Extracto
La asociación de riesgo de carcinoma de ovario de las rs1271572 polimorfismo en el
receptor de estrógeno beta gratis (
ESR2
) de genes se examinó en 4946 las mujeres con ovario invasivo primario controles de carcinoma y 6582 en un análisis combinado de diez estudios de casos y controles dentro de la Asociación Consorcio de cáncer de Ovario (OCAC). Todos los participantes eran mujeres blancas no hispanas. La odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon mediante regresión logística no condicional ajustado para el sitio y la edad. Las mujeres con el
TT
genotipo estaban en mayor riesgo de carcinoma de ovario en comparación con los portadores de la
G
alelo (OR = 1,10; 95%; IC: 1.1 a 1.21; p = 0,04); el OR fue de 1,09 (IC: 0,99 a 1,20; p = 0,07) después de excluir los datos del centro (Hawai) que este SNP nominado para el genotipado OCAC una asociación más fuerte de rs1271572
TT
frente a
GT /GG Vaya con el riesgo se observó entre las mujeres en edad ≤ 50 años en comparación con las mujeres de más edad (OR = 1,35; IC: 1,12 a 1,62; p = 0,002; p = 0,02 para la interacción) que se mantuvo estadísticamente significativa después de excluir los datos de Hawaii (OR = 1,34; CI: 1,11-1,61; p = 0,009). Heterogeneidad de la asociación se observó por el estudio, el estado menopáusico, gravidez, paridad, uso de anticonceptivos u hormonas de la menopausia, el tipo histológico del tumor, o la etapa de diagnóstico. Este análisis combinado sugiere que rs1271572 podría influir en el riesgo de cáncer de ovario, en particular entre las mujeres más jóvenes
Visto:. Lurie G, Wilkens LR, Thompson PJ, Shvetsov YB, RK Matsuno, Carney ME, et al. (2011) Receptores de Estrógenos Beta rs1271572 polimorfismo y el carcinoma de ovario invasivo Riesgo: Análisis agrupado dentro de la Asociación de Cáncer de Ovario Consorcio. PLoS ONE 6 (6): e20703. doi: 10.1371 /journal.pone.0020703
Editor: Scott A. Coonrod, Universidad de Cornell, Estados Unidos de América
Recibido: 23 Marzo, 2011; Aceptado: May 7, 2011; Publicado: 6 Junio 2011
Derechos de Autor © 2011 Lurie et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. La ovárico cáncer Consorcio Asociación: subvención del Fondo de Investigación del cáncer de Ovario gracias a las donaciones de la familia y amigos de Kathryn Smith Sladek. HAW: los Institutos Nacionales estadounidenses de la Salud (R01 CA58598, N01-NC-55424, N01-PC-67001); USC: Servicio de Salud Pública de subvenciones CA14089, CA17054, CA61132, CA63464, N01-PC-67010 y R03-CA113148, y el Departamento de Servicios de Salud subcontratar 050-E8709 California; UKO: Investigación del Cáncer del Reino Unido, la apelación Eva, la Oak Foundation y el Departamento de régimen de financiación del Centro de Investigación Biomédica INDH de la Salud; STA: los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos de /Instituto Nacional del Cáncer: U01CA71966, R01CA16056, U01CA69417, y K07CA143047; MAR: Investigación del Cáncer del Reino Unido; POL: Fondos intramuros del Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU., Institutos Nacionales de Salud, División de Epidemiología del Cáncer y Genética (POL) Instituto Nacional del Cáncer R01-CA-76016 (NCO); NCO: el Instituto Nacional del Cáncer R01-CA-76016; MAL: 1 sirena, de la Sociedad Danesa del Cáncer y el Instituto Nacional del Cáncer R01-CA-61107; El australiano de ovario Cáncer de estudios y el Estudio de Cáncer de Australia: US Army Medical Research y material de comandos (DAMD17-01-1-0729), Consejo del Cáncer Victoria, Queensland Cancer Council, Consejo de Cáncer de Nueva Gales del Sur, Australia del Sur Cancer Council, Consejo de Cáncer de Tasmania y Fundación de cáncer de Australia occidental, la USC: el Programa de Investigación de cáncer de California otorga 00-01389V-20170 y 2110200, Servicio de Salud Pública de Estados Unidos otorga CA14089, CA17054, CA61132, CA63464, N01-PC-67010 y R03-CA113148, y el Departamento de Salud de California servicios subcontratar 050-E8709 de la Salud y medicina Consejo Nacional de Investigación de Australia (199600 y 400281). PMW y GCT son financiados por becas del Consejo de Investigación Médica de Australia Nacional de Salud e. