Extracto
Antecedentes
Varios inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR-(EGFR-TKI) incluyendo el erlotinib, gefitinib, afatinib y icotinib están disponibles actualmente como tratamiento para los pacientes con LLA de células no pequeñas avanzado cáncer de pulmón (NSCLC) que albergan mutaciones de EGFR. Sin embargo, no hay ensayos de comparación directa entre estos ITC en las poblaciones mutadas se han reportado, que proporciona espacio para las comparaciones indirectas e integrados.
Métodos
Se realizaron búsquedas en bases de datos electrónicas para las literaturas elegibles. Se calcularon los datos agrupados sobre la tasa de respuesta objetiva (ORR), la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia global (SG). Se establecieron redes adecuadas para diferentes resultados para incorporar todas las evidencias. Múltiples tratamientos de comparaciones (MTC) sobre la base de la red bayesiana integran la eficacia y las toxicidades específicas de todos los tratamientos incluidos.
Resultados
Doce de fase III ECA que investigaron EGFR-TKI que implica 1821 participantes con mutación de EGFR se incluyeron. Para los pacientes mutantes, la ponderada agrupada Orr y 1 año de PFS de EGFR-TKI fueron significativas superior a la de la quimioterapia estándar (ORR: 66,6% vs. 30,9%; OR 5,46, IC del 95%: 3,59 a las 8.30,
P
& lt; 0,00001; 1 año PFS: 42,9% frente a 9,7%; OR 7,83; IC del 95%: 4,50 a 13,61;
P Hotel & lt; 0,00001) a través de meta-análisis directo. En la red de los meta-análisis, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la eficacia entre estos cuatro ITC con respecto a todas las medidas de resultado. análisis de tendencias de las probabilidades de rango revelaron que las probabilidades acumuladas de ser los tratamientos más eficaces eran (ORR, PFS de 1 año, OS 1 año, SO 2 años): erlotinib (51%, 38%, 14%, 19%) , gefitinib (1%, 6%, 5%, 16%), afatinib (29%, 27%, 30%, 27%) y icotinib (19%, 29%, NA, NA), respectivamente. Sin embargo, afatinib y erlotinib mostraba severa erupción significativa y diarrea en comparación con gefitinib y icotinib.
Conclusiones
El presente estudio mostró que el erlotinib, gefitinib, eficacia equivalente compartida afatinib y icotinib pero presenta diferentes eficacia- patrón de toxicidad para los pacientes EGFR mutado. Erlotinib y afatinib revelado potencialmente mejor eficacia, pero toxicidades significativamente mayores en comparación con gefitinib y icotinib
Visto:. Liang W, X Wu, Fang W, Zhao Y, Yang Y, Hu Z, et al. (2014) Red de Meta-Análisis de erlotinib, gefitinib, Afatinib y Icotinib en pacientes con avanzada que no son de células pequeñas cáncer de pulmón que albergan mutaciones del EGFR. PLoS ONE 9 (2): e85245. doi: 10.1371 /journal.pone.0085245
Editor: Apar Kishor Ganti, Universidad de Nebraska Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 10 Agosto, 2013; Aceptado: 24 Noviembre 2013; Publicado: 12 de febrero 2014
Derechos de Autor © 2014 Liang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la principal causa de cáncer relacionados mortalidad en el mundo, con aproximadamente el 85% de los pacientes que sufren de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) [1]. Al momento del diagnóstico, más de 80% de los casos de NSCLC están en fase avanzada (IIIB o IV) para los que la quimioterapia sistémica sigue siendo el tratamiento convencional pero proporciona una mejora marginal en la supervivencia [2]. de crecimiento epidérmico receptor del factor (EGFR) vía dependiente, que se activa en más de la mitad de los pacientes con NSCLC, juega un papel importante en el