Extracto
Unos biomarcadores están disponibles para predecir el riesgo de cáncer de próstata. polimorfismos de nucleótido único (SNP) tienden a tener efectos individuales débiles pero, en combinación, tienen un valor predictivo más fuerte. vías adipokine han sido implicados en la patogénesis. Se utilizó un enfoque de la trayectoria candidato para investigar 29 SNPs funcionales en genes clave de las vías adipokine pertinentes en una muestra de 1006 hombres elegibles para la biopsia de próstata. Se utilizó la regresión logística multivariante por pasos y el programa previo para desarrollar una puntuación de riesgo genético multilocus mediante la ponderación de cada SNP riesgo empíricamente sobre la base de su asociación con la enfermedad. Siete polimorfismos funcionales comunes se asociaron con el cáncer de próstata de grado alto en general y (Gleason≥7), mientras que tres variantes se asocian con el cáncer de próstata de alto riesgo metastásico (ng PSA≥20 /ml y /o Gleason≥8). La adición de variantes genéticas a la edad y PSA mejoró la exactitud de predicción para el cáncer de próstata de grado alto en general y, usando el área bajo las curvas características de los receptores de la explotación (P & lt; 0,02), la mejora neta reclasificación (P & lt; 0,001) e integrado mejora de la discriminación (P & lt; 0,001) medidas. Estos resultados sugieren que los polimorfismos funcionales en las vías adipokine pueden actuar de forma individual y de forma acumulativa a afectar el riesgo y la severidad del cáncer de próstata, el apoyo a la influencia de las vías adipokine en la patogénesis de cáncer de próstata. El uso de tales adipocina multilocus puntuación de riesgo genético puede mejorar el valor predictivo de PSA y la edad en la estimación del riesgo absoluto, lo que apoya aún más la evaluación de su importancia clínica
Visto:. RJT Ribeiro, Monteiro CPD, Azevedo ASM, Cunha VFM , Ramanakumar AV, Fraga AM, et al. (2012) Realización de una puntuación de riesgo multilocus genética basada en las vías adipokine para la Predicción del riesgo de cáncer de próstata. PLoS ONE 7 (6): e39236. doi: 10.1371 /journal.pone.0039236
Editor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 15 Febrero, 2012; Aceptado: 17-may de 2012; Publicado: 29 Junio 2012
Derechos de Autor © 2012 Ribeiro et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyada por la Fundación para la Ciencia y la Tecnología (PTDC /SAL-FCF /71552/2006); el Centro de Investigación sobre el Medio Ambiente, Genética y oncobiología de la Universidad de Coimbra (CIMAGO 07/09); la Liga portuguesa contra el cáncer - Centro Norte; y por una beca educativa sin restricciones para la investigación básica en Molecular Oncología de Novartis Oncología Portugal. RR es el beneficiario de una beca de doctorado de Programa Operacional Potencial Humano /Fundo Social Europeu (POPH /FSE, SFRH /BD /30021/2006) y de una tecnología de cáncer de Transferencia Internacional de Becas de la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC-ICRETT, ICR /10/079/2010). AVR fue apoyado por fondos de la Sociedad de Investigación del Cáncer de la División de Epidemiología del Cáncer en la Universidad McGill. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores han leído la política de la revista y tienen los siguientes conflictos: Co-autor Rui Medeiros es un miembro de PLoS ONE Consejo Editorial. Los autores recibieron fondos de Novartis Oncología Portugal. Esto no altera la adhesión de los autores a todos los PLoS ONE políticas sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
El cáncer de próstata es una enfermedad compleja e impredecible, con el riesgo de ser afectado por la edad avanzada, origen étnico y la historia familiar. Aunque las causas del cáncer de próstata todavía no se entienden completamente, la variación genética influye en el riesgo de enfermedad [1]. El cáncer de próstata suele ir acompañado de un aumento en la concentración de PSA sérico, que ha sido utilizado durante décadas como un biomarcador sensible pero poco específico, y un predictor de la mortalidad controvertido cáncer de próstata [2], [3]. Muchas biopsias prostáticas son innecesarias [4], lo que pone de relieve la necesidad de mejorar los modelos de predicción con mayor especificidad para ayudar a los médicos a decidir si es o no recomendar una biopsia. Por otra parte, esto es especialmente relevante en hombres con valores de PSA ligeramente elevados (3-10 ng /ml), pero donde el riesgo de ser diagnosticado con cáncer de próstata es de sólo 20-25% [5]. Después del diagnóstico, algunos cánceres son indolentes y no causan problemas clínicos, mientras que otros progreso y pueden ser mortales [6]. Por lo tanto, es importante buscar marcadores biológicos de resultado clínico agresivo. Los marcadores genéticos proporcionan buenos candidatos para ese papel.