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la acción mitogénica de estrógeno parece fundamental para la etiología y progresión de los cánceres ginecológicos humanos [1]. Las principales actividades biológicas de los estrógenos son de influir en el crecimiento, la diferenciación, y la función de los tejidos reproductivos. Los estrógenos interactúan con sus receptores para mediar diferentes vías de señalización que probablemente están asociados con el riesgo de cáncer [2] de ovario. Los receptores de estrógeno existen en dos formas, alfa del receptor de estrógeno (ER) y receptor beta de estrógenos (ERβ) [3], que es el receptor de estrógeno predominante en el ovario [4] - [6]. Aunque la función exacta de ERβ en la carcinogénesis de ovario queda por determinar, reciente
in vivo
y
in vitro
estudios sugieren que ERβ está involucrado en el control de la proliferación celular, la motilidad y la apoptosis en los ovarios cáncer; y la pérdida de la expresión de ERβ se asocia con la progresión tumoral [7] - [10]
El gen de ERβ humano (
ESR2
) está localizado en el cromosoma 14q23.2 que abarca ~61.2 kb.. Anteriormente, el multiétnica Estudio de Cáncer de Ovario de Hawai evaluó cuatro polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el
ESR2
gen, así como sus haplotipos asociados, en relación con el riesgo de cáncer de ovario borderline e invasivo y encontraron que en el rs1271572 región del promotor del gen puede ser un marcador de ovario susceptibilidad carcinoma [11]. Los homocigotos variante de genotipo (
TT
) Las compañías tuvieron un aumento del 79% en el riesgo (IC del 95%: 1,15 a 2,79) en comparación con las mujeres con el
GG
genotipo. Las mujeres blancas tenían un aumento de más de dos veces en el riesgo (OR = 2,42; IC del 95%: 1.14 a 5.15). En el presente estudio, se realizó un análisis de la replicación de los hallazgos significativos putativos por genotipo rs1271572 entre los participantes de nueve estudios adicionales dentro de la Asociación Consorcio de Cáncer de ovario (OCAC), un foro para los investigadores para evaluar las asociaciones genéticas prometedores con cáncer de ovario tienen un mayor poder [ ,,,0],12], [13]. Para minimizar los efectos de la estratificación de la población, este estudio incluyó sólo a las mujeres blancas no hispanas de los países desarrollados con tasas de incidencia de cáncer de ovario comparables. Sólo se incluyeron los casos con tumores invasivos
Resultados
La edad media de los casos (57,3 años; error estándar = 0,2). y los controles (57,2 años; error estándar = 0.1) fue similar (tabla 1). las frecuencias de alelos menores entre los controles fue de 0,41 a 0,46 no hay diferencias estadísticamente significativas en la distribución de genotipos entre los estudios (p = 0,69) (Tabla S1) en general y por grupos de edad.
En todos los estudios combinados, las mujeres con el
TT
genotipo había mayor riesgo de carcinoma de ovario [odds ratio (OR) = 1,10; 95% intervalo de confianza (IC): 01.01 a 01.21; p = 0,04] en comparación con los portadores de cualquier
G
alelo (modelo genético recesivo) (Figura 1 y Tabla S2). Esta O se redujo a 1,09 (IC: 0,99 a 1,20; p = 0,07) después de excluir los datos de Hawaii. Además del estudio HAW, la asociación también fue estadísticamente significativa entre los participantes en el estudio AUS (OR = 1,25; IC del 95%: 1,01 a 1,54; p = 0,04) (Figura 1 y Tabla S2). La exclusión del estudio AUS, donde el genotipo se desvió de Hardy-Weinberg (HWE), atenuado ligeramente la asociación del SNP rs1271572 con el riesgo de carcinoma de ovario (OR = 1,07; IC del 95%: 0,97 a 1,19; p = 0,09).
diagrama de bosque de las RUP y IC del 95% para el carcinoma de ovario invasivo riesgo asociado con el carro de la
ESR2
rs1271572
TT
genotipo frente a
GG /GT
genotipos (modelo genético recesivo). P para la heterogeneidad de la asociación de la
ESR2
rs1271572 con el riesgo por medio del estudio = 0,60. Agrupado
a O para todos los estudios combinados fue de 1,10 (IC del 95%: 1.1 a 1.21; p = 0,04). Agrupado
B o para todos los estudios excluyendo HAW fue de 1,09 (IC del 95%: 0,99 a 1,20; p = 0,07).