desarrollo y la progresión de las células epiteliales [3]. De molécula pequeña inhibidores de quinasa del EGFR-tirosina (TKIs) podrían bloquear competitivamente la vía EGFR dependiente de [4]. En la última década, una serie de ECA han confirmado la eficacia no inferior y una toxicidad relativamente baja de erlotinib y gefitinib en el tratamiento ingenuo o previamente tratados pacientes con CPNM en comparación con la quimioterapia estándar [5] - [13]. Mientras tanto, pre-planificado o análisis de biomarcador post-estudio indicó que la presencia de mutación del EGFR, que se refiere principalmente a las deleciones en el exón 19 o la sustitución L858R en el exón 21, fue el más fuerte predictor de eficacia para EGFR-TKI. Por lo tanto, erlotinib y gefitinib se han incluido en la directriz de la NCCN desde 2010 como opción de tratamiento de primera línea para pacientes con CPNM avanzado que albergan la mutación de EGFR [14]. Recientemente, dos novela pequeña molécula EGFR-TKI se desarrollaron. Icotinib es una novela china indígena EGFR-TKI que ha sido aprobado por la SFDA para la configuración de segunda línea basado en un gran ECA de fase III [15]. Afatinib se considera como un TKI segunda generación que se une irreversiblemente a EGFR, así como los receptores que llevan la mutación T790M [16]. Un estudio de fase II de un solo brazo presentado afatinib en el CPNM con mutaciones activadoras del EGFR [17] y la eficacia de afatinib se comparó con quimioterapia o erlotinib en una serie de ECA de fase III nombrado LUX-pulmón [18]. Sin embargo, los efectos relativos de cualquiera de estos ITC en comparación con otro en pacientes mutados sigue siendo poco clara debido a la falta de pruebas de ECA de cabeza a cabeza.
meta-análisis de redes, también conocida como comparación de múltiples tratamientos, nos permite sintetizar los datos de ambos (comparaciones intra-ensayo) directos e indirectos (comparaciones comparaciones de tratamiento entre los ensayos a través de un tratamiento de comparación común) de los diversos regímenes [19]. Además, el enfoque bayesiano permite estimar la probabilidad rango que, cada uno de los tratamientos es la mejor, el segundo mejor, etc [20]. Es muy recomendable que los investigadores deben considerar todos los datos potencialmente relevantes al comparar los tratamientos y MTC es coherente con la situación real de la hora de adoptar una amplia red de estudios que se elige apropiadamente [21]. Por lo tanto, en el presente estudio, hemos tratado de proporcionar alguna información útil sobre la comparación entre estos cuatro agentes a través de la integración de métodos e indirectos, espera este mensaje será útil para los médicos y los pacientes en la toma de decisiones.
Estrategia de Búsqueda
Se realizaron búsquedas en PubMed, EMBASE y en el Registro central de Ensayos Controlados de la Cochrane Library utilizando la combinación de los términos de búsqueda "cáncer de pulmón de células no pequeñas", "factor de crecimiento epidérmico" O EGFR, y la mutación en el plazo de restricción de "ensayo controlado aleatorio" (la fecha límite era marzo de 2013). Para identificar los resultados actualizados de los ensayos incluidos o ensayos no publicados que habían presentado los datos analizados, además se revisó libros de resúmenes y presentaciones de las principales reuniones recientes de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) y la Conferencia Mundial sobre el pulmón cáncer en 2008-2012. Por último, las listas de referencias de los estudios incluidos fueron revisados como un suplemento. No se aplicaron límites del lenguaje.
