre, por lotes de laboratorio, color del pelo, la quema de tendencia, el número de quemaduras por el sol, y el flujo ultravioleta B de residencia en la extracción de sangre. Las mujeres en el cuartil más alto de 25 (OH) D tenían más de 2 veces mayor riesgo de BCC en comparación con las mujeres en el cuartil más bajo (OR = 2,07 IC 95% = 1,52-2,80, p para la tendencia & lt; 0,0001). También se encontró una asociación positiva significativa entre el plasma de 25 (OH) D y el riesgo de SCC después de ajustar por las mismas covariables (O, más alto vs más bajo cuartil = 3,77; IC del 95% = 1,70 a 8,36; p para la tendencia = 0,0002).
Conclusión
En este estudio prospectivo de mujeres, los niveles plasmáticos de vitamina D se asocian positivamente con el riesgo de cáncer de piel no melanoma. Teniendo en cuenta que la mayoría vitamina D circulante se debe a la exposición al sol, la asociación positiva entre el plasma de la vitamina D y el cáncer de piel no melanoma es confundida por exposición al sol. Nuestros datos sugieren que la medición de una sola vez de los niveles plasmáticos de vitamina D puede reflejar razonablemente la exposición al sol a largo plazo y predecir el riesgo de cáncer de piel no melanoma
Visto:. Liang G, H Nan, Qureshi AA, Han J (2012) Niveles Pre-diagnóstico de plasma de 25-hidroxivitamina D y el riesgo de cáncer de piel no melanoma en las mujeres. PLoS ONE 7 (4): e35211. doi: 10.1371 /journal.pone.0035211
Editor: Yiqing Song, Brigham & amp; Hospital de la Mujer, y la Escuela de Medicina de Harvard, Estados Unidos de América
Recibido: 3 Febrero 2012; Aceptado: March 12, 2012; Publicado: 6 Abril 2012
Derechos de Autor © 2012 Liang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo es apoyado por el NIH subvenciones CA50385, CA67262, CA87969 y CA49449. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de piel, el tumor maligno más frecuente, ha aumentado rápidamente en las últimas décadas en los Estados Unidos, especialmente en las mujeres [1] - [3]. Montaje evidencia epidemiológica ha sugerido que la vitamina D puede estar asociada con un menor riesgo de diversos tipos de cánceres, incluyendo colorrectal [4], de próstata [5], de mama [6], pancreáticas cáncer [7], y de pulmón [8]. Sin embargo, pocos estudios han examinado la asociación entre los niveles de vitamina D y el riesgo de cáncer de piel, y los datos son inconsistentes [9] - [11]
Es más difícil de estudiar la relación entre la vitamina D y la piel. cáncer que otros cánceres internos porque la vitamina D se produce predominantemente en la piel por la exposición ultravioleta B (UVB), que es el factor de riesgo bien establecido para el cáncer de piel. UVB exposición-sintetizada vitamina D en la piel generalmente contribuye 80-90% al total de la vitamina D en el cuerpo humano [12]. Sólo una pequeña cantidad de vitamina D se deriva de otras fuentes, incluyendo la ingesta alimentaria. 25-hidroxivitamina D [25 (OH) D] se produce en el hígado mediante una reacción de hidroxilación [13]. De circulación de plasma 25 (OH) D se considera que es el mejor biomarcador de estado de la vitamina D, ya que refleja los niveles totales de la vitamina D [14]. Tres investigaciones epidemiológicas han sugerido asociaciones en conflicto de cáncer de piel con niveles de vitamina D [9] - [11]. En un análisis de las fracturas osteoporóticas en hombres de estudio, se encontró una relación inversa entre los niveles de vitamina D en plasma y el riesgo de cáncer de piel no melanoma en los hombres de edad avanzada [9]. Sin embargo, en otros dos análisis recientes de las poblaciones de organización de mantenimiento de salud, el aumento de los niveles plasmáticos de vitamina D se asociaron significativamente con un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma [10], [11]. Aunque los estudios experimentales han demostrado que el tratamiento con vitamina D puede inhibir la proliferación de melanoma y los carcinomas de células basales
in vitro
[15], [16], la evidencia reciente en una gran cohorte de mujeres posmenopáusicas sugiere que la suplementación diaria de vitamina D no redujo la incidencia de cáncer de piel [17]. Sin embargo, este estudio utilizando dosis suplementos de vitamina D baja (400 UI /día) no puede ofrecer pruebas informativa con respecto a la posible influencia de los niveles de vitamina D en el desarrollo de cáncer de piel [17].
