Extracto
estudios observacionales previos han informado de la asociación entre el cáncer de próstata y el ácido alfa-linolénico (ALA). Sin embargo, pocas investigaciones se han podido estudiar esta relación de forma prospectiva y en entornos bien controlados. Por otra parte, ningún estudio ha determinado si los polimorfismos de nucleótido único (SNP) que influyen en el metabolismo ALA están asociados con este tipo de cáncer común. El propósito de este estudio fue explorar las asociaciones entre los niveles prostáticos de ALA, SNPs y marcadores biológicos específicos para el cáncer de próstata en muestras tomadas de un ensayo clínico aleatorizado previo realizado usando un modelo pre-quirúrgica y que puso a prueba los efectos de la suplementación con semilla de lino, una rica fuente de ALA , antes de la prostatectomía (n = 134). antígeno prostático específico (PSA) fue determinada e inmunohistoquímica se utilizó para evaluar la tasa de proliferación tumoral (Ki67). Prostática ALA se determinó por cromatografía de gases. Siete SNPs identificados previamente asociados con la delta-6 desaturasa (rs99780, rs174537, rs174545, rs174572, rs498793, rs3834458 y rs968567) se ensayaron para determinar asociaciones con ALA próstata, PSA y Ki67. A pesar de que consume siete veces más ALA por día, los hombres en el grupo de linaza tenían cantidades similares de próstata ALA en relación con los hombres que no consumen linaza. En el análisis no ajustado, había asociaciones positivas significativas entre prostática ALA y PSA (ρ = 0,191, p = 0,028) y Ki67 (ρ = 0,186, p = 0,037). Después de ajustar por covariables (linaza, la edad, la raza, el IMC y la estatina de usar) la asociación entre ALA y PSA se mantuvieron (p = 0,004), pero fue ligeramente atenuadas para Ki67 (p = 0,051). No se observaron asociaciones entre cualquiera de los SNPs estudiados y prostática ALA; Sin embargo, en los modelos de PSA hubo una interacción significativa entre rs498793 y ALA y para Ki67 hubo interacciones significativas con ALA y rs99780 y rs174545. No se observaron asociaciones independientes e inversas entre rs174572 y Ki67. Este estudio proporciona evidencia de que prostática ALA, independiente de la cantidad de ALA consumido, se asocia positivamente con los biomarcadores de cáncer de próstata agresivo y que la variación genética puede modificar esta relación
Visto:. Azrad M, Zhang K, Vollmer RT , Madden J, Polascik TJ, Snyder DC, et al. (2012) Prostática ácido alfa-linolénico (ALA) está positivamente asociado con el cáncer de próstata agresivo: una relación que puede depender de la variación genética en el metabolismo de ALA. PLoS ONE 7 (12): e53104. doi: 10.1371 /journal.pone.0053104
Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Puerto Oncología, Portugal
Recibido: 20 Agosto, 2012; Aceptado: 23 Noviembre 2012; Publicado: December 28, 2012
Derechos de Autor © 2012 Azrad et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los fondos para este estudio fue proporcionado por los Institutos nacionales de Salud (CA85740, CA07464830, y M01-RR-30). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. La linaza utilizado en el estudio fue donado por ENRECO, Inc. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
Uno de cada seis hombres estadounidenses serán diagnosticados con cáncer de próstata durante su vida, y cada año más de 33.000 los hombres mueren de esta enfermedad [1]. Los factores que separan indolente de la enfermedad agresiva siguen siendo desconocidos. Dado que el cáncer de próstata es más frecuente en las sociedades occidentales, se plantea la hipótesis de que los factores genéticos y ambientales juegan un papel importante en su etiología. La dieta es considerado uno de los principales factores ambientales modificables que influyen en la evolución de la enfermedad [2].