Hubo una interacción significativa entre el genotipo y la edad (p = 0,02) (Figura 2 y Tabla S3). Entre las mujeres más jóvenes (≤ 50 años), las mujeres con el TT
genotipo tuvo un aumento del riesgo de carcinoma de ovario 35% (IC del 95%: 1,2 a 1,67; p = 0,002) en comparación con
G
portadores del alelo. No se observaron asociaciones genéticas entre las mujeres & gt; 50 años de edad (OR = 1,01; IC: 0,89 a 1,14; p = 0,91). La asociación de la
TT
genotipo con el riesgo entre las mujeres ≤ 50 años de edad también fue estadísticamente significativa en dos estudios individuales, BAV (OR = 3,64; IC: 1,35 a 9,83; p = 0,01) y MAL (OR = 2,05; IC: 1,07 a 3,91; p = 0,03) y en el análisis agrupado cuando se excluyeron los datos HAW (OR = 1,34; IC del 95%: 1,11 a 1,61; p = 0,009). La asociación de la
TT
genotipo con el riesgo también fue mayor en mujeres premenopáusicas (OR = 1,20; IC: 0,99 a 1,45; p = 0,06) en comparación con las mujeres posmenopáusicas (OR = 1,10; IC: 0.98-1.24; p = 0,12), aunque la prueba de heterogeneidad en efecto no fue significativo (p = 0,82). No se observó heterogeneidad de las asociaciones entre los estudios para cualquiera de los modelos (rango p: ,13 a 0,84). No se encontró modificación del efecto por gravidez, paridad, el estado menopáusico y el uso de hormonas anticonceptivas y la menopausia para la asociación de rs1271572 con el riesgo (datos no mostrados). Sin heterogeneidad de los efectos fue observada por la histología del tumor (p gama: desde 0,20 hasta 0,87) (Tabla S4) o etapa al momento del diagnóstico (p = 0,87) (datos no mostrados)
Diagrama de bosque de las RUP y 95%. IC para invasivo riesgo de carcinoma de ovario asociado con el carro de la
ESR2
rs1271572
TT
genotipo frente a
GG /GT
genotipos (modelo genético recesivo) en subgrupos de mujeres ≤50 ( A) frente a & gt; 50 años (B) de edad. Agrupado
a O para todos los estudios combinados entre las mujeres ≤ 50 años fue de 1,35 (IC del 95%: 1,12 a 1,62; p = 0,002); p para la heterogeneidad entre los estudios = 0,19. Agrupado
B o para todos los estudios excluyendo HAW fue de 1,34 (IC del 95%: 1,11 a 1,61; p = 0,009); p para la heterogeneidad entre los estudios = 0,29. P para la interacción entre los
ESR2
rs1271572 y edad = 0,02.
Discusión
En este análisis combinado de diez estudios de casos y controles, se encontró una modesta asociación de rs1271572 los
TT
genotipo con el riesgo de carcinoma de ovario, especialmente entre las mujeres más jóvenes ≤ 50 años de edad. Esta asociación significativa de rs1271572 con el riesgo de cáncer de ovario en las mujeres más jóvenes podría ser el resultado de las mayores concentraciones de estrógenos circulantes en mujeres pre y perimenopáusicas. Por analogía, la hipótesis de que entre las mujeres posmenopáusicas con niveles más bajos de estrógeno,
ESR2
variación funcional podría no ser un importante contribuyente al riesgo.