Aquí prospectiva evaluar la asociación entre plasma de 25 (OH) D y el riesgo de cáncer de piel no melanoma en un estudio de casos y controles anidados en las mujeres a partir de dos estudios de cohortes grandes en curso:. estudio de las Enfermeras de Salud (SNS) y el NHS II
métodos
Declaración de Ética
La junta de revisión institucional del hospital Brigham y de la Mujer aprobó este estudio. cumplimentación y devolución del cuestionario autoadministrado de los participantes se consideró que entraña el consentimiento informado.
NHS anidado de casos y controles Estudio
En 1976, 121.700 mujeres enfermeras registradas entre el 30 y el 55 años de edad se inscribieron en el NHS. Las mujeres completaron un cuestionario inicial y se han seguido dos años mediante un cuestionario para actualizar la información sobre el estado de exposición y para identificar a los sujetos de casos nuevos diagnosticados de cáncer y otras condiciones médicas. Entre 1989 y 1990, las muestras de sangre se recogieron de 32.826 participantes para el análisis. Las mediciones de plasma de 25 (OH) D niveles estaban disponibles a partir de un subconjunto de las mujeres que sirvieron como controles en varios estudios de casos y controles anidados de enfermedades crónicas a cabo con anterioridad, incluyendo cáncer de mama, los pólipos de colon, cáncer de colon y el cáncer de ovario [18] - [21]. casos elegibles en este estudio eran mujeres caucásicas con carcinoma de piel incidente de células escamosas (CCE) o carcinoma de células basales (BCC) se producen después de la extracción de sangre, pero antes de 2008. El resto de los sujetos fueron controles. Los participantes que habían diagnosticado previamente cáncer de piel antes de la extracción de sangre fueron excluidos del análisis. El estudio de casos y controles anidados consistió en 387 casos de BCC, 67 casos de SCC, y 1.641 controles.
NHS II anidado de casos y controles Estudio
El NHS II fue establecida en 1989 entre 116.609 femenina registrada enfermeras entre las edades de 25 y 42. los participantes completaron cuestionarios por correo bienales para actualizar el estado de la exposición y el diagnóstico de enfermedades. Entre 1996 y 1999, 29.611 participantes proporcionaron muestras de sangre. Utilizamos todos los controles de los estudios de casos y controles anidados previos de enfermedad crónica de sangre dentro de la cohorte NHS II que habían sido analizados para la vitamina D, incluyendo la hipertensión, el cáncer de mama y cáncer de ovario [19], [22], [23]. Las condiciones inclusivas y exclusivas de los casos y los controles fueron los mismos que para el NHS. casos elegibles fueron mujeres caucásicas con SCC piel incidente o BCC se producen después de la extracción de sangre y el resto de los sujetos eran controles. El seguimiento terminó en 2007. Los participantes que habían diagnosticado previamente cáncer de piel antes fueron excluidos de recogida de sangre. El estudio de casos y controles anidados consistió en 123 casos de BCC, 8 casos de SCC, y 2.415 controles.
Identificación de BCC y SCC
Hemos identificado sistemáticamente los casos de BCC y SCC en ambas cohortes. Los participantes informaron de los nuevos diagnósticos cada dos años. Con su permiso, los registros médicos de los participantes fueron obtenidos y revisados por los médicos para confirmar su diagnóstico auto-reporte. Sólo patológicamente SCC casos confirmados invasivos fueron incluidos en este estudio. Los registros médicos no se obtuvieron para los casos de auto-reporte de BCC, pero la validez de auto-informes BCC fue más del 90% en los estudios de validación en nuestras cohortes en los primeros años [24], [25]. En este análisis, los casos fueron diagnosticados después de la extracción de sangre y hasta 2008 (NHS) y 2007 (NHS II).