Criterios de admisión y de exclusión
Los estudios elegibles deben estar en fase III ECA que compararan un TKI (incluyendo el erlotinib, gefitinib, afatinib y icotinib) a otra oa la quimioterapia estándar como tratamientos de primera línea o de segunda línea en pacientes con CPNM avanzado que presenta mutaciones activadoras del EGFR. Dado que el tipo histológico dominante de pacientes con mutación de EGFR fue el carcinoma escamoso en la que pemetrexed se probaron para producir una eficacia superior en comparación con otros agentes de quimioterapia de tercera generación, también se incluyeron estudios que comparaban régimen basado en pemetrexed con el régimen libre de pemetrexed con el fin de optimizar la red. Notablemente, NSCLC avanzado se definió como etapa III o IV de la enfermedad que no era factible el tratamiento quirúrgico o radioterapia. Fase III ECA se definieron como estudios con una potencia superior a 0,80 para detectar una diferencia en la supervivencia. mutaciones de EGFR se referían principalmente a deleciones en el exón 19 o la sustitución L858R en el exón 21. La quimioterapia estándar se definió como dobletes de tercera generación basados en platino para tratamientos de primera línea o pemetrxed /doctaxel para los tratamientos de segunda línea. En los casos de informes de solapamiento, se incluyeron solamente los últimos resultados. Los estudios no cumplieron serán excluidos los criterios de inclusión
Evaluación de la Calidad y la extracción de datos
La recopilación y evaluación de la calidad metodológica de datos sigue el quórum y las directrices de la Colaboración Cochrane (http: //www. .cochrane.de). Los datos sobre las principales características clínicas, la supervivencia global (SG), supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta objetiva (ORR) y los eventos adversos (erupción cutánea, erupción cutánea grado 3-4, la diarrea, la diarrea de grado 3-4) fueron extraídos por dos investigadores (LW y WX) de forma independiente. Las cifras fueron por vía electrónica digitalizada y las curvas de Kaplan-Meier fueron descargados por el software apropiado (Engauge Digitalizador, ver 2.12, Mark Mitchell, 2002, el software libre abajo cargado desde http://sourceforge.net). Hemos evaluado la calidad de cada estudio elegible con puntuación de Jadad [22]. Las discrepancias fueron discutidos por los dos investigadores para llegar a un consenso.
Análisis estadísticos
En primer lugar, se realizó por pares meta-análisis con un modelo de efectos aleatorios para sintetizar los estudios que comparan el mismo par de tratamientos . Los resultados se informaron como RUP agrupados con el intervalo de confianza del 95% correspondiente (IC). La heterogeneidad estadística entre los estudios se evaluó con un diagrama de bosque y la estadística inconsistencia (I
2). Se consideró estadísticamente significativo en P & lt; 0,05. Todos los cálculos se realizaron utilizando Review Manager (versión 5.0 para Windows; la Colaboración Cochrane, Oxford, Reino Unido)
En segundo lugar, hemos construido una red de efectos aleatorios dentro de un marco bayesiano usando métodos cadena de Markov Monte Carlo en Addis 1.15. (Drugis.org) [23]. Estamos conectados en red los resultados binarios traducidos de análisis de supervivencia y los resultados binarios de la ORR dentro de los estudios y especificamos las relaciones entre las RUP en todos los estudios haciendo diferentes comparaciones como se informó anteriormente [24]. Este método combina pruebas directas e indirectas para cualquier par de tratamientos administrados. Utilizamos P & lt; 0,05 y el 95% IC más allá del valor nulo para evaluar la significación
También se estimó la probabilidad de que cada uno de los tratamientos fue el mejor régimen, el segundo mejor, el tercer mejor, y así sucesivamente,. mediante el cálculo de la o para cada fármaco en comparación con un grupo control común arbitraria, y contando la proporción de iteraciones de la cadena de Markov en el que cada fármaco tuvo el mayor OR, la segunda más alta, y así sucesivamente. Hemos clasificado tratamientos en términos de eficacia y aceptabilidad con los mismos métodos.
Un cálculo de varianza y un análisis de nudos de reparto proporcionado por el software ADIS 1.15 se aplica para evaluar la inconsistencia dentro de la red metanálisis. Si la diferencia entre la varianza de efectos aleatorios y la inconsistencia varianza era grande o una P & lt; 0,05 de desacuerdo entre pruebas directas e indirectas se cumplió, se indicó inconsistencia significativa. De acuerdo con la estimación cuantitativa, podríamos ajustar la inclusión en el estudio y, finalmente, obtener una red ideal, con consistencia.