polimorfismos de nucleótido simple (SNP) identificados como loci asociados con el cáncer de próstata en los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) son comunes, pero confieren solamente pequeños aumentos en el riesgo y la mecanismos que subyacen a su asociación con el riesgo de cáncer de próstata sigue siendo desconocido [7], [8]. Recientemente, se analizaron los SNP seleccionados de GWAS y se convierten en una puntuación de riesgo genético, que ha demostrado reducir el número de biopsias aunque no discrimina los casos agresivos [9].
La asociación entre la masa corporal y el riesgo de cáncer de próstata es apoyado por meta-análisis que sugieren el aumento de riesgo de cáncer de próstata agresivo en los obesos [10], y por los estudios que utilizaron métodos para estimar la adiposidad abdominal [11]. Un trabajo reciente se ha centrado en el papel de adipoquinas y moléculas relacionadas con la obesidad en la etiología del cáncer de próstata [12], [13]. Variantes en genes que codifican componentes de estas vías han sido evaluados para el riesgo de cáncer de próstata y los candidatos prometedores se han identificado [14], [15], [16], [17]. Estos genes codifican para moléculas candidatas para ser encontrado sobre o sub-expresados en la obesidad [18], [19], [20] y están implicados en varios mecanismos biológicos que modulan la proliferación tumoral, la apoptosis, la angiogénesis, la movilidad, la migración y la inmunidad [12], [21], es decir, rasgos que en última instancia influyen en el comportamiento del tumor. Por lo tanto, los polimorfismos comunes en las vías adipokine son candidatos plausibles que pueden ayudar a predecir la susceptibilidad al cáncer de próstata. Sin embargo, pocos estudios han examinado el riesgo de cáncer de próstata en el contexto de los SNP múltiples loci en diferentes vías adipokine. En este informe, hemos probado la hipótesis de que los SNPs en genes candidatos implicados en las vías adipokine pueden contribuir a la susceptibilidad del cáncer de próstata y la agresividad en una población de hombres que se refiere a la vigilancia de diagnóstico. También se evaluó la utilidad clínica de una puntuación adipocina riesgo genético para mejorar el valor predictivo de la edad y PSA para predecir los individuos de alto riesgo para la detección y manejo terapéutico.
Resultados
Un total de 449 histológicamente confirmados de cáncer de próstata y 557 pacientes con cáncer de próstata no se incluyeron en los análisis. pacientes con cáncer de próstata eran mayores (P & lt; 0,0001) y se presentan con un número significativamente más alto que circulan los niveles de PSA y una proporción inferior libre /PSA total (P & lt; 0,0001 y P & lt; 0,0001, respectivamente) (Tabla 1)
Se evaluaron las asociaciones entre cada uno de los SNP en la susceptibilidad al cáncer de próstata (Tabla S2). En los modelos de efectos dominantes (referente: de tipo salvaje homocigotos) hubo una disminución significativa en el riesgo de
LEPR
Gln223Arg (ORa = 0,6; IC del 95%: 0,5-0,8, ORa = 0,6; IC del 95%: 0,5 CI -0.8 y ORa = 0,5, 95%: 0,4-0,8, para todos, de alta calidad y de alto riesgo para el cáncer de próstata metástasis, respectivamente) y de
FGF2
223 C & gt; T (ORa = 0,7 , 95% IC: 0.5-1.0 en el cáncer de próstata de alto grado). Un aumento en el riesgo de cáncer de próstata de alto grado se encontró en los portadores del
IL6R
variante Asp358Ala (ORa = 1,3; IC del 95%: 1.0-1.7). En los modelos de efectos recesivos (referente: homocigotos de tipo salvaje y heterocigotos) se observó un aumento significativo del riesgo de