Medición de plasma de 25 (OH) D
Plasma de 25 (OH) D las concentraciones se midieron mediante radioinmunoensayo o inmunoensayo de quimioluminiscencia, que se han descrito en detalle anteriormente [26], [27]. En el NHS, los ensayos de laboratorio se completaron en 14 lotes de 4 estudios, de 1996 a 2004 (3 lotes en 1996, 4 lotes en el año 2000, y 7 lotes en 2004). En el NHS II, las muestras de sangre se analizaron en 3 lotes de 3 estudios (1 lote en 2003 y 2 lotes en 2005). Las muestras de control de calidad replicadas ciego se intercalan a lo largo de los juegos para la evaluación de la variabilidad. Los coeficientes intra-ensayo de variación (CV) fueron. & Lt; 17,6%
Análisis estadístico
En el estudio de casos y controles anidados de BCC, 25 (OH) D mediciones SCC o (continuo en ng /ml) fueron clasificados en cuartiles según la distribución de la población de control de estudio NHS y NHS II por separado. La odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (95% IC) se calcularon para examinar la relación entre el plasma niveles de 25 (OH) D y SCC o BCC mediante modelos de regresión logística multivariante. Edad en la extracción de sangre (en años), estación de extracción de sangre [verano (junio-agosto), otoño (septiembre-noviembre), invierno (diciembre-febrero), y la primavera (marzo-mayo)], y el lote de laboratorio se incluyeron como variables independientes en todos los modelos. el color del pelo (1 = rojo, 2 = rubia, 3 = de color marrón claro, 4 = marrón oscuro, 5 = negro), la quema de tendencia (1 = prácticamente ninguno, 2 = algo de enrojecimiento solamente, 3 = quemar, 4 = dolorosa quemadura, 5 = quemadura dolorosa con ampollas), el número de las quemaduras solares (1 = nunca, 2 = 1-2, 3 = 3-5, 4 = ≥6), y el flujo promedio anual UV-B en la residencia (≤113 y & gt; 113 ) también fueron ajustados en los modelos multivariados. análisis agrupados de dos estudios de cohortes se llevaron a cabo mediante la fusión de los conjuntos de datos.
Un estudio previo indicó que la variación estacional puede introducir resultados sesgados de 25 (OH) D [28]. Por lo tanto, se realizó un análisis estratificado para probar la interacción de la vitamina D y la estación de extracción de sangre. Hemos modelado temporada de extracción de sangre como una variable de tres categorías (verano, primavera y otoño, invierno). Hemos probado dos términos de interacción multiplicativo por la prueba de razón de verosimilitud, comparando el modelo con los términos de interacción con el modelo que contenga sólo los principales efectos de la vitamina D y la temporada de variables de extracción de sangre, además de las mismas covariables. Para probar la interacción de la vitamina D y el flujo de UVB, modelamos flujo UVB como una variable dicotómica (113 como punto de corte). Hemos probado un término de interacción multiplicativo por la prueba de razón de verosimilitud. Finalmente, para resumir varias variables, se construyó una puntuación de confusión multivariante [29] para crear una puntuación de pigmentación para BCC. Brevemente, se aplicaron los coeficientes de regresión logística de un modelo multivariado incluyendo la edad, el color del pelo, la tendencia quema, y el número de quemaduras por el sol de la BCC a los valores de cada individuo para estos últimos tres de estas variables y se suman los valores para calcular una puntuación de pigmentación. Utilizamos esta puntuación para identificar a los participantes con la luz y los fenotipos de la pigmentación oscura en base a la puntuación mediana.
Hemos probado un término de interacción multiplicativa entre la vitamina D y la pigmentación de la prueba de razón de verosimilitud. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SAS (versión 9, SAS Institute, Cary, NC). Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras.
Resultados
Las características de las mujeres por cuartiles de plasma de 25 (OH) D concentración en dos cohortes se presentan en Tabla 1. Las mujeres que proporcionaron muestras de sangre en verano tendían a tener mayores niveles de 25 (OH) D respecto a aquellos cuya sangre fue dibujada en invierno, lo cual es consistente con los datos publicados previamente [30]. Además, las mujeres con altos niveles de 25 (OH) D eran más propensos a residir en las zonas de mayor flujo UVB.
Las asociaciones entre los niveles de vitamina D en plasma y BCC y SCC se examinaron por separado (tablas 2 y 3) . Se obtuvieron resultados significativamente positivos similares entre 25 D plasmático (OH) y el riesgo de BCC en ambas cohortes en los modelos multivariados (p para la tendencia & lt; 0,0001 y = 0,01). Las mujeres en el cuartil más alto de 25 (OH) D tenían aproximadamente 2 veces más riesgo de BCC en comparación con las mujeres en el cuartil más bajo, tanto en el NHS (OR = 2,28, IC del 95% = 1,58-3,29) y en el NHS II (OR = 1,93; IC del 95% = 1,10-3,37). Los resultados fueron similares cuando se combinan los datos de NHS y NHS II (OR = 2,07, IC del 95% = 1,52-2,80, p para la tendencia & lt; 0,0001). (Tabla 2)
Hemos observado significativamente asociaciones positivas entre los cuartiles de niveles de 25 (OH) D y SCC en NHS (OR = 3,96, IC 95% = 1.68-9.34, p para la tendencia = 0,0004). En NHS II, aunque se observó una tendencia similar, el resultado no fue estadísticamente significativo, porque sólo se identificaron ocho casos. En general, la asociación positiva entre los niveles de 25 (OH) D y SCC fue significativa después de combinar las dos cohortes (p para la tendencia = 0,0002). Las mujeres en el cuartil más alto de 25 (OH) D tenían más de un 3 veces mayor riesgo de SCC en comparación con las mujeres en el cuartil más bajo (OR = 3,77; IC del 95% = 1,70 a 8,36) (Tabla 3).