Resultados
Los estudios elegibles
Se identificaron 1572 registros de acuerdo a la búsqueda estrategia y finalmente incluyó 12 ECA de fase III que compararon elotinib, gefitinib, icotinib, afatinib o quimioterapia en quimioterapia anteriormente o en pacientes con CPNM avanzado tratados previamente [5] - [13], [15], [25], [26]. Desde LUX-pulmón 3 en comparación afatinib al pemetrexed en combinación con cisplatino, mientras que los otros estudios compararon ITC a los regímenes tradicionales sin pemetrexed, se incluyeron cuatro ECA que compararon-basan pemetrexed a los regímenes libres-pemetrexed en pacientes con carcinoma predominantemente no escamosas como un suplemento para optimizar la red [27] - [30]. La Figura 1 resume el diagrama de flujo. Un total de 1821 pacientes participaron, entre los cuales 1066 pacientes recibieron fármacos dirigidos. En primer lugar-Señal [6], NEJ002 [7], WJTOG 3405 [8], ÓPTIMA [11], EUTRAC [12] inscrito población EGFR mutado única mientras que los otros estudios incluidos proporcionó datos de los pacientes con la mutación como pre-planificado análisis de subgrupos o análisis de biomarcadores retrospectiva. IPASS [5], de primera Señal [6], NEJ002 [7], WJTOG3405 [8], ÓPTIMA [11], ICOGEN [15] y LUX-lung6 [26] Los pacientes asiáticos predominantemente matriculados mientras que EUTRAC [12] y TITAN [ ,,,0],13] predominantemente caucásica inscrito. LUX-lung3 [25] es un estudio global que incluye tanto asiáticos y caucásicos. La mayoría de los estudios incluidos investigó ITC como tratamiento de primera línea excepción de los intereses [9], V 15-32 [10], TITAN [13] y ICOEGN [15], que investigó los tratamientos de segunda línea. La Tabla 1 resume las características de todos los estudios implicados.
agrupado resultado ponderado y Meta directa Análisis
Para los pacientes mutados, la ponderada agrupada TRG y la SSP de EGFR-TKI eran significativamente mayor que la quimioterapia estándar. La TRG combinado fue del 66,6% (IC del 95%, de 0,596 a la 0,729) para el ITC frente a 30,9% (IC del 95%, 0,245-0,381) para la quimioterapia con un OR de 5,46 (IC del 95%, 3,59 a la 8.30 dlls;
P
& lt; 0,00001). En cuanto al control de la enfermedad, ITC produjo el 42,9% (IC del 95%, 0,366-,494) de 1 año PFS que fue superior a la de la quimioterapia 9,7% (IC del 95%, 0,058 a la 0,158) con un OR de 7,83 (IC del 95% , 4,50 a la 13.61;
P Hotel & lt; 0,00001). Puesto que los datos del sistema operativo de ICOGEN para la población mutación no estaba disponible, el sistema operativo no se calcularon para icotinib. El combinado de 1 año y 2 años de OS ITC fue 79,2% (IC del 95%, 0,745-0,833) y el 49,7% (IC del 95%, desde 0,432 hasta 0,563), respectivamente. Por otro lado, los resultados de utilizar la quimioterapia eran el 78,9% (IC del 95%, 0,709-0,852) y 51,0% (IC del 95%, 0,432-0,563) durante 2 años. Incompatibles con los resultados de la ORR y la SSP, datos de SG fueron similares entre los ITC y la quimioterapia (1 año: SI 1,04; IC del 95%, 0,79 a la 1,36;
P
= 0,79; 2 años: OR 0,95, IC del 95%, 0,76 a la 1,17;
P
= 0,62). La Tabla 2 y la Figura 2 presentan todos los cálculos combinados y meta-análisis directos.
a. tasa de respuesta objetiva; segundo. 1 año de supervivencia libre de progresión; c, 1 año de supervivencia global; d, la supervivencia global de 2 años.
Redes para las comparaciones de tratamientos múltiples
establecieron dos redes que incluían ligeramente diferentes conjuntos de estudios, que considera los análisis de sensibilidad, así ( véase la Figura 3). Red 1 fue la más extendida con todas las pruebas pertinentes incluido. 2 red considerada estudios que investigan el tratamiento sólo de primera línea.