IGF1R
3174 G & gt; A (ORa = 1,3; IC del 95%: 1,0-1,9 para el cáncer de próstata en general ),
IGFBP3
-202 a & gt; C (ORa = 1,3; IC del 95%: 1,0-1,8 y ORa = 1,3; IC del 95%: 1,0-1,8, para general y el cáncer de próstata de alto grado, respectivamente) y con
SPP1
-66 T & gt; C (ORa = 1,8; IC del 95%: 1,1 a 3,0, ORa = 1,9, IC 95%: 1.1 a 3.2 y ORa = 2,4; IC del 95%: 1,2-4,8 , en, de alto grado en general y cáncer de próstata de alto riesgo de metástasis, respectivamente). Del mismo modo, se observó un efecto protector significativo para el cáncer de próstata de alto grado para los portadores de la
IL6
-597 G & gt; Una variante (ORa = 0,7; IC del 95%: 0,4-1,0). Edad-estratificación en los citados siete SNPs indicó que los efectos se limitaron principalmente a los sujetos por debajo de la mediana de edad (de grupo sin cáncer, el cuadro S3).
La figura 1 muestra que entre los casos de cáncer de próstata había una espera más corta el tiempo de inicio en la
IL6R
Asp358Ala portadores del alelo C-(P = 0,026) y en
IGF1R
3174 homocigotos AA (P = 0,002). Ninguno de los otros cinco SNPs influyó en el tiempo hasta la aparición de la enfermedad (datos no mostrados)
(A)
IL6R
D358A A & gt;. C y (B)
IGF1R
3174 G & gt; A. En la figura 1A de la línea discontinua corresponde a AA y la línea de puntos de CC /CA genotipo. En la figura 1B la línea discontinua representa AA, mientras que los sólidos corresponde al genotipo GG /GA. Se utilizó la prueba de rangos logarítmicos para comparar genotipos en
IL6R
D358A A & gt; C (P = 0,026) y
IGF1R
3174 G & gt;. A (P = 0,002)
para probar nuestra hipótesis de que la variabilidad genética en las vías de SNPs adipokine puede aportar un efecto combinado de riesgo de cáncer de próstata y /o agresividad, que calcula los efectos globales ajustados mutuamente por regresión logística multivariante por pasos. El SNP en
LEPR
Gln223Arg,
SPP1
-66 T & gt; G,
IGF1R
3174 G & gt; A,
IGFBP3
-202 A & gt; C ,
FGF2
223 C & gt; T y
IL6
-597 G & gt; a, más la edad y el PSA se mantuvo asociado independientemente con el riesgo para la general, y para el cáncer de próstata de alto grado (Tabla 2) . En el grupo de cáncer de próstata con un alto riesgo de metástasis, sólo el
LEPR
Gln223Arg,
SPP1
-66 T & gt; G y
FGF2
223 C & gt; T variantes genéticas, la edad y el PSA persistieron (Tabla 2). Dentro de todos los grupos, el análisis de arranque confirmó los resultados (Tabla 2).
El integrador (edad y PSA añaden al conjunto multi-locus genético) puntuaciones de riesgo lineales calculadas sobre la base de los modelos de regresión logística anteriores fueron probados como predictores de riesgo global categorizados en terciles en base a la distribución en el grupo de cáncer no prostático. Como se muestra en la Tabla 3, el riesgo para el cáncer de próstata y el cáncer de próstata de alto grado aumentó de acuerdo con el tercil de puntuación de riesgo (P
Trend & lt; 0,0001 para ambas categorías de resultados). Los OR ajustadas por edad para los cambios de unidades en la puntuación de riesgo incluido fueron 2,52 (IC del 95%: 2,0 a 3,2) y 2,77 (IC del 95%: 2.2 a 3.5) para todos los cánceres de próstata y el cáncer de próstata de alto grado, respectivamente. La bondad de ajuste para los modelos de regresión logística en base a la puntuación inclusiva, fueron significativamente mayores que para los modelos basados en la edad más PSA puntuación restringido, para todos los cánceres de próstata (P = 0,0002) y los cánceres de próstata de alto grado (P = 0,0001) , después de la prueba de razón de verosimilitud.