además, examinó la asociación entre el plasma de 25 (OH) D y el riesgo de BCC estratificados por temporada de extracción de sangre, el flujo de los rayos UVB, y la pigmentación (Tablas 4, 5, 6). Se observó una asociación positiva significativa entre la 25 (OH) D y el riesgo de BCC entre las mujeres con la extracción de sangre en primavera /otoño (OR = 2,97, IC del 95% = 1,90-4,63) o en invierno (OR = 2,53, IC del 95% = 1,36 a 4,72), mientras que no se observó ninguna asociación entre las mujeres con la extracción de sangre en verano (OR = 0,93, IC del 95% = 0,51-1,71) (p para la interacción = 0,09) (Tabla 4). En el análisis estratificado por el flujo de los rayos UVB, las mujeres que vivían en el bajo flujo de los rayos UVB (≤113) áreas tendían a tener mayor O (2,66, IC del 95% = 1,78 a 3,97) al comparar la parte superior a la parte inferior del cuartil niveles de 25 (OH) D (P para la interacción = 0,07) (Tabla 5). La asociación positiva entre el 25 (OH) D y el riesgo de BCC parecía ser más fuerte entre las mujeres con la pigmentación de la luz (p para la interacción = 0,15) (Tabla 6).
Discusión
En este estudio , mayor de plasma de 25 (OH) D niveles se asociaron con un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma entre las mujeres a partir de dos grandes cohortes. En el análisis de subgrupos, mayor de plasma de 25 (OH) D tendió a aumentar el riesgo de BCC en las mujeres cuya sangre se recogió fuera de la temporada de verano, que eran de las zonas con menos flujo UVB (≤113), y entre los que tienen una pigmentación luz. A nuestro entender, este estudio es uno de los más grandes que proporcionan una importante evidencia sobre la asociación de pre-diagnóstico de plasma de 25 (OH) D niveles con cáncer de piel no melanoma.
La vitamina D se produce predominantemente en el la piel por la exposición UVB, que usualmente contribuye 80-90% al total de la vitamina D en el cuerpo humano [12]. Nuestros datos sugieren que la medición de una sola vez de los niveles plasmáticos de vitamina D puede reflejar razonablemente la exposición al sol a largo plazo. La validez de las medidas individuales de 25 (OH) D también se evaluó en NHS. Los coeficientes de correlación intraclase de plasma de 25 (OH) D miden más de 3 años y más de 10-11 años fueron 0,72 y 0,50, respectivamente [31]. Esto indica que una sola de 25 (OH) D de medición es bastante reproducible durante años y razonablemente refleja el estado a largo plazo de vitamina D. Es bien sabido que la exposición al sol es la causa principal de cánceres de piel. Por lo tanto, plasma de 25 (OH) D pueden predecir el riesgo de cáncer de piel no melanoma.