Una asociación causal potencial de rs1271572 con el riesgo de cáncer de ovario es apoyada por el hallazgo de que se asigna al promotor de la
ESR2
gen, cerca de (-53 pb aguas arriba) del /sitio AP-4 MyoD vinculante [14], una región de intensa factor de transcripción predicho vinculante que podría influir en la expresión de genes [7]. Factor de transcripción AP-4 contiene múltiples dominios de dimerización que funcionan para promover ERβ /ERβ formación homodímero [15]. El regulador de la transcripción MyoD promueve la resistencia de ER a la degradación proteolítica [16]. Por lo tanto, la variación de la secuencia rs1271572 podría reducir los efectos antiproliferativos de ERβ propuestas por la alteración de
ESR2
capacidad de respuesta a los reguladores de transcripción
.
A pesar de que el papel específico de ERβ en la carcinogénesis no se conoce, no existe evidencia convincente de que ERβ inhibe la proliferación y motilidad de las células de cáncer de ovario y juega un papel importante en la apoptosis [8], [17]. En un estudio realizado por Lindgren et al. [9], que sobreexpresan ERβ en una línea celular de cáncer de ovario adenocarcinoma PEO14 condujo a una reducción del 50% en la capacidad proliferativa. Un papel antitumoral de ERβ en SK-OV-3 células de cáncer de ovario que no expresan ER funcional ha sido reportado por Treeck et al. [18]. Down-regulación de ERβ También se ha observado en cáncer de mama, colon, y cánceres de próstata [19] - [21], las neoplasias malignas que comparten algunas características etiológicas con cáncer de ovario [22]
Anteriormente, Pierce et al.. evaluado [23]
ESR2
variación en relación con el riesgo de cáncer de ovario, utilizando un enfoque de haplotipos. No se encontraron asociaciones estadísticamente significativas, aunque un haplotipo se asoció con un mayor riesgo de carcinoma de células claras invasiva. Mientras que el SNP rs1271572 no se genotipo en este estudio, que fue en el haplotipo bloque representado por el SNP rs1271530 que está en un fuerte desequilibrio de ligamiento (r
2 = 0,9) con rs1271572 en base a los datos de HapMap entre los blancos. Un estudio previo de todo el genoma asociación (GWAS) [24] de la susceptibilidad al cáncer de ovario, había un poder limitado para detectar las asociaciones genéticas modestos: la fase I incluyó 1817 casos y 2353 y tenía una potencia de 57% para detectar RUP tan bajas como 1.10 debajo de un tronco modelo -additive y el 23% bajo un modelo recesivo. Sun et al. [25] encontraron una asociación del polimorfismo rs1271572 con el riesgo de cáncer de próstata entre los hombres chinos.
Los puntos fuertes de esta investigación son la naturaleza basado en la población de los estudios incluidos y los procedimientos de control de calidad estrictos establecidos por el genotipado la OCAC. Otro punto fuerte es el tamaño de la muestra y la frecuencia relativamente alta alelo. El Falso Positivo Informe de probabilidad [26] para el tamaño de la muestra y el poder fue notable (& lt; 0,5 nivel) para un OR de 1.10 para moderadas a altas probabilidades previas (≥0.10). estratificación de la población podría haber influido en los resultados de nuestra investigación. Para minimizar los efectos de estratificación de la población, este estudio incluyó sólo a las mujeres blancas no hispanas de los países desarrollados con tasas de incidencia de cáncer de ovario comparables. No obstante, los resultados falsos positivos son posibles y están llevando a cabo más estudios de replicación para confirmar la asociación. Por otra parte, nuestro poder estadístico se limita a estudiar las interacciones gen-ambiente.
En conclusión, los resultados de este análisis conjunto sugieren que el SNP rs1271572 en el
ESR2
gen puede influir en el riesgo de invasión carcinoma de ovario, especialmente entre las mujeres más jóvenes.
