Extracto
Antecedentes
La respuesta a la quimioterapia citotóxica varía en gran medida en los pacientes con avanzado cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), y marcadores moleculares pueden ser útiles en la determinación de un enfoque terapéutico preferible para los pacientes individuales. Este estudio retrospectivo se realizó para evaluar el valor predictivo de la ribonucleótido reductasa subunidad reguladora M1 (RRM1) sobre la eficacia terapéutica de la quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNM.
Métodos
Los pacientes con CPNM avanzado que recibieron quimioterapia doblete de platino (n = 229) fueron incluidos en este estudio retrospectivo, y se analizaron sus resultados clínicos de acuerdo a la expresión RRM1.
resultados
en los pacientes que recibieron la terapia basada en gemcitabina, la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes con tumores RRM1-negativos fueron significativamente mayores que en los pacientes con tumores RRMI-positivos (
P = 0,041
y
P =
0,01, respectivamente), y el análisis multivariante mostró que la expresión RRM1 era un factor pronóstico independiente (
P = 0,013
). No se encontraron diferencias similares en los pacientes que reciben terapia docetaxel- o basados en vinorelbina. En pacientes RRM1-positivo, los SCH para docetaxel y vinorelbina fueron más altos que para gemcitabina (
P = 0,047 y
P =
0,047, respectivamente), y docetaxel y vinorelbina mostró una PFS de más de basada en gemcitabina quimioterapia (
P = 0,012
y
P = 0,007
). No se encontraron diferencias similares entre los pacientes con tumores RRM1-negativo.
Conclusiones
RRM1 expresión negativa en el CPNM avanzado se asoció con una mayor tasa de respuesta a la quimioterapia con gemcitabina. En pacientes con tumores RRM1-positivo, docetaxel y vinorelbina mostraron una eficacia terapéutica mayor que la terapia basada en gemcitabina. Se necesitan estudios prospectivos adicionales para investigar el significado predictivo de RRM1 en la respuesta a la quimioterapia
Visto:. Dong X, Y Hao, Wei Y, Yin Q, Du J, X Zhao (2014) Respuesta al primero; línea de quimioterapia en pacientes con células no pequeñas de cáncer de pulmón Según Expresión RRM1. PLoS ONE 9 (3): e92320. doi: 10.1371 /journal.pone.0092320
Editor: Ramón Andrade de Mello, Universidad de Algarve, Portugal
Recibido: 23 Noviembre 2013; Aceptó 7 de febrero de 2014; Publicado: 19 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Dong et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Estos autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
quimioterapia basada en platino es considerado el principal enfoque terapéutico para el cáncer avanzado de pulmón no microcítico (CPNM) [1], 2. sin embargo, la selección de agentes quimioterapéuticos se basa principalmente en la experiencia y la preferencia del médico, y los estudios han mostrado una gran variabilidad en cuanto a su eficacia terapéutica y toxicidad. Incluso con los regímenes de quimioterapia de nuevo desarrollo, el pronóstico de los pacientes con CPNM avanzado sigue siendo pésimo [3] - [5].
En la actualidad, con la promesa de los resultados sobre la utilidad de los marcadores moleculares para predecir la eficacia de la terapia citotóxica en el CPNM tiene ha informado. reparación por escisión de grupo cross-complementación 1 (ERCC1) se demostró que se asocia con la respuesta a la quimioterapia basada en platino [6] - [8], y en otro estudio reciente, las terapias basadas en taxano mostraron una tasa de control de la enfermedad superior (DCR) y la supervivencia libre de progresión (SLP) que la gemcitabina en pacientes con receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) mutaciones más largos [9]. Estos estudios sugieren que la biología del tumor y la respuesta a la quimioterapia citotóxica varían mucho entre pacientes con NSCLC, y terapias individualizadas pueden ayudar a reducir la resistencia a los agentes quimioterapéuticos.
ribonucleótido reductasa subunidad reguladora M1 (RRM1) es una molécula implicada en la síntesis de ADN y reparar los daños. Los estudios preclínicos han demostrado que RRM1 está implicado en la sensibilidad a la gemcitabina en NSCLC [10], [11]. RRM1 expresión inferior se asoció con una alta tasa de respuesta a los agentes de platino y gemcitabina, y los pacientes con alta expresión de RRM1 mostraron una disminución de la respuesta a la terapia de la gemcitabina [12] - [15]. Sin embargo, en otros informes, se RRM1 o bien no asocia o se asoció inversamente con la supervivencia de los pacientes con CPNM que reciben regímenes que contienen gemcitabina [16], [17]. Por lo tanto, la correlación entre la expresión RRM1 y la respuesta a la quimioterapia es todavía incierto.