la figura 2 muestra las curvas ROC para la puntuación de riesgo genético de todo incluido y para la edad y la puntuación de riesgo basada en PSA. Las estimaciones de AUC para ambos resultados (todos los cánceres de próstata y el cáncer de próstata de alto grado) fueron significativamente mayores para la puntuación de todo incluido que con la edad, más PSA predictor, P = 0,0099 y P = 0,0196, respectivamente (Figura 2). El valor predictivo estadísticamente superior de la puntuación de todo incluido fue confirmada a través del NRI (todos los cánceres de próstata: 9,5%; p & lt; 0,0001, el cáncer de próstata de grado alto: 13,3%; p & lt; 0,0001) y la IDI (todos los cánceres de próstata: 0.021, P & lt; 0,0001, cáncer de próstata de alto grado:. 0,024, P & lt; 0,0001) comparaciones
(a) Todo el cáncer de próstata y (B) no se limite al cáncer de próstata de alto grado. La línea continua corresponde a la puntuación de todo incluido, mientras que la línea discontinua representa la puntuación de riesgo de PSA y la edad. La línea punteada indica el comportamiento de una puntuación al azar hipotético. Se utilizó la prueba de razón de verosimilitud para estimar la superioridad de la puntuación de riesgo incluido en relación con la de la puntuación de edad + PSA para todo el cáncer de próstata (ambos inclusive: AUC = 0,6806, PSA y la edad: AUC = 0,6476, p = 0,0002) y alto cáncer de próstata de grado (inclusive: AUC = 0,7119, PSA y la edad: AUC = 0,6808, p = 0,0001). PSA, antígeno específico de la próstata.
Genotipo distribuciones en cuatro SNPs se desviaban de Hardy-Weinberg (Tabla S1). En el análisis de sensibilidad de tres SNP relevantes, se logró el equilibrio después de la restricción del grupo de control a las condiciones limitadas, mientras que la tendencia hacia el aumento del riesgo se mantuvo estable, independientemente del grupo de control utilizado (con o sin restricción) (Tabla S4). Tres de estos cuatro SNPs desviados terminaron en la puntuación de riesgo de todo incluido. Por lo tanto, como un paso adicional para aclarar la importancia relativa de estos SNPs hemos probado una puntuación de riesgo SNP cuatro (excluyendo los 3 SNP que no estaban en equilibrio). Los resultados mostraron que la capacidad predictiva y discriminante de la escala de riesgo inclusivo basado en 4 SNPs se mantuvo significativa (datos no mostrados). Por lo tanto, se utilizó la puntuación de todos los inclusiva.
Discusión
desregulación El tejido adiposo se ha propuesto como un mecanismo relevante que subyace en el cáncer relacionado con la obesidad, debido a la liberación inadecuada de adipoquinas biológicamente activos. Por lo tanto, los SNP funcionales en genes que codifican para las moléculas que participan en las vías de adipokine puede modular la expresión, transporte, o la señalización de adipoquinas, lo que influye en el riesgo de cáncer de próstata y la biología. Nuestros resultados muestran que los SNPs en los genes de vías de adipocinas (leptina, la interleucina-6, factor de crecimiento de fibroblastos 2, osteopontina, y la insulina del factor de crecimiento) puede influir en el desarrollo del cáncer de próstata y la enfermedad agresiva. Curiosamente, encontramos que tanto el
LEPR
Gln223Arg homocigotos A y
SPP1
-66 homocigotos G se asociaron significativamente con todos los resultados (de riesgos en general, de alto grado, y la próstata de alto riesgo metastásico cánceres).
Los efectos pleiotrópicos de la leptina, a saber, en el desarrollo y progresión del tumor están mediadas por su receptor [12], [13]. Estudios de SNPs que afectan a esta vía proporcionado resultados inconsistentes en el cáncer de próstata. El SNP leptina en la posición -