Las líneas continuas entre las drogas representaron a la existencia de las comparaciones directas. PEM, pemetrexed; * Los estudios de segunda línea
Red Meta-análisis de la eficacia y la toxicidad
Tabla 3 & amp.; 4 resume los resultados de los tratamientos-múltiples meta-análisis con respecto a la ORR, 1 año de la SSA, SG-1 año y 2 años de acuerdo a la red OS 1 y 2, respectivamente. De acuerdo con los resultados de la red 1 y 2, elotinib, gefitinib, icotinib y afatinib compartidos eficacia equivalente en todas las medidas de resultado, mostrando diferencias significativas en RUP mientras que todos los TKIs fueron mejores que la quimioterapia (evaluación de icotinib no estaba disponible ni en la comparación de OS los datos ni en la red 2). La coherencia entre las comparaciones directas e indirectas sobre la base de las redes se confirmó. Seleccionamos erupción y diarrea, que son las toxicidades TKI-específicos más comunes, como representante de las toxicidades relacionadas con el tratamiento. Los pacientes que recibieron afatinib experimentaron diarrea más grave en comparación con los otros tres TKIs. En cuanto a la erupción, afatinib es significativa más severa que gefitinib, mientras que no se observó ninguna otra diferencia significativa entre las comparaciones de descanso. Afatinib y erlotinib tuvieron más significativo grado 3 a 4 diarrea o diarrea Comparar con gefitinib y icotinib.
Rank Probabilidades
Figura 4 fue la clasificación indica la probabilidad de ser el mejor tratamiento, el segundo mejor, la tercera mejor, y así sucesivamente, entre todos los regímenes de tratamiento. Los agentes con mayor valor en el histograma se asociaron con mayores probabilidades para lograr mejores resultados. Sobre la base de la red 1, las probabilidades acumuladas de ser los tratamientos más eficaces eran (ORR, 1 año de la SSA, SG 1 año, SO 2 años): erlotinib (61%, 38%, 14%, 19%), gefitinib (1%, 6%, 5%, 16%), afatinib (29%, 27%, 30%, 27%) y icotinib (19%, 29%, NA, NA) (tabla 3). De acuerdo con la red 2 (1
estudios st línea solamente), los resultados fueron (ORR, 1 año de la SSA, SG 1 año, SO 2 años): erlotinib (61%, 61%, 15%, 19 %), gefitinib (2%, 10%, 7%, 19%), afatinib (36%, 29%, 30%, 27%), mientras que los resultados de icotinib no fueron evaluables (tabla S1 S1 en File). Tal como puede verse en el histograma de la figura 4, podemos ver que el erlotinib clasificado mejor entre todos los ITC en cuanto a la ORR y 1 año PFS. Después de erlotinib, icotinib y Afatinib puntuación similar compartidos con respecto a la ORR y la SSP-1 año. Afatinib y erlotinib revelaron ranking OS superiores en comparación con los otros dos agentes. Gefitinib se asoció con probabilidades relativamente bajas para clasificar el primero de los resultados de eficacia. La Figura 5 ilustra la distribución de probabilidades de cada tratamiento fue posicionado en cada una de las posiciones posibles. Mayor área bajo la curva a la izquierda indica mejor eficacia o tolerancia. Las probabilidades de rango detalladas de cada TKI para diferentes resultados se resumen en la tabla 4 y la tabla S1 S2 en Archivo
A & amp.; C fueron clasificados por las drogas; B & amp; D fueron clasificados por los resultados.
Discusión
Desde un único ensayo generalmente se compara sólo dos o unos pocos tratamientos (por ejemplo, A vs B, B vs. C), es difícil de integrar la información sobre la eficacia relativa de todos los regímenes evaluados para la misma indicación. Del mismo modo, meta-análisis directo convencional falla también para medir el efecto relativo entre diversos tratamientos, ya que sólo sintetiza ensayos con un mismo par de comparadores. Comparación de múltiples tratamientos (MTC), o la denominada red de meta-análisis, podrían comparar un conjunto de tratamientos para una enfermedad específica de forma simultánea a través de un tratamiento de comparación común [19]. Por ejemplo, un ensayo compara el tratamiento A con B, mientras que otro se compara B con C, una red que consiste en ABC- (A) podría ser establecido por MTC, así como un efecto relativo indirectamente estadística sobre A versus C. Cuando más tratamientos están involucrados (por ejemplo, D, e, F), o evidencias de ciertos pares de tratamientos son suficientes para realizar los metanálisis directos (por ejemplo, dos o más ensayos en a vs B), la red se mejora y se acercó más a la realidad. Por otra parte, la cadena bayesiano nos podría ayudar a clasificar estos tratamientos para determinar cuál es la más probable que sea el mejor o el peor midiendo la probabilidad correspondiente [20]. Para obtener más razón de ser en detalle el enfoque de MTC y bayesiano, por favor refiérase a http://drugis.org/gemtc. Con varios estudios típicos que muestra el buen acuerdo entre MTC y la situación del mundo real, el MTC ha sido aceptado como un método eficaz para comparar diferentes tratamientos [24], [31] y fiable. Por lo tanto, es muy recomendable que teniendo en cuenta todos los datos potencialmente relevantes cuando diferentes tratamientos están indicados para una misma enfermedad [21].