La ingesta dietética de ácidos grasos omega-3 los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) se propone poner asociado con la patogénesis y progresión del cáncer de próstata [3 ]. Mientras que el ácido eicosapentaenoico 20 de carbono (EPA) se considera que es protectora [4], su 18 precursor de carbono, ácido alfa-linolénico (ALA), se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de próstata en algunos (pero no todos) los estudios [5 ], [6]. Dadas las inconsistencias en los resultados de los estudios epidemiológicos, un meta-análisis de 16 estudios llegó a la conclusión de que hay una falta de una asociación significativa entre la ingesta dietética de ALA y el riesgo de cáncer de próstata [7]. Curiosamente, el meta-análisis encontró que los niveles fisiológicos altos de ALA en el suero, eritrocitos o tejido adiposo, se asociaron con un 54% más de riesgo para el cáncer de próstata [7]. La discordancia entre ALA en la dieta y el riesgo de cáncer de próstata y los niveles fisiológicos de ALA y el cáncer de próstata puede ser una función de las dificultades en la recogida de datos de la dieta exactos. Sin embargo, la discordancia puede estar relacionada con la variación en el metabolismo de ALA.
niveles tisulares de ALA son, en parte, depende de la ingesta alimentaria. Además, delta-6 desaturasa, la enzima desaturasa que cataliza la etapa limitante de la velocidad en el metabolismo de ALA determina los niveles tisulares de ALA. Esta enzima se expresa principalmente en el hígado, pero en otros órganos, incluyendo la próstata, y la ingesta dietética de PUFAs se ha demostrado que regulan su expresión en el tejido [8]. Además, el ácido linoleico en la dieta (LA) requiere delta-6 desaturasa para la biosíntesis del ácido araquidónico y por lo tanto compite con ALA para desaturasa [8]. Por lo tanto una proporción más alta de LA a ALA, como la que se ve en una dieta occidental, da como resultado un cambio que favorece LA y dificulta el metabolismo ALA [9]. Además, la variación genética juega un papel importante en el metabolismo de ALA. polimorfismos de nucleótido único (SNP) en y cerca de
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, el gen que codifica delta-6 desaturasa, han sido altamente asociada con niveles de ALA en los eritrocitos, plasma y suero en los estudios de genética de poblaciones anteriores [10], [ ,,,0],11] y los estudios de asociación de genoma completos [12], [13]. Los estudios han demostrado que la presencia del alelo menor en varios SNPs se asocia significativamente con mayores niveles en sangre de ALA [10] - [13]. Las asociaciones fuertes y consistentes reportados para SNPs en esta región genética indican que la variación genética altera delta-6 desaturasa, la funcionalidad, o la expresión, lo que resulta en el metabolismo de ALA modificado [14]. El papel que juega la variación genética en los niveles de tejido prostático de ALA y el cáncer de próstata es actualmente desconocida, pero la investigación órdenes [15].
Hasta la fecha, no ha habido ensayos clínicos que han investigado los efectos de la suplementación dietética en ALA los hombres con cáncer de próstata [7]. Sin embargo, en nuestro anterior fase II de ensayos clínicos aleatorios (ECA), las dietas que fueron suplementados con 30 g /d de linaza y proporcionaron 6,51 g /d de ALA, fueron probados contra las dietas con ingesta normal de ALA en los hombres diagnosticados con cáncer de próstata localizado de ~31 días antes de la prostatectomía [16]. Los hombres en los brazos de linaza tuvieron significativamente más bajas tasas de proliferación tumoral en el tejido de la prostatectomía. El estudio previo proporcionó la oportunidad única de explorar las asociaciones entre prostática ALA, SNPs asociados con delta-6 desaturasa, y biomarcadores de la enfermedad agresiva, por ejemplo, la tasa de proliferación (Ki67) y PSA sérico en los hombres que consumen una dieta rica en ALA frente a la ingesta regular de ALA. Nuestras hipótesis fueron las siguientes: (1) Proponemos que la inhibición del metabolismo de ALA promueve el cáncer de próstata y dará lugar a las asociaciones positivas entre las concentraciones de ALA en el tejido prostático y las tasas de PSA sérico y la proliferación tumoral; y (2.) Se proponen también que la variación genética en el metabolismo ALA modificar la relación entre ALA y estos biomarcadores para el cáncer de próstata agresivo.
