Extracto
Antecedentes
Para evaluar el riesgo y los sitios de tumores malignos primarios secundarios metacronos ( SPM) entre los pacientes con cáncer de esófago.
Métodos
pacientes con cáncer esofágico recién diagnosticados entre 1997 y 2011 fueron reclutados. Para evitar el sesgo de vigilancia, se excluyeron SPM que se desarrollaron dentro de un año. razones de incidencia estandarizadas (SIRS) de SPM metacronos en estos pacientes se calcularon mediante la comparación de la incidencia de cáncer en la población general. Los factores de riesgo para el desarrollo de SPM, incluidos la edad, el sexo, comorbilidades y tratamientos relacionados con el cáncer, se estimaron por Cox modelos de riesgos proporcionales.
Resultados
Durante el período de estudio de 15 años, 870 desarrollaron SPM entre 18,026 pacientes con cáncer de esófago, con un seguimiento de 27,056 personas-año. La frecuencia de todos los tipos de cáncer fue 3,53. El SIR de ≥ 10 años de seguimiento período fue de 3,56; 5-10 años, 3,14; y 1-5 años, 3,06. Los SIR de cáncer de cabeza y cuello (15,83), estómago (3.30), de pulmón y mediastino (2,10), riñón (2,24) y la leucemia (2.72), se incrementaron significativamente. El análisis multivariado mostró que la edad ≥ 60 años (hazard ratio [HR] 0,74), sexo masculino (HR 1,46) y la cirrosis hepática (HR 1,46) fueron factores independientes. De acuerdo con los tratamientos, cirugía mayor (HR 1,24) aumentó el riesgo, pero la quimioterapia fue casi significativa.
Conclusiones
Los pacientes con cáncer de esófago se encontraban en mayor riesgo de desarrollar SPM metacronos. El SIR se mantuvo alta en el seguimiento de & gt; 10 años, de modo que una estrecha vigilancia puede ser necesaria para la detección precoz de la GDS entre estos pacientes con cáncer de esófago
Visto:. Chen S-C, Teng C-J, Hu Y-W, Yeh C-H, Hung M-H, Hu L-Y, et al. (2015) Primaria Secundaria malignidad del riesgo entre los pacientes con cáncer esofágico en Taiwán: Un estudio poblacional a nivel nacional. PLoS ONE 10 (1): e0116384. doi: 10.1371 /journal.pone.0116384
Editor Académico: Anthony W.I. Lo, Queen Mary Hospital, HONG KONG
Recibido: 22 de mayo de 2014; Aceptado: 5 de diciembre de 2014; Publicado: 30 Enero 2015
Derechos de Autor © 2015 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio es apoyado por una beca de Taipei el hospital general de Veteranos (V103B-022 y V103E10-001) y se basa en parte en datos del Sistema Nacional de Salud Seguros Research Database, proporcionada por la Oficina del Seguro Nacional de Salud, Departamento de Salud, y gestionado por los Institutos nacionales de Investigación en Salud. La interpretación y conclusiones que se expresan no representan las de la Oficina del Seguro Nacional de Salud, Departamento de Salud o Institutos Nacionales de Investigación en Salud. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de esófago, una de las más graves enfermedades malignas con una baja supervivencia, tiene una alta incidencia en el sur de África y Asia del Este [1]. El carcinoma de células escamosas (SCC) es la forma histológico más frecuente (más del 80%), y Taiwán, uno de los países con mayor prevalencia en Asia Oriental, está aumentando en prevalencia SCC [2]. En los países occidentales, los resultados epidemiológicos indican una tendencia al aumento del adenocarcinoma del tercio inferior del esófago [3], probablemente debido a una mayor prevalencia de factores de riesgo principal de la obesidad y el esófago de Barrett [4,5]. Un gasto en salud mundial más alta es de esperar, dibujando una creciente preocupación mundial.
Con la planificación de la radiación y la mejora de los métodos de entrega y la introducción de la quimiorradioterapia neoadyuvante, la tasa de supervivencia global a los 5 años se ha incrementado en un 40% [ ,,,0],6]. La cuestión de los tumores malignos primarios secundarios (SPM) después de un cáncer de esófago primario surgió posteriormente debido a la quimioterapia y la radioterapia ya la supervivencia vida útil y más agresivo
.
Dos grandes estudios de cohortes han mostrado un aumento en razón de incidencia estandarizada (SIR) de SPM en pacientes con cáncer de esófago [7,8], pero una constitución heterogéneamente histológico [9] y las tendencias inconsistentes de tipos histológicos en diferentes regiones geográficas [10] son motivo de preocupación. Además, sólo unos pocos estudios se centraron en la relación entre el tratamiento y SPM [11,12]. Hasta el presente, no ha habido ningún estudio a gran escala para demostrar el aumento de SPM metacronos en Asia. Por lo tanto, vale la pena la ejecución de un estudio basado en la población a nivel nacional sobre este tema.