Recientemente, Eide y col. [10] informaron de una relación positiva entre los niveles plasmáticos de 25 (OH) D y no cáncer de piel -melanoma (OR ajustada, 1,8; IC del 95%, 1,1-2,9), incluyendo SCC y BCC, en un estudio de 3223 pacientes de organizaciones de mantenimiento de la salud blanco que buscaban consejos sobre el riesgo de osteoporosis o baja densidad ósea. Los niveles de 25 (OH) D se asociaron de manera similar positivamente con no melanoma riesgo de cáncer de piel en las localizaciones anatómicas menos expuestas a los rayos UV (OR ajustada, 2,2; IC del 95%, 0,7-7,0). En otro estudio de casos y controles anidados, Asgari et al. [11] también encontraron un aumento del riesgo de BCC con niveles más altos de vitamina D entre 220 y 220 pacientes BCC controles emparejados de la Organización de Mantenimiento de la Salud de Kaiser Permanente Northern California (OR ajustada, 2,09; IC del 95%, 0.95-4,58). Los resultados de este estudio apoyan los hallazgos de Eide et al. y Asgari et al., con un riesgo similar estimada para BCC. Sin embargo, Tang et al. [9] encontró una asociación inversa entre la más alta de plasma de 25 (OH) D niveles y el riesgo de cáncer de piel no melanoma (OR, 0,6; IC del 95%, desde 0,37 hasta 0,98) entre los 930 hombres blancos de la fracturas osteoporóticas en hombres de Estudio. Cabe señalar que todos los participantes en este estudio y la mayoría de los pacientes de Eide et al. eran mujeres, pero los participantes en el estudio de Tang et al. eran hombres. Por otra parte, las cohortes en nuestro estudio fueron seguidos durante más de 10 años, y la Eide et al. cohorte fue seguida por casi 10 años, pero los pacientes de Tang et al. fueron seguidos por sólo 5 años. Por último, nuestro estudio tenía el tamaño de la muestra más grande. Estas diferencias pueden explicar las variaciones entre los resultados de este estudio y los de Tang et al.
El análisis estratificado de la temporada sugiere que el 25 (OH) D se asocia positivamente con el riesgo de BCC entre las mujeres cuya sangre se recogió fuera del meses de verano. Además, se observó que las asociaciones entre el plasma de 25 (OH) D y el riesgo de BCC fueron más fuertes entre las mujeres de las zonas con menos flujo UVB. Al igual que en el informe anterior [32], nuestro soporte de datos que plasma de 25 (OH) D podría reflejar razonablemente el estado a largo plazo de la vitamina D con mayor precisión fuera de la temporada de verano o en áreas de menor flujo UVB. En un estudio de casos y controles, una asociación inversa entre la 25 (OH) D y el cáncer de pulmón fue también encontró sólo entre aquellos cuya sangre fue extraída durante los meses más oscuros [33].
La vitamina D puede ser de importancia en el desarrollo del cáncer de piel. Aunque los datos de varios tipos de cáncer sugieren un beneficio de niveles altos de vitamina D, que podría ser un marcador de alta exposición al sol y un mayor riesgo de cáncer de piel. Hay
in vitro
evidencia de que el tratamiento con vitamina D disminuye el crecimiento celular y la metástasis [15], [16], pero la mayoría de los casos estudiados fueron el melanoma. Evidencia
in vitro
para el papel de la vitamina D en el cáncer de piel no melanoma es todavía limitada. Los ratones con receptor inactivada vitamina D tenía más no melanoma cáncer de piel [34]. La vitamina D3 inhibe la proliferación de carcinomas de células basales mediante la inhibición de la vía de señalización hedgehog [16]. Las pruebas en humanos de una relación positiva entre la vitamina D y el cáncer de piel no melanoma, sugiere que la exposición a los rayos UV puede tener una influencia adversa predominante que excede cualquier supuesto beneficio de los niveles más altos de vitamina D.
Los puntos fuertes de la estudio actual incluye su diseño prospectivo, gran población de estudio bien caracterizado, larga duración del seguimiento y datos sobre posibles factores de confusión. La limitación es que las muestras de sangre no se ensayaron al mismo tiempo y en el mismo laboratorio, aunque hemos controlado para la variación de lote en los modelos multivariados.
En conclusión, este estudio prospectivo encontró una asociación positiva entre el plasma 25 (OH) D niveles y el riesgo de cáncer de piel no melanoma. Además, para BCC, esta asociación fue más evidente entre las mujeres con la extracción de sangre fuera de la temporada de verano, las mujeres de las zonas con menos flujo UVB, y las mujeres a la luz pigmentadas. Teniendo en cuenta que la mayoría vitamina D circulante se debe a la exposición al sol, la asociación positiva entre el plasma de la vitamina D y el cáncer de piel no melanoma es confundida por exposición al sol. Nuestros resultados sugieren que la medición de una sola vez de plasma de la vitamina D puede reflejar razonablemente la exposición al sol a largo plazo y predecir el riesgo de cáncer de piel no melanoma.
Reconocimientos
Agradecemos a los participantes en el Estudios NHS y NHS II por su dedicación y compromiso. También se agradece a los siguientes registros de cáncer estatales por su ayuda: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, New Hampshire, Nueva Jersey, Nueva York, Carolina del Norte, Dakota del Norte, Ohio, Oklahoma, Oregón, Pensilvania, Rhode Island, SC, TN, TX, VA, WA, WY.