Materiales y Métodos
Ética Declaración
todos los procedimientos y las pruebas fueron aprobados por la Universidad de Duke Medical Center, Centro Médico de la Administración de Veteranos de Durham y la Universidad de Michigan Comunidad institucionales Programa de Juntas de Revisión Oncología clínica y se obtuvo el consentimiento informado por escrito antes de cualquier toma de muestras y datos.
Diseño del estudio y participantes
Este estudio utilizó datos y muestras biológicas de nuestro anterior fase de multi-sitio II ECA (NCT00049309) en hombres con cáncer de próstata en espera de la prostatectomía [16], [
17]. El ECA incluyó 161 hombres asignados al control (n = 41), linaza (FS) (n = 40), dieta baja en grasas (LF) (n = 40) o FS + LF (n = 40) para ~31 días antes a la cirugía. Después de la evaluación inicial durante el cual se recogieron la sangre de tiempo, orina, antropométricas y datos médicos, los participantes fueron asignados al azar a los grupos de estudio basados en la raza (negro vs no negro) y la biopsia suma de Gleason (& lt; 7 vs. ≥7). El uso regular de estatinas y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se recogió al inicio del estudio. Como se ha descrito anteriormente, los hombres asignados a los brazos del servicio fijo y se les proporcionó instruidos para consumir cantidades en porciones de linaza (30 g /d); hombres en los brazos LF consumidos & lt; 20% de calorías de grasa; y el grupo de control recibió instrucciones de mantener su dieta habitual [16]. Recetas y sugerencias de menú (por ejemplo, mezclándola en yogur, compota de manzana o sémola de maíz) para la incorporación de linaza en la dieta se les proporcionó a los hombres asignados a estos grupos del estudio. muestras de seguimiento se recogieron en las 48 horas antes de la cirugía (datos del cuestionario y las muestras de sangre) o en el momento de la cirugía (fresco congelado y embebido en parafina tejido prostático).
Evaluación dietética
el Cuestionario de Historia dieta NCI se administró al inicio del estudio y el seguimiento [18]. Los datos fueron revisados por un especialista en dietética para la lógica y la integridad. Para los hombres asignados a los brazos FS, se determinó la cantidad media de linaza se consume a diario (g /d) en base a los registros diarios mantenidos por los participantes. Al igual que en la metodología de la píldora de recuento, sin usar ningún linaza se volvió y se mide [19], [20]. Un gramo de semilla de lino proporcionado 0.057 gy 0.217 g de LA y ALA, respectivamente. Se calculó la ingesta total de LA y ALA proporcionada por la administración de suplementos de linaza multiplicando el g /d promedio de linaza consumida por las cantidades de LA y ALA proporcionados por 1 g de semilla de lino. Se añadió la cantidad de LA y ALA de los suplementos de la linaza a los valores de LA y ALA determinados a partir de la DHQ.
Muestras Biológicas y Ensayos
tejido prostático utilizado para el análisis de ácidos grasos fue tomada desde la periferia zona de la próstata después de la prostatectomía y flash congelado en nitrógeno líquido y se almacenan a -70 ° C hasta su análisis. ácidos grasos del tejido prostático se analizaron mediante cromatografía de gases capilar después de la homogeneización del tejido y la extracción en cloroformo: metanol (02:01) [21], [22]. Los valores para PUFAs prostáticos son reportados como el porcentaje de ácidos grasos totales identificados en el tejido prostático. Usando los procedimientos descritos anteriormente [23], se utilizó la inmunohistoquímica para determinar el índice de proliferación (Ki67 (Biocare, Walnut Creek, CA)) a partir de secciones de tejido cortadas de bloques de tumor de próstata en parafina fijados con formol. Las láminas fueron revisados y calificados por dos patólogos independientes que fueron cegados a la asignación de estudiar el brazo [16].