El Seguro Nacional de Salud de Taiwán Investigación Conjunto de datos (NHIRD) es un conjunto de datos de la población en todo el país suministrado para la investigación en salud. Todos los tumores malignos se registran de acuerdo con un protocolo estricto en el NHIRD son adecuados para el análisis de SPM. NHIRD incluye no sólo los de edad y sexo, sino también la información completa de las comorbilidades y tratamientos relacionados con el cáncer, como la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia.
El objetivo de este estudio es explorar el riesgo de SPM metacrona pacientes con cáncer esofágico mediante la comparación con la población general. Además, también investigamos los efectos del tratamiento y las comorbilidades, que pueden ser potenciales predisposiciones hacia el desarrollo de SPM.
Métodos
Orígenes de datos
Seguro Nacional de Salud de Taiwán (SNS) sistema, que comenzó en 1995, es un programa de seguro de salud universal obligatorio que proporciona atención médica integral a todos los residentes de Taiwan, con una tasa de cobertura de más del 99% [13]. Suministra la atención médica para pacientes externos, pacientes hospitalizados, de emergencia, dental y de los servicios de medicina tradicional china, incluyendo medicamentos recetados
.
Este estudio se recuperan los datos de la base de datos NHIRD, que es administrado por el Instituto Nacional de Investigación en Salud de Taiwán . Por otra parte, la base de datos SNS de enfermedad catastrófica (Registro de Enfermedad catastrófica) proporciona información sobre los pacientes con enfermedades graves e integra varias bases de datos del SNS, como datos de las solicitudes de inscripción, los archivos del SNS, y el registro para la prescripción de medicamentos. Todos los tumores malignos se consideran enfermedades catastróficas, y la certificación de cualquier tumor maligno requiere la comprobación patológica de tejido para su revisión. Toda la información del paciente SNS está cifrada. Por esta razón, la junta de revisión institucional del Hospital General de Veteranos de Taipei ha eximido a nuestro estudio de la revisión completa (2013-10-002CE).
Población de estudio
Este nivel nacional estudio de cohorte basado en la población, a partir de enero 1, 1997 a diciembre 31, 2011, recuperado recientemente diagnosticado cáncer de esófago (ICD-9-CM 150) del Registro de la Enfermedad catastrófica. Se excluyeron los pacientes menores de 20 años al momento del diagnóstico o con neoplasias antecedentes. Estos pacientes fueron seguidos hasta la aparición de SPM, la muerte o deserción del programa SNS antes de que finalice el año 2011. Información sobre las comorbilidades y tratamientos para el cáncer de esófago, tales como cirugía mayor (incluida la esofagectomía total esofagogastrectomía), se recogieron radiación y la quimioterapia para su posterior análisis.
análisis estadísticos
la variable dependiente principal fue la aparición de SPM. Utilizamos SIR para determinar el riesgo de SPM en esta cohorte de estudio. RIN se definen como el número observado de desarrollo del cáncer, dividido por el número esperado, que se calcula multiplicando el número de pacientes de nuestra cohorte de estudio de la incidencia de cáncer en la población general en el grupo correspondiente. Cada grupo se estratificó de acuerdo con el sexo, año calendario, y la edad en intervalos de cinco años por el correspondiente tiempo-persona específica por estrato acumulados en la población general. Hemos adquirido los datos de incidencia de cáncer entre la población en general del Registro Nacional de Cáncer de Taiwán. Se estimaron los intervalos de confianza del 95% (IC) de los SIR basada en el supuesto de los números observados de los cánceres que respetan una distribución de probabilidad de Poisson. Además, definimos los SIR para los subgrupos según el sexo y la edad. Para evitar el sesgo de vigilancia, se realizó un análisis de subgrupos estratificados por el período de desarrollar SPM. Por la misma razón, se excluyeron aquellos SPM que se produjeron dentro de un año para calcular SIR para diferentes tipos de cánceres. Se realizó un análisis de incidencia acumulada para estimar el riesgo acumulado de SPM. Los factores de riesgo para el desarrollo de la GDS entre los pacientes con cáncer de esófago se analizaron con el uso de modelos de riesgos proporcionales de Cox univariante y multivariante. Variables como la edad, sexo, comorbilidades y tratamientos relacionados con el cáncer se incluyeron en el modelo, y p & lt; 0,1 en el modelo univariante continuación, se puso en un modelo multivariable de Cox
se obtuvieron
Datos y calcula utilizando el lenguaje de programación Perl (versión 5.12.2; Perl Fundación, Walnut, CA).. SQL Server 2012 (Microsoft Corp., Redmond, WA) de Microsoft, se utilizó para la vinculación de datos, procesamiento y toma de muestras. En este estudio, hemos utilizado el software SAS 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC) y el software estadístico STATA (versión 11.0; StataCorp, College Station, TX) para los análisis estadísticos. Un valor de p & lt; 0.05 se definió como la significación estadística.