Materiales y Métodos
Ética Declaración
Todos los estudios fueron aprobados por las juntas de revisión y los comités de ética de sus instituciones matrices, y informado por escrito se obtuvo el consentimiento de todos los participantes. Además, la Universidad de Duke tiene aprobación de la Junta de Revisión Institucional como un centro de coordinación de datos. Se analizaron de forma anónima todos los datos
Diseño y población del estudio
Este análisis conjunto de los nueve estudios basados en la población de Australia [el estudio del cáncer de ovario australiano y el Estudio de Cáncer de Australia:. Cáncer de ovario (AUS) ], los Estados Unidos [Epidemiología genética del Estudio de cáncer de Ovario, Universidad de Stanford, California (STA); Hawaiian Estudio de Cáncer de Ovario, Honolulu, Hawaii (HAW); el Estudio de Carolina del Norte del cáncer ovárico, Carolina del Norte (NCO); la Universidad del Sur de California Estudios de casos y controles de cáncer de ovario, el condado de Los Ángeles, California (USC)], y Europa [Estudio del Cáncer de Ovario de casos y controles MALOVA, Sociedad Danesa del Cáncer, Dinamarca (MAL); Estudios de Epidemiología y Factores de Riesgo de Cáncer de Herencia, Reino Unido (SEA); el Estudio Reino Unido Población cáncer de ovario (UKO); el estudio polaco cáncer de ovario, Polonia (POC)] y un estudio basado en el hospital [Baviera Estudio de casos y controles (BAV)] incluyó 4946 casos con carcinoma invasivo confirmado histológicamente primario de ovario y 6582 controles. Control de los sujetos fueron seleccionados al azar de las mismas áreas geográficas como los casos. Los criterios de elegibilidad para los controles incluyeron la edad de 18 años o más, sin historia previa de cáncer de ovario, y que tiene al menos un ovario intacto. Todos los casos y los controles eran mujeres blancas no hispanas. Una descripción detallada de los estudios se ha publicado previamente y se resumen en la Tabla 1 y la Tabla S5. Los datos epidemiológicos fueron obtenidos mediante cuestionarios estructurados que incluyeron datos sociodemográficos y de salud, menstrual, reproductivos y ginecológicos historias. OCAC miembros presentaron sus datos epidemiológicos realizados hasta la Universidad de Duke, donde se han revisado las variables, limpiados y fusionadas. se disponía de datos histología y estadio el 91% y el 93% de los casos, respectivamente. La información sobre el estado menopáusico estaba disponible para el 91% de las mujeres. Los datos sobre la gravidez y la paridad estaba disponible para el 86% (n = 9878 y n = 9950, respectivamente) de las mujeres (que faltaba para todos los participantes en el estudio POC y 5% de las mujeres de otros estudios combinados). Los datos sobre el uso de hormonas anticonceptivas estaban disponibles para el 83% (n = 9580) de las mujeres (los datos que faltaban para las mujeres POC y BAV y el 5% de las mujeres de todos los otros estudios). Los datos sobre el uso de hormonas para la menopausia estaban disponibles sólo para el 30% (n = 1549) de las mujeres posmenopáusicas.
Genotipado
La genotipificación para el estudio AUS se ha realizado mediante la plataforma de genotipado de oro Sequenom IPLEX (Sequenom , Cª.). Todos los demás estudios utilizaron TaqMan ensayo de discriminación alélica (TaqMan; Applied Biosystems). Se utilizaron los siguientes criterios de control de calidad que fueron establecidos por el OCAC para medir la aceptabilidad de los resultados de genotipado: (1) & gt; 3 duplicados% de muestras incluidos, (2) tasa de concordancia para las muestras duplicadas ≥98%, (3) de llamada general tasa (por estudio) & gt; 95% y (4) la tasa de llamadas & gt; 90% para cada placa de 384 pocillos (5) diferencia de no más del 5% en las tarifas de llamadas entre los casos y controles, y (6) casos y controles entremezclados en cada plato. Además, la coherencia entre los laboratorios fue confirmada por genotipo de un conjunto común de 95 ADNs (90 tríos CEPH y cinco muestras por duplicado; HAPMAPPT01 proporcionada por Coriell) con el requisito de & gt; 98% de concordancia en el genotipo llamadas. Los diez estudios cumplieron con cada uno de los criterios. También se evaluó la calidad de genotipado mediante pruebas de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). La distribución de los genotipos para el SNP entre los controles fue consistente con HWE en todo menos en un estudio (AUS; p = 0,03). La exclusión de este estudio no afecta apreciablemente los resultados reportados
.
Gene y nomenclatura de alelos fue según el Centro Nacional de Información sobre Biotecnología.