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variantes y Genotipado
La selección de los SNPs se basó en el hallazgos de investigaciones previas en las enfermedades cardiovasculares que han mostrado variaciones genéticas que se asocian significativamente con los niveles de delta-6 actividad deaturase, el metabolismo y los tejidos ALA de ALA [10], [11], [12], [13], [14]. Sobre la base de la literatura actual, se seleccionaron los SNP que se correlacionan con los niveles de ALA en los eritrocitos, plasma o suero (rs99780, rs174537, rs174545, rs174572, rs498793, rs3834458 y rs968567) con el fin de explorar las asociaciones entre estos SNPs y prostática ALA y de próstata biomarcadores de cáncer. Estos SNPs se encuentran en el cromosoma 11 dentro o cerca de los
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gen clúster.
Se aisló el ADN genómico a partir de sangre entera y se purificó con el kit de Sangre Gentra Puregene (Qiagen, Valencia, CA). SNPs se genotipo utilizando el método de pirosecuenciación. Brevemente, 20 ng de ADN genómico se amplificó con cebadores específicos para cada SNP. Primer selección se realizó utilizando el software de diseño PSQ Ensayo de Qiagen. Una reacción PCR estándar se realiza con 5 PRIME Taq polimerasa (Fisher Scientific) que consiste en KCl 500 mM, 100 mM Tris-HCl pH 8,3, 15 mM Mg (OAc)
2, 1% de Triton X 100, 0,1 mM de cada uno PCR cebador y dNTP 0,2 mM. Los cebadores de PCR se realizaron usando una estrategia de PCR touchdown utilizando diferentes temperaturas de recocido. Todos los productos de la PCR se comprobaron en un gel de agarosa al 1,5% para asegurar la amplificación y la especificidad antes de ejecutar las reacciones de pirosecuenciación. Se realizaron las reacciones de pirosecuenciación como se describe por el fabricante (Qiagen, Valencia, CA). Brevemente, se diluyó el producto de PCR biotinilado resultante en perlas (GE Healthcare, Piscataway, NJ) tampón (10 mM Tris-HCL, 2 M NaCl, 1 mM EDTA, 0,1% de Tween 20) y unido a sefarosa-estreptavidina (SA) de unión . El complejo dsDNA-SA-perlas se lavó en etanol al 70%, se desnaturalizaron en NaOH 0,2 N y se lavaron en Tris-acetato 10 mM de pH 7,6. Las perlas se colocaron en tampón de reasociación (20 mM Tris-Acetato, MgAc 2 mM
2) que contiene el cebador de secuenciación apropiado (0,3 M final), se calentó a 80 ° C durante 2 min y se dejó enfriar a 25 ° C . Pirosecuenciación se llevó a cabo en la máquina de pirosecuenciación PyroMark HS-96 (Qiagen, Valencia, CA) según las instrucciones del fabricante.