Esta red metanálisis fue el primer estudio utilizando métodos estadísticos apropiados para proporcionar comparación indirecta para el Actualmente disponible EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib y icotinib) en el tratamiento de pacientes con CPNM avanzado que albergan mutaciones de EGFR, en base a toda la información disponible de la fase III de ensayos aleatorios. La eficacia superior de EGFR-TKI para la población mutada en comparación con la quimioterapia se ha demostrado sustancialmente [32]. Sin embargo, la cabeza directo a comparaciones directas entre estos agentes no han sido bien establecida. A pesar de algunos estudios de observación, una sola fase II aleatorizado, de un solo centro, no comparativo ensayo de fase II realizado por Kim et al. había evaluado la eficacia y seguridad de gefitinib y erlotinib como tratamiento de segunda línea en pacientes con CPNM avanzado muy seleccionados de acuerdo con las características clínicas [33]. Otra registrada ECA de fase II que compara erlotinib a gefitinib en pacientes con la mutación exon21 está en curso (NCT01024413 http://clinicaltrials.gov). Por lo tanto, no hay comparación cabeza a cabeza entre estos agentes en las poblaciones EGFR mutado ha estado disponible por el momento. Estos proporcionado habitación y necesidad de comparaciones indirectas e integrados. Se realizó un análisis reciente combinado de estudios disponibles para evaluar el resultado clínico en pacientes con EGFR mutado NSCLC [34]. Se combinaron la mediana de SLP en general y se encontró que era de 13,2 meses con erlotinib, gefitinib con 9,8 meses y 5,9 meses con la quimioterapia. Sin embargo, no resultó si la diferencia entre erlotinib y gefitinib fue estadísticamente significativa. Por lo tanto, hemos tratado de emplear un método novedoso comparación indirecta para sacar conclusiones más amplias sobre las diferencias sustanciales entre estos fármacos. Esto proporcionaría información importante para facilitar tanto las phycisians y pacientes a elegir entre un grupo de agentes que comparten un mecanismo similar
.
Para los métodos indirectos, las suposiciones subyacentes de la intercambiabilidad de los estudios a través de toda la red deben ser examinados cuidadosamente . Se incluyeron sólo los grandes estudios de fase III aleatorizados con asignación de pacientes estricto y equilibrio optimizado entre el tratamiento y el brazo de control para asegurar la intercambiabilidad de un estudio cruzado. Además, el estado de mutación de EGFR se ha determinado como el más notable factor predictivo de EGFR-TKI. En el presente estudio, se incluyeron sólo los pacientes con EGFR-mutación, que garantiza la homogeneidad de la población de estudio. Además, el tratamiento de línea puede afectar al resultado de la eficacia y la supervivencia de los ITC ya que un estudio reciente sugiere que la quimioterapia podría reducir la frecuencia de mutación de EGFR [35]. Por lo tanto, hemos establecido una red modificada (red 2) para restringir la inclusión de sólo el tratamiento de primera línea. Con el fin de descartar la influencia del sesgo subyacente en los análisis de biomarcador retrospectiva, también establecimos una red adicional para excluir estos estudios (datos no mostrados). En particular, hemos complementado cuatro estudios que compararon el régimen basado en pemetrexed con el régimen libre de pemetrexed en la población con histología no escamosa para optimizar la red desde pemetrexed ha demostrado ser superior a otros agentes de tercera generación para el carcinoma escamoso que es el tipo histológico predominante de los pacientes con mutación de EGFR [36]. Por otro lado, la equivalencia de los regímenes dobles con pemetrexed-clasificado en términos de tasas de respuesta y la supervivencia de los resultados ha sido bien establecida por una milla ECOG1594-piedra ECA y posterior meta-análisis [37], [38]. Por lo tanto, los combinamos como un único grupo en las redes. A través de estos esfuerzos, el modelo establecido podría ser más concordante con la situación real. Por lo tanto, se observó una buena coherencia entre comparación directa e indirecta, así como la pequeña diferencia entre la varianza de efectos aleatorios y la varianza de cada inconsistencia comparaciones, lo que indica que la consistencia en toda la red estaba en el aire.