El análisis estadístico
Se realizaron análisis estadísticos utilizando el paquete estadístico SAS (SAS versión 9.2, SAS Institute Inc., Cary, NC). La prueba de chi-cuadrado para la asociación se utilizó para comparar las distribuciones de frecuencias de alelos entre los controles en todos los estudios, y se utilizó la prueba de chi-cuadrado para bondad de ajuste para poner a prueba la coherencia con el HWE para cada estudio y global. La asociación del polimorfismo rs1271572 con el riesgo de carcinoma de ovario se evaluó mediante modelos de regresión logística multivariante. RUP y IC del 95% se estimaron por separado para la variante de heterocigotos y homocigotos
T
portadores del alelo, utilizando a las mujeres con el
GG
genotipo como grupo de referencia. También se realizaron análisis genéticos que controlan un modelo log-aditivo en el que el genotipo se clasifica por tres niveles (0, 1 y 2) que representan el número de alelos variantes. Además, se comparó el riesgo entre las mujeres con el
TT /GT frente
GG
genotipos (prueba un modelo genético dominante) y entre las mujeres con el
TT
frente al genotipo
GG /GT
genotipos (pruebas de un modelo genético recesivo). Con base en el criterio de información Akaike (AIC), el modelo recesivo proporcionó el mejor ajuste para los datos. Todos los modelos se presentan en los cuadros de exhaustividad (material de apoyo).
Los análisis se realizaron para cada estudio por separado y para todos los estudios combinados. Todos los modelos se ajustaron por edad para el control de un potencial de confusión residual por un desajuste. La heterogeneidad de los efectos de estudio se examinó utilizando dos métodos diferentes. En primer lugar, se incluyeron sitio de estudio como un efecto covariable fija y evaluó la heterogeneidad de la asociación de la rs1271572 SNP con el riesgo por el estudio, mediante una prueba de Wald del término de interacción genotipo-estudio. En segundo lugar, se incluyeron sitio de estudio como un efecto aleatorio usando el procedimiento SAS GLIMMIX. No se observó heterogeneidad en cualquiera de los modelos, y los resultados fueron los mismos. También se realizó el análisis con exclusión de los datos del estudio Hawai, que inicialmente nominado para el SNP validación adicional. La asociación de la rs1271572 con el riesgo de carcinoma de ovario por tipo histológico (seroso, mucinoso, endometrioide, de células claras, mezcla, diferente del epitelio se especifique, epiteliales indiferenciadas y otra desconocida) se estudió mediante regresión logística politómica; las RUP estimados entre los tipos histológicos se compararon mediante la prueba de Wald. La heterogeneidad de la asociación del genotipo rs1271572 con el riesgo por edad, gravidez, paridad, el estado menopáusico y el uso de hormonas anticonceptivas y la menopausia se evaluó mediante la prueba de Wald comparando los parámetros específicos de grupo para el genotipo rs1271572 en los modelos de regresión logística. Todos los valores de p se basan en pruebas de dos colas. Se evaluó la significación estadística al nivel del 5%.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
ESR2
genotipo rs1271572 y frecuencias de alelos menores (MAF) entre las mujeres blancas no hispanas de estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0020703.s001 gratis (DOC)
Tabla S2. .
ESR2
rs1271572 genotipo asociaciones con el riesgo de cáncer de ovario en un estudio
doi: 10.1371 /journal.pone.0020703.s002 gratis (DOC) sobre Table S3.
ESR2
rs1271572 genotipo asociaciones con el riesgo de cáncer de ovario en un estudio estratificado por edad (≤50 frente a & gt; 50 años) guía doi:. 10.1371 /journal.pone.0020703.s003 gratis ( DOC)
Tabla S4.
Asociación de la
ESR2
genotipo rs1271572 con el riesgo de carcinoma de ovario por tipo histológico
doi:. 10.1371 /journal.pone.0020703.s004 gratis (DOC) sobre Table S5.
confirmación de los casos y la selección de los controles
doi:. 10.1371 /journal.pone.0020703.s005 gratis (DOC)
Reconocimientos
Agradecemos a los participantes en el estudio y los miembros de los equipos de investigación de los estudios participantes por su asistencia y dedicación. El Estudio del Cáncer (AOCS) Grupo Australiano de ovario Gestión (D. Bowtell, G. Chenevix-Trench, A. DeFazio, D. Gertig, A. Green y PM Webb) agradece la contribución de todos los colaboradores clínicos y científicos (ver http : //www.aocstudy.org/). El grupo australiano cáncer Estudio de la Administración (A. Green, P. Parsons, N. Hayward, PM Webb, y D. Whiteman) gracias todo el personal del proyecto, las instituciones colaboradoras y participantes en el estudio.