Análisis estadísticos
Este ensayo y sus análisis estadísticos fueron suspendidos por sus 2 × 2 diseño; de este modo los brazos de la linaza se combinaron (FS y FS + LF) y se comparan con los brazos suplementados no linaza (control + LF). Esto permitió una comparación de los hombres que consumen una dieta con alto contenido de ALA (FS y FS + LF) frente a los hombres que no consumen una dieta alta ALA (control + LF). -Wilcoxon firmado Rango de pruebas y la prueba exacta de Fisher se utilizó para determinar las diferencias entre los grupos en las características basales, los PUFA en la dieta y de próstata, así como biomarcadores de cáncer de próstata. coeficientes de correlación de rango de Spearman no ajustado fue determinante para evaluar las asociaciones entre los PUFA de próstata con PSA y Ki67. Para probar asociaciones entre PSA o registro de Ki67 con ALA, se utilizaron modelos lineales. En ambos modelos, el IMC, se utiliza la edad, la raza (negro frente a la no-negro), estatinas o los AINE, y el brazo de linaza como las covariables. La variable de ALA se utilizó como una variable discreta y ALA fue codificado 1 y la ausencia de ALA se codificó como 0. Para probar la asociación de PSA y log de Ki67 con los SNPs y sus interacciones con ALA, el genotipo de cada SNP y su interacción con ALA se añadieron en el modelo. Específicamente, el modelo dominante se utilizó debido al tamaño pequeño de la muestra: el genotipo más común en cada locus SNP se consideró como un (grupo de referencia) grupo, mientras que los otros dos genotipos fueron considerados como otro grupo. Por lo tanto, los genotipos de cada SNP se codificaron como 0, 1, y 1 para homocigoto común, heterocigotos y homocigotos genotipos raros, respectivamente. El término de interacción del genotipo SNP y ALA en el modelo de regresión se codificó como el producto de SNP genotipo y el ALA. corrección de Bonferroni se utilizó para ajustar para múltiples pruebas. Las frecuencias alélicas y genotípicas de cada SNP se estimaron y Hardy-Weinberg se puso a prueba mediante la prueba de chi-cuadrado implementado en el paquete de la genética en R (www.r-project.org/). El uso de un valor de p de 0,001 según lo sugerido por Balding [24], todos los SNPs se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg.
Resultados
Esta investigación incluyó a 134 hombres de los 149 que completaron cuando el original juicio. tejido fresco congelado no estaba disponible después de la prostatectomía para 15 participantes y, por tanto, los niveles prostáticos de PUFA no se pudo determinar y estos participantes fueron excluidos del análisis. Características de la población de estudio resultante se presentan en la Tabla 1. No se observaron diferencias entre los grupos en cuanto a edad, distribución racial (negro vs no negro), índice de masa corporal o Gleason Sum.
El consumo alimenticio de los niveles de PUFAs y PUFA en el tejido prostático siguientes suplementación con semilla de lino se muestran en la Tabla 1. No entre los grupos se observaron diferencias para el consumo dietético de LA, AA y omega-6 en total, así como EPA y DHA. Sin embargo, y como se esperaba, los hombres en el grupo de linaza consumen significativamente más alta ALA y el total de ácidos grasos omega-3 y, por tanto, la relación significativamente más alta de la dieta tenía 3:06 en comparación con los hombres en el brazo No linaza (p & lt; 0,0001 para todos). Sin embargo, a pesar de las diferencias significativas en la ingesta de ALA, que no observó diferencias estadísticamente significativas en los niveles prostáticos de ALA entre los dos grupos. LA, AA, el total de ácidos grasos omega-6 y omega-3 total también fueron similares. Hemos observado que el brazo de linaza tenía significativamente más altos niveles de EPA que indica que ALA se convierte en EPA en el tejido diana. También se incluye en la Tabla 1 son de suero PSA y de próstata tumoral Ki67. Hemos observado que los niveles séricos de PSA tendió a ser mayor en el grupo de linaza, aunque esto no alcanzó significación estadística. De acuerdo con nuestros hallazgos anteriores, Ki67 fue significativamente menor en el grupo de linaza en comparación con aquellos que no recibieron semillas de lino (p = 0,001).
Hemos explorado las correlaciones entre los PUFA prostáticos y biomarcadores de cáncer de próstata (Tabla 2). En los análisis no ajustados, próstata ALA se encontró que estaba significativamente correlacionado positivamente tanto con PSA sérico y Ki67 (ρ = 0,191, p = 0,028 y ρ = 0,0186, p = 0,037). Cabe destacar que no hay otros PUFAs correlacionados con PSA y las tasas de proliferación del tumor.