En el presente estudio, se revisaron 229 pacientes con CPNM avanzado que habían recibido quimioterapia basada en platino doblete como terapia de primera línea, y evaluado sus resultados clínicos de acuerdo a la expresión RRM1.
pacientes y métodos
ética Declaración
Este estudio retrospectivo fue aprobado por el comité de ética del segundo hospital de la Universidad de Shandong. Y todos los registros de pacientes fueron anónimos y no identificable antes del análisis.
Los pacientes
En este análisis retrospectivo, 680 pacientes diagnosticados con NSCLC avanzado entre 2007 y 2010 fueron examinados, 325 de los cuales habían recibido basada en carboplatino doblete de quimioterapia como tratamiento de primera línea. Una cohorte de 229 pacientes, de los cuales la historia clínica y la exploración por tomografía computarizada (TC) se completa y muestras de tumores estaban disponibles para la detección de la expresión RRM1, fue seleccionado. Tipo histológico se determinó según los criterios de la Organización Mundial de la Salud. Durante el período de tratamiento, una tomografía computarizada del tórax fue tomada cada 6-8 semanas, y revisiones independientes de estas tomografías computarizadas se llevaron a cabo en este estudio retrospectivo para confirmar la respuesta al tratamiento y para evaluar la progresión de la enfermedad. La respuesta al tratamiento se clasifica como enfermedad progresiva (PD), enfermedad estable (SD), respuesta parcial (RP), o la respuesta completa (RC), de acuerdo con (Criterios de Evaluación de respuesta en tumores sólidos) RECIST. Los pacientes que muestran una RC o RP fueron considerados como respondedores. La DCR incluyó a pacientes con CR, PR y SD que dura más de tres meses. PFS fue el tiempo transcurrido entre el primer día de tratamiento y el primer signo de progresión de la enfermedad o la muerte.
Expresión RRM1 Análisis
La inmunohistoquímica se realizó con secciones de 5 micras de grosor de los bloques de tejido incluido en parafina y un sistema de detección de Intense Bond Polymer (VisionBioSystems, VIC, Australia), según las instrucciones del fabricante. Como control negativo, se utilizó el mismo protocolo de tinción inmunohistoquímica, excepto el anticuerpo primario específico (Proteintech Group, Chicago, EE.UU.) se sustituyó con agua destilada. Fijados con formalina, se utilizó tejido de adenocarcinoma de colon humano embebido en parafina como control positivo
.
Se seleccionaron cinco campos a 400 × magnificación para cada sección para evaluar la inmunorreactividad. RRM1 inmunorreactividad se evaluó semi-cuantitativamente en base a la intensidad de la tinción y el porcentaje de células con tinción positiva por dos observadores independientes ciegos para el estado del paciente. La proporción de tinción se puntuó de 0 a 3 como sigue: difusa, ≥50% positivas (puntuación 3); regional, 10-49% positivo (puntuación 2); focal, 1-9% positivo (puntuación 1); y negativa, & lt; 1% positivo (puntuación de 0). La intensidad de la tinción también se puntuó de 0 a 3 (0, ausente; 1, débil; 2, moderado; 3, intenso). La puntuación inmunorreactivas para cada muestra se determinó multiplicando las dos puntuaciones individuales. Una puntuación de ≥9 se definió como una alta expresión /positiva, y una veintena de & lt; 9 se consideró una baja expresión /negativo
analiza Análisis estadístico
estadístico de las variables categóricas, incluyendo. tasa de respuesta (RR) y la DCR, se realizaron utilizando la prueba exacta de Fisher. Las comparaciones de la media entre los diferentes grupos se calcularon utilizando la prueba t de Student. La duración mediana de la SLP se calculó utilizando el método de Kaplan-Meier. Un análisis multivariante se realizaron mediante análisis de regresión de Cox para la SSP para identificar factores independientes. Dos caras
P
-valores de menos de 0,05 se consideraron significativos. Todos los análisis se realizaron con SPSS 17.0 para Windows.