La Asociación de Cáncer de ovario consorcio
Georgia Chenevix-Trench, Sharon E. Johnatty, Jonathan Beesley, Xiaoqing Chen, Penélope M. Webb, el estudio de cáncer de Australia (cáncer de ovario), el australiano de ovario Cancer Study Group, El Instituto Queensland de Investigación médica , Queensland; Peter MacCallum Centro del Cáncer, Melbourne Victoria (AUSTRALIA); Malcolm C. Pike, de la Universidad del Sur de California, Escuela de Medicina Keck, Los Angeles, CA y el Departamento de Epidemiología y Bioestadística, el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nueva York, NY; Anna H. Wu, Celeste Leigh Pearce, Christopher K. Edlund, David J. Van Den Berg, A. Simon Gayther, Susan R. Ramus, Universidad del Sur de California, Escuela de Medicina Keck, Los Ángeles, CA; Peter A. Fasching, David Geffen de Medicina de la Universidad de California en Los Ángeles, Los Ángeles, CA; Montserrat García-Closas, Hannah P. Yang, Stephen Chanock, Nicolas Wentzensen, Louise A. Brinton, Instituto Nacional del Cáncer, Institutos Nacionales de Salud, Rockville, MD; Hoda Anton-Culver, Argyrios Ziogas, Wendy Brewster, Escuela de Medicina de la Universidad de California, Irvine, CA; Ellen L. Goode, Brooke L. Fridley, Robert A. Vierkant, Julie M. Cunningham, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN; Andrew Berchuck, Joellen M. Schildkraut, Edwin S. Iversen, Jr, Patricia G. Moorman, Rachel T. Palmieri, Duke University Medical Center, Durham, Carolina del Norte; Marc T. Goodman, Michael E. Carney, Pamela J. Thompson, Lynne R. Wilkens, Galina Lurie, Universidad de Hawai Centro de Cáncer, Honolulu, Hawai; Daniel W. Cramer, Margaret A. Gates, Inmaculada De Vivo, Susan E. Hankinson, Shelley S. Tworoger, Kathryn L. Terry, del Hospital Brigham y de la Mujer, Escuela de Salud Pública, Boston, MA Harvard; Jennifer Ann Doherty, Kara L. Cushing-Haugen, Chen Chu, Mary Anne Rossing, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; Linda S. Cook, Departamento de Medicina Interna, Universidad de Nuevo México. Albuquerque, NM; Kirsten Moysich, Richard DiCioccio, Matthew T. Grasela, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, Nueva York; Roberta B. Ness, Universidad de la Escuela de Salud Pública, Houston, TX Texas; Alice S. Whittemore, Valerie McGuire, Weiva Sieh, Escuela de Medicina de Stanford, CA Universidad de Stanford; Johnathan M. Lancaster, H. Lee Moffitt Cancer Center y el Instituto de Investigación, Tampa, FL; Harvey A. Risch, Escuela de Salud Pública, New Haven, CT (ESTADOS UNIDOS) Universidad de Yale; Noel Hogdall, Estrid Hogdall, Susanne Kjaer Kruger, Sociedad Danesa del Cáncer /El Centro Juliane Marie, Copenhague (Dinamarca); Ralf Butzow, Universidad de Helsinki, Haartman Insitute, Helsinki (Finlandia); Aleksandra Gentry-Maharaj, Usha Menon, del University College de Londres, Londres, Paul DP Pharoah, Barbara Perkins, Mitul Shah, Honglin Song, Departamento de Oncología de la Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido (REINO UNIDO), Linda E Kelemen, Alberta Salud servicios, Calgary (Canadá), Jacek Gronwald, Jan Lubinski, Universidad de Medicina de Pomerania, Szczecin; Jolanta Lissowska, del Centro del Cáncer y el Instituto Maria Sklodowska-Curie de Oncología, Varsovia (Polonia); Jenny Chang-Claude, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg; Shan Wang-Gohrke, Universidad de Ulm, Ulm (Alemania).