Sobre la base de estos análisis, hemos explorado más a fondo si prostática ALA se asoció independientemente con PSA y tumoral Ki67 después de ajustar por factores de confusión potenciales, incluyendo el IMC, la edad , la raza, el uso de estatinas drogas, y el brazo de linaza (Tabla 3). En el modelo lineal para el PSA, se observó que el ALA se asoció positivamente con el PSA (p = 0,004) como se linaza brazo (p = 0,023) y el IMC (p & lt; 0,0001). En el modelo lineal para tumoral Ki67, la asociación con ALA fue atenuada pero todavía parece estar asociado positivamente con un mayor Ki67 (p = 0,051) y el brazo de linaza se mantuvo inversamente asociada con la proliferación (p = 0,006). En los mismos modelos se exploró si los AINE alteran la asociación positiva entre prostática ALA y PSA sérico y Ki67 (Tabla S1). En estos modelos, el ALA prostática se mantuvo significativamente asociada con PSA sérico (p = 0,004) y se mantuvo asociado positivamente con Ki67 aunque rozando la significación estadística (p = 0,058). AINE fueron significativamente inversamente asociados con Ki67 (p = 0,017). También exploramos la ingesta dietética de LA, los niveles de tejido de próstata de Los Ángeles, o AA como covariables en este modelo, pero estas variables no fueron significativas y no alteró las asociaciones entre la próstata y PSA ALA o Ki67 (datos no mostrados).
Debido prostática ALA se asoció positivamente con marcadores biológicos del cáncer de próstata en estos análisis anteriores, se investigó si SNPs demostrado recientemente para influir en el metabolismo de ALA se asociaron independientemente con ALA prostática. La distribución de los siete SNPs se muestra en la Tabla S2. En estos análisis, no se observó una asociación entre cualquiera de los SNPs evaluados o las otras covariables con ALA prostática.
En otros análisis, hemos explorado si SNPs, ALA prostática o sus interacciones se asociaron de forma independiente con PSA o Ki67 (Tabla 4). En los modelos que incluían rs174572, rs498793, rs3834458 y rs968567, ALA prostática se asoció positivamente con el PSA (p = 0,002, p & lt; 0,001, p = 0,011 yp = 0,033, respectivamente) y la interacción entre rs498793 y prostática ALA se asoció inversamente con PSA (p = 0,017). Después de ajustar para comparaciones múltiples de la asociación significativa entre ALA y PSA se mantuvo en los modelos que incluyen rs174572 y rs498793. El SNP, rs174572, fue significativa e inversamente relacionado con la tasa de proliferación del tumor (p = 0,007). En otros modelos, que incluían rs99780 y rs174545 interacciones significativas se encontraron entre el SNP y ALA (p = 0,033 yp = 0,047, respectivamente). Después de ajustar por múltiples comparaciones sólo el modelo con rs174572 SNP se mantuvo estadísticamente significativa.
Discusión
Este es el primer estudio para explorar el impacto de la alimentación de una comida rica en AAL en los niveles de ácidos grasos en el tejido diana, y su asociación definitiva con los marcadores de la progresión del cáncer de próstata. Se encontró que mientras que la suplementación de linaza resultó en niveles significativamente más altos de ALA en la dieta, este consumo no se tradujo en niveles más altos de ALA prostáticos. Este fue un hallazgo importante porque en los análisis adicionales, próstata ALA se asoció con tasas de proliferación de PSA y tumorales significativamente más altos. Aunque la presencia de ALA en la próstata pareció ser independiente de los SNPs que hemos investigado, así como otras covariables incluyendo LA dietética, observamos asociaciones entre SNPS relacionados con el metabolismo ALA y las interacciones entre estos SNPs y ALA tanto con PSA y tumor las tasas de proliferación. Por lo tanto, los hallazgos de este estudio exploratorio proporcionan nuevas pruebas que sugieren que el metabolismo de próstata ALA puede estar asociada con el cáncer de próstata agresivo.