Resultados
Características de los pacientes y Expresión RRM1
Un total de 229 pacientes con CPNM se incluyeron en el estudio. Las edades oscilaban entre los 39 y los 75 años (edad media, 61 años), y 127 pacientes (55,5%) eran varones. La mayoría de los tumores eran adenocarcinoma (112 pacientes, 48,9%) y 123 pacientes tenían enfermedad en estadio IV (53,7%). Todos los pacientes recibieron quimioterapia basada en carboplatino doblete como tratamiento de primera línea. Gemcitabina, docetaxel y vinorelbina regímenes se administraron en 81 (35,4%), 77 (33,6%) y 71 (31,0%) casos, respectivamente, y la elección del régimen fue hecha por el médico responsable (Tabla 1). De los 229 tumores, 146 (63,8%) fueron negativos para la expresión RRM1, y 83 (36,2%) fueron positivos para RRM1 (Tabla 1).
La relación entre las características del paciente y los regímenes de quimioterapia según se analizó la expresión RRM1. Las características de los pacientes fueron similares entre los pacientes que recibieron gemcitabine-, docetaxel-, y las terapias basadas en la vinorelbina (Tabla 2).
respuesta tumoral y la SSP según la expresión RRM1
En el 229 se observaron los pacientes, 3, 77 CRs RP, 101 de SDS, y 48 PDs, para un RR general y DCR del 34,9% y 79,0%, respectivamente. No hubo diferencias en la RR y DCR entre los pacientes con tumores RRM1-negativos y aquellos con tumores RRM1-positivo. Sin embargo, en pacientes que reciben terapia basada en gemcitabina, la DCR de pacientes RRM1-negativo fue significativamente mayor que la de los casos RRM1 positivos (78,8% vs. 55,2%,
P =
0.041). No hay diferencia similar se encontró en los pacientes que recibieron docetaxel- o terapia basada en la vinorelbina (Tabla 3) guía empresas
La mediana de la SLP fue de 8,7 meses (95% intervalo de confianza (IC): 8,5-9,0 meses). En todos los pacientes. No se encontraron diferencias en la SLP entre los pacientes con tumores RRM1-negativas y las que tenían tumores RRM1-positivo (8,9 meses frente a 8,5 meses,
P = 0,316
) (fig. 1A). Sin embargo, en pacientes que reciben terapia basada en gemcitabina, la PFS de los pacientes RRM1-negativo fue significativamente mayor que la de los pacientes RRM1-positivos (8,8 meses frente a 7,6 meses,
P =
0,01) (Fig. 1B) . No se observaron diferencias similares en los pacientes que reciben docetaxel- o terapia basada en la vinorelbina (Figs. 1C y 1D).
(A) PFS para todos los pacientes con expresión RRM1 negativo o positivo. (B) FP en los pacientes que reciben terapia basada en gemcitabina. (C) PFS para los pacientes que reciben terapia basada en docetaxel. (D) PFS para los pacientes que reciben terapia a base de vinorelbina.
En el análisis multivariado ajustado por sexo, antecedentes de tabaquismo, y la etapa de la enfermedad, la expresión RRM1 surgió como un factor predictivo independiente de la SLP en pacientes que reciben gemcitabina La terapia basada en (IC del 95%: 1,135 a 2,907,
P = 0,013
)
respuesta tumoral y la SSP Según régimen de quimioterapia
En los pacientes con tumores RRM1-negativo. , no se observaron diferencias en términos de RR, DCR, o la SLP entre los pacientes que recibieron gemcitabine-, docetaxel-, o las terapias basadas en la vinorelbina. Sin embargo, en pacientes con tumores RRM1-positivo, la DCR de pacientes que recibieron docetaxel o vinorelbina era mayor que la de los pacientes que reciben gemcitabina (81,5% y 81,5% vs. 55,2%, respectivamente;
P = 0,047 y
P =
0,047) (Tabla 3). Además, docetaxel y vinorelbina mostraron una SSA más largos que la quimioterapia basada en gemcitabina (8,9 meses y 9,1 meses frente a 7,6 meses, respectivamente;
P = 0,012
y
P = 0,007
) (figuras . 2A y 2B).