En primer lugar, hemos generado un conjunto de datos agrupados de acuerdo con el peso de cada estudio que ilustra el estado actual del tratamiento con EGFR-TKI. Sobre la base de estos datos, hemos podido demostrar de forma más intuitiva de los verdaderos beneficios que fueron dados por aumento de EGFR-TKI en comparación con la quimioterapia tradicional no importa en comparación intra-ensayos o el contraste histórico, en lugar de simplemente informar el valor /ho. La superioridad de EGFR-TKI en Orr y la SSP para los pacientes EGFR mutado indicó su eficacia específica en la supresión de las células tumorales que fueron expulsados por la vía del EGFR. El hecho de hacer una distinción entre los resultados del sistema operativo de TKIs y la quimioterapia podría explicarse por la influencia de los tratamientos posteriores [31]. Los pacientes que reciben quimioterapia como tratamiento de primera línea tendían a tener ITC después de la progresión, mientras que una proporción menor de pacientes que previamente recibieron ITC cambió a la quimioterapia, probablemente debido a la intolerancia a la toxicidad [7], [8], [11]. Como se indica por Zhou et al, los pacientes que fueron capaces de recibir tanto EGFR-TKI y la quimioterapia, independientemente del orden tuvieron un mayor tiempo de supervivencia media significativa en comparación con los que recibieron ya sea TKI o quimioterapia sola [39]. Por lo tanto, el desequilibrio de los tratamientos posteriores entre TKI-grupo y quimio-grupo podría enmascarar los verdaderos beneficios de EGFR-TKI para la supervivencia general.
Sobre la base de la red, tanto a la red 1 y 2, se manifestó que todos los disponibles actualmente EGFR-TKI eran comparables en términos de la ORR, SSA y la SG (con sólo erlotinib, gefitinib y afatinib se compararon los datos de SO) como tratamientos para pacientes con CPNM EGFR mutado. En una perspectiva de la población, no se observaron diferencias estadísticas entre los agentes. El ranking de las probabilidades nos proporcionan otro punto de vista para revisar la posición de un cierto trato entre todos, en especial cuando los valores relativos no logran alcanzar significación estadística. La clasificación podría decirnos qué tratamiento sería más probable es que sea la mejor opción, o si un tratamiento es potencialmente mejor que otro. En el estudio actual, erlotinib tenía la mayor probabilidad para clasificar el primer lugar entre todos los cuatro ITC con respecto a la ORR y 1 año, mientras que la SSP afatinib rango mejor de 1 año y SO 2 años. Icotinib compartida puntuación similar con respecto a la ORR afatinib y 1 año PFS. Gefitinib se asoció con probabilidades relativamente bajas para clasificar a la primera, pero mostró clasificación similar en comparación con erlotinib en OS 2 años.
La tendencia de superioridad de erlotinib frente a gefitinib estaba en línea con el análisis combinado anterior [33]. Las posibles razones de las tendencias fueron las diferencias en la dosis biológica y el mecanismo entre estos agentes. De acuerdo con la fase I de escalada de dosis estudio de estos fármacos, las dosis de referencia de erlotinib (150 mg una vez al día) y afatinib (40 mg una vez al día) llegaron a su dosis máxima tolerada (DMT), mientras que gefitinib (250 mg una vez al día) se administró a aproximadamente un tercio de su DMT [40] - [42]. No se alcanzó el MTD de icotinib en el estudio de escalada de dosis. Otro índice para evaluar la actividad biológica es los valores de media-máxima concentración inhibidora (IC50), de la que el valor más bajo indica una mejor actividad. El IC
50 de erlotinib y icotinib para el nivel de molécula o nivel celular fue similar y significativa menor que la de gefitinib [43]. La actividad biológica se asocia con la diferencia de potencial en la sensibilidad del tumor de EGFR TKIs. Los datos farmacocinéticos se encontraba en buen acuerdo con el ranking eficaces observadas en el estudio actual. Por otro lado, afatinib se considera como un TKI segunda generación que inhibe de forma irreversible de EGFR-quinasas. Algunas evidencias mostraron su actividad en el tratamiento de pacientes con una mutación T790 secundaria, que representa aproximadamente el 50% de los casos de resistencia adquirida a tratamientos EGFR-TKI [17] .Además, se trata de un "pan-HER 'inhibidor que se dirige a todos los receptores ErbB familia (HER 1-4) [17]. Por lo tanto, afatinib no sólo es activa frente a las mutaciones de EGFR dirigidos por TKIs primera generación, como erlotinib o gefitinib, sino también contra otras redes de señalización que no eran sensibles a las terapias anteriores. Este mecanismo subyacente específica podría ser una razón para que los resultados satisfactorios de afatinib especialmente los datos de SO a largo plazo.