metabolismo de ácidos grasos poliinsaturados es compleja y el destino de ALA en la dieta incluye potencialmente β-oxidación, el almacenamiento en el tejido adiposo , la incorporación en las membranas celulares y /o desaturación y elongación en cadena más larga omega-3 PUFAs [25]. En el presente estudio no se incluyeron medidas de la bioenergética celular reflectantes de la utilización de ALA como fuente de energía o almacenamiento; Sin embargo, nuestros datos muestran claramente que el aumento de la ingesta dietética de ALA en el brazo de linaza no dio lugar a niveles fisiológicos más altos de ALA en el tejido prostático, pero en su lugar como resultado niveles más altos de prostáticos EPA. Teniendo en cuenta que los dos brazos del estudio tenían ingestas dietéticas similares de EPA, nuestros datos parecen sugerir que la linaza deriva ALA se convierte en EPA. Curiosamente, los niveles más altos de la EPA no se asociaron con la reducción de las tasas de PSA o proliferaciones tumorales. Estos datos están en contraste con un estudio reciente que se utilizó un diseño de estudio pre-quirúrgica similar y mostró que una dieta baja en grasas suplementada con 5 g /d de EPA resultó en niveles de EPA prostáticos más altas y reduce las tasas de proliferación de tumores en un subconjunto de los hombres en el ECA [4]. Si bien nuestro estudio no pudo confirmar los efectos antiproliferativos de la EPA de próstata, estamos en condiciones de confirmar que una dieta alta resultados ALA en EPA superior en el tejido diana y no da lugar a la acumulación de ALA prostática.
Varios estudios han investigado el metabolismo de PUFA en el plasma, el suero y los eritrocitos y han determinado que SNPs asociados con el metabolismo ALA juegan un papel importante en la determinación de los niveles tisulares de ALA. Estos SNP se localizan cerca de los
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grupo de genes en el cromosoma 11q12-11q13, directamente adyacente a una región genética altamente asociada con el riesgo de varios tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de próstata [26], [27], [28], [29 ]. La proximidad de estos SNPs a la zona activa genética; la fuerte asociación entre estos SNPs y los niveles fisiológicos de ALA; y la observación de que los niveles fisiológicos de ALA se asocian con el cáncer de próstata, nos llevó a explorar si la variación genética se asoció con prostática ALA y biomarcadores indicativos de enfermedad agresiva.
En el presente estudio ni la ingesta alimentaria de los PUFA ni SNPs relacionados de PUFA metabolismo explica la presencia de ALA prostática. La discrepancia en los resultados puede ser debido al hecho de que ensayamos ALA en la próstata de los hombres con enfermedad confirmado mientras que los otros estudios ensayados los niveles en sangre y estaban en poblaciones sanas. Esta es una distinción importante porque estudios anteriores han informado de que algunos, pero no todos, líneas celulares de cáncer de próstata sobre-expresar el receptor de LDL en comparación con células normales de la próstata, una característica que también se encontró en un pequeño conjunto de tumores de próstata con seis de 12 tumores que sobreexpresan el receptor de LDL [30]. Resultados similares han sido reportados en el cáncer de colon [31]. Debido a que el LDL es el principal vehículo para la entrega de ALA a los tejidos periféricos, la sobre-expresión del receptor de LDL en algunos tumores prostáticos puede aumentar la transferencia de ALA en el tejido.
También observamos que cuatro de las siete SNPs analizados, se relacionaron significativamente con el APE o el tumor de las tasas de proliferación, ya sea de forma independiente o por medio de una interacción con ALA prostática. Sin embargo, no todas estas asociaciones se mantuvieron después de ajustar por múltiples comparaciones probablemente debido a nuestro tamaño limitado de la muestra. Por ejemplo, observamos asociaciones positivas con la proliferación tumoral para las interacciones entre prostática ALA y la presencia del alelo de menor importancia en los rs99780 SNPs y rs174545, así como una asociación inversa con PSA para la interacción entre prostática ALA y la presencia de la menor alelo en los rs498793 SNP. Estudios previos han establecido que la presencia del alelo menor en todos los SNPs ensayados se asoció con mayores niveles en sangre de ALA [7] - [11]. En el presente estudio, mientras que no se observó que estos SNPs se asociaron de forma independiente con ALA prostática, lo hicimos observar que algunos de ellos modificó la asociación entre prostática ALA y la proliferación de PSA o un tumor. Una posible explicación de este hallazgo se refiere a las diferencias específicas de tejido en la expresión génica de las enzimas desaturasas [8], [
32]. Consistente con esta hipótesis, se ha informado de que los SNPs tienen efectos diferenciales sobre la expresión de genes dentro de las diferentes fuentes de tejidos que sugiere que las variantes de corte y empalme específicos de tejido juegan un papel importante en la determinación de la expresión de genes [33].