Resultados
Características de la Población de estudio
Se identificaron 19.404 pacientes con cáncer de esófago en el registro NHIRD enfermedad catastrófica. De ellos, 188 pacientes fueron mal clasificados, cuatro pacientes estaban por debajo de 20 años de edad, 1.182 pacientes tenían tumores malignos antecedentes antes de cáncer de esófago, y cuatro pacientes se perdieron durante el seguimiento después del diagnóstico (Fig. 1). Por lo tanto, la cohorte del estudio final fue de 18,026 pacientes, incluyendo 16.675 (92,5%) hombres y 1.351 (7,5%) mujeres, con una edad media de 59 años al momento del diagnóstico (intervalo intercuartílico, 50-70 años) y un seguimiento de 27,056 años-persona. Las características de esta cohorte se muestran en la Tabla 1.
Todos los cánceres
Durante el período de observación, 870 desarrollaron SPM. Para comparar con la población general, los pacientes con cáncer de esófago tenían un riesgo significativamente mayor de SPM generales (SIR 3,53, IC del 95%: 3,30 a 3,77,
p Hotel & lt; 0,001), tanto en hombres (SIR 3,63, 95 % CI, 3,39 a 3,89,
p Hotel & lt; 0,001) y mujeres (SIR 2,52, IC del 95%, 1,90 a 3,28,
p Hotel & lt; 0,001). Un subanálisis muestra que los pacientes de 20-39 años de edad tienen un mayor SIR de 36,56 (IC 95% 23,42-54,40). El análisis de subgrupos en función del período de seguimiento mostró significativamente más altos de SIR período de 0-1 (SIR 4,17, IC del 95%: 3,78 a 4,60,
p Hotel & lt; 0,001), 1-5 (SIR 3,06, 95% IC 2,74-3,42,
p Hotel & lt; 0,001), 5-10 (SIR 3,14, IC del 95%: 2,59 a 3,77,
p Hotel & lt; 0,001) y ≥ 10 años (SIR 3,56, IC del 95%: 2,26 a 5,34,
p Hotel & lt; 0,001). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tipos de Cáncer específicos
Para se centran en los RRP metacronos, se excluyeron aquellos SPM desarrollados dentro de un año tras el diagnóstico de cáncer de esófago. SIR fueron significativamente mayores en los cánceres de cabeza y cuello (15,83; IC 95% 13,94-17,90), estómago (CI 3,30, 95% 2,24 a 4,69), de pulmón y mediastino (2,10, IC del 95% 1,56 a 2,77), los riñones ( 2,24, 95% CI 1.3 a 4.26), así como en la leucemia (2,72, IC del 95% 1,00 a 5,92). SIR para tipos específicos de cánceres se muestran en detalle en la Tabla 3. (Análisis incluidos los SPM desarrollados dentro de un año se muestran en la Tabla S1) con un período de seguimiento de 5-10 años, se observó un aumento SIR entre los cánceres de la cabeza y el cuello (17,25, IC 95% 13,10-22,29), pulmón y mediastino (1,96; IC del 95%: 1,01 a 3,42), y el estómago (4,76; IC del 95%: 2,38 a 8,51). Con un tiempo de seguimiento de & gt; 10 años, las RIN se mantuvo significativamente elevada en los cánceres de cabeza y cuello (16,61; IC del 95%: 7,17 a 32,73), de pulmón y mediastino (6,37; IC del 95%: 2,56 a 13,12). SIR para los tipos específicos de cáncer por diferentes períodos de seguimiento se muestran en la Tabla 4, y la trama incidencia acumulada de SPM de cabeza y cuello, estómago, pulmón y mediastino se mostró en la Fig. 2.
Factores predictivos de tumores malignos primarios secundarios
Se calculó la incidencia acumulada y la razón de riesgo (HR) con una covariable dependiente del tiempo en la regresión de Cox modelo. Cox univariante análisis de riesgos proporcionales mostró que la edad ≥ 60 años, ser hombre, y que tiene la cirrosis se asociaron significativamente con el desarrollo del cáncer