A pesar de presentar potencialmente mayor eficacia, erlotinib y afatinib se asociaron con toxicidades significativamente mayores en comparación con gefitinib y icotinib. A través de la revisión de la distribución de probabilidades de rango en la figura 5, que podríamos resumir que erlotinib y afatinib mostró un patrón de toxicidad elevada eficacia-alta, mientras que gefitinib y icotinib mostró un patrón de toxicidad eficacia moderada medio. La tolerancia no debe ser ignorada ya que una proporción sustancial de pacientes podría someterse a la interrupción del tratamiento que relaciona a eventos adversos intolerables [44]. Los médicos se sugieren para pesar y equilibrar los beneficios y riesgos con cuidado.
Esta es la primera comparación de tratamientos múltiples para el EGFR-TKI disponibles actualmente en el tratamiento de pacientes con CPNM avanzado EGFR mutado en base a evidencias con buena calidad. El hallazgo de que la eficacia fue equivalente entre estos agentes podría ayudar a los médicos en la toma de decisiones. Sin embargo, existían varias limitaciones. En primer lugar, los datos del sistema operativo en la población mutante de ICOGEN no estaban disponibles por lo tanto, no pudimos evaluar los beneficios de supervivencia de icotinib. Además, las comparaciones en términos de SG fueron confundidos por los tratamientos posteriores. En segundo lugar, la realización de icotinib en casos de primera línea no estaba disponible. En tercer lugar, no pudimos evaluar algunos marcadores moleculares importantes, incluyendo el estado T790M en la población que podría afectar a la eficacia de los inhibidores de TK y causar sesgo. En cuarto lugar, las redes establecidas carecían de suficientes comparaciones directas entre los ITC. Por fin, no pudimos evaluar los eventos adversos en la población mutante en el estudio actual, ya que no hay datos específicos de estos pacientes fueron reportados por los ensayos incluidos. Como sabemos, los datos generales de eventos adversos pueden estar influenciados por la proporción de pacientes mutados. Por lo tanto, futuro jefe de cabeza a los ensayos aleatorizados, que permitan optimizar la red y la comparación de tratamiento múltiple basada en datos de pacientes individuales están garantizados para aclarar aún más estas cuestiones. Novel ITC en la segunda o tercera generación, tales como canertinib, dacomitinib y CO-1686 se espera que sea incluido.
En conclusión, esta red meta-análisis mostró que el erlotinib, gefitinib, afatinib y icotinib equivalente compartida eficacia, sino que presenta un patrón diferente eficacia, toxicidad para los pacientes EGFR mutado de acuerdo con las evidencias actuales. Hemos sugerido que los médicos consideran plenamente el equilibrio eficacia toxicidad para seleccionar apropiada para los pacientes con ITC.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0085245.s001 gratis (DOC)
archivo S1.
Tabla S1, tratamiento de comparación múltiple para la eficacia de la red basado en 2 estudios (1ª línea solamente). Tabla S2, Rango probabilidades de cada TKI para diferentes resultados sobre la base de la red 2 (estudios de 1ª línea solamente)
doi: 10.1371 /. Journal.pone.0085245.s002 gratis (DOC) guía
Reconocimientos
agradecemos al Dr. Gert van Valkenhoef en la Universidad de Groningen, que proporcionó asesoría estadística.