Nuestro estudio confirma la observaciones de Christensen et al. quien informó que los hombres con cáncer de próstata tenían niveles más altos de ALA en comparación con los hombres con hiperplasia benigna de próstata [34]. Al igual que en nuestros hallazgos, Christensen y sus colegas también observaron una correlación significativa entre la próstata y PSA ALA; Sin embargo, no midieron las tasas de proliferaciones tumorales. Algunos posibles mecanismos que vinculan más alta ALA próstata con cáncer de próstata más agresivos pueden ser a través de una mayor activación de vías de señalización celular. Estudios previos han informado de que ALA induce la expresión de genes de MEK1 y MEKK1 que puede estimular la actividad transcripcional del receptor de andrógenos [35], [36]. Además, hasta donde sabemos, ningún estudio ha determinado las asociaciones entre SNPs relacionados con el metabolismo de ALA y delta-6 desaturasa expresión de genes en el tejido prostático. En base a los resultados, los estudios adicionales están garantizadas y pueden dilucidar las asociaciones que hemos observado entre los SNPs y de próstata biomarcadores de cáncer.
Al igual que con todos los estudios, este estudio tiene fortalezas y limitaciones. Una imitación es el marco de tiempo relativamente corto que los sujetos consumieron una dieta con alto contenido de ALA y la ausencia de tejido prostático fresco congelado línea de base para evaluar los cambios en PUFA en el tejido diana. Reconocemos que este estudio es un análisis secundario y que el estudio original no fue diseñado para probar la hipótesis explorado en la presente investigación. Por otra parte, no replicar nuestros hallazgos exploratorios en una población independiente. Por lo tanto, se necesitan estudios futuros con muestras más grandes para confirmar estos hallazgos. Sin embargo, una ventaja clave de este estudio es que los datos y las muestras biológicas emanan de uno de los mayores ensayos pre-quirúrgica en pacientes con cáncer de próstata hasta la fecha. Por otra parte, la deserción fue mínima y la adhesión al protocolo fue excelente [16]. Este estudio también es uno de los pocos que ha proporcionado la ingesta alimentaria, así como las mediciones fisiológicas directas de PUFAs en el tejido diana y explorado sus asociaciones con factores genéticos y biomarcadores indicativos de la evolución de la enfermedad.
En resumen, este estudio demostró que los pacientes con cáncer de próstata, próstata ALA, independiente de la dieta, fue significativa y positivamente asociada con marcadores biológicos de la enfermedad agresiva, es decir, ambos de PSA y tumorales mayores tasas de proliferación. También se encontró nuevas pruebas de que la variación genética relacionada con el metabolismo ALA influye en la asociación entre ALA y biomarcadores de cáncer de próstata. Por lo tanto, los resultados de este estudio exploratorio sugieren una interacción entre genes y nutrientes que puede ser un mediador importante de cáncer de próstata agresivo, y uno que podría ser explotado para discriminar enfermedad virulenta vs. indolente. Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
asociación independiente entre ALA y PSA y el registro de Ki67.
doi: 10.1371 /journal.pone.0053104.s001 gratis (DOCX)
Tabla S2.
Distribución de SNPs entre los participantes en el estudio.
doi: 10.1371 /journal.pone.0053104.s002 gratis (DOCX)
Reconocimientos
Este material es el resultado de un trabajo apoyado con los recursos y el uso de las instalaciones en el Durham VA Medical Center. El Centro de Heflin Depósito de Ciencia Genómica Core Laboratories realizado ensayos de genotipado. La linaza fue donado por ENRECO, Inc.