(a) PFS para los pacientes con tumores RRM1-negativo. (B) PFS para los pacientes con tumores positivos. RRM1
Discusión
En el presente estudio, se analizaron 229 pacientes con NSCLC que habían recibido quimioterapia basada en carboplatino doblete. En los pacientes que recibieron la terapia basada en gemcitabina, la DCR y la SSP en pacientes con tumores RRM1 negativo fue significativamente mayor que en los casos RRM1-positivo, y el análisis multivariante mostró que la expresión RRM1 fue un factor predictivo independiente para el resultado. RRM1 sobreexpresión en el tejido tumoral puede inducir la resistencia a la terapia basada en gemcitabina. La ribonucleótido reductasa (RR) es una enzima esencial para la síntesis de ADN, y se inhibe por el metabolito activo de la gemcitabina, difluorideosycytidine 5-difosfato. RRM1 agota difluorideosycytidine 5-difosfato y promueve la síntesis de ADN, lo que permite la supervivencia del tumor. En estudios con líneas celulares de cáncer de pulmón, RRM1 sobreexpresión se asocia con la resistencia a la terapia de la gemcitabina [13], [18]. Consistentemente, los estudios clínicos también han sugerido que la sobreexpresión de RRM1 se correlaciona con la resistencia a la terapia basada en gemcitabina [19], [20]. Por el contrario, una baja expresión de ARNm RRM1 se asoció con una alta tasa de respuesta [21]. Estos estudios demuestran que RRM1 podría ser un marcador predictivo de la respuesta a la quimioterapia con gemcitabina en pacientes con NSCLC [22].
El presente estudio también mostró que el DCR fue mayor en los pacientes RRM1-positivas que recibieron docetaxel o vinorelbina, en lugar de la terapia basada en gemcitabina. Además, docetaxel y vinorelbina cada uno mostró una SSA que la terapia basada en gemcitabina. Simon et al. RRM1 utilizado y ERCC1 como determinantes moleculares, y encontraron que RRM1- y selección ERCC1 a la medida de la terapia de primera línea podría mejorar la respuesta, la supervivencia global (OS), y la SSP sobre los tratamientos estándar en pacientes con CPNM [23]. Estos estudios sugieren que las respuestas a la quimioterapia citotóxica varían mucho en pacientes con CPNM, y la terapia individualizada basada en la expresión RRM1 puede ayudar a mejorar la eficacia de los agentes quimioterapéuticos [24]. Nuestra investigación se realizó de forma retrospectiva, y esta es la principal limitación del estudio. Sin embargo, los resultados actuales proporcionan nueva información y una mayor comprensión de que puede ayudar a los médicos en la selección de la quimioterapia apropiada e individualizada para pacientes con NSCLC en base a la expresión RRM1.
Varios marcadores moleculares se han utilizado como marcadores predictivos de la respuesta a la quimioterapia en pacientes con CPNM. ERCC1 se ha utilizado para la predicción de la sensibilidad de platino en el tratamiento de NSCLC [6] - [8]. Park et al. analizado 217 pacientes con NSCLC que habían recibido quimioterapia gemcitabine- o basado en taxano, y se encontró que taxano se asoció con una respuesta más alta que el tratamiento con gemcitabina en pacientes con mutaciones de EGFR [9]. Otro estudio encontró que bajo la timidilato sintasa (TS) expresión se asocia significativamente con mejores resultados clínicos en pacientes con CPNM no escamoso que fueron tratados con quimioterapia basada en pemetrexed [25]. Por lo tanto, los estudios más prospectiva diseñados con la detección combinado de estos marcadores (RRM1, ERCC1, EGFR, y TS) proporcionarán información valiosa que finalmente se utiliza para determinar enfoques terapéuticos preferibles para los pacientes individuales con NSCLC.
En conclusión , los resultados de este estudio sugieren que la expresión RRM1 negativa en NSCLC avanzado está asociada con una mayor tasa de respuesta a la quimioterapia con gemcitabina. Por otra parte, RRM1 puede ser utilizado como un marcador predictivo de los regímenes de quimioterapia convencionales que implican la gemcitabina, docetaxel y vinorelbina. Se necesitan estudios prospectivos adicionales para evaluar el efecto de la expresión RRM1 en la respuesta a diversos regímenes de quimioterapia en pacientes con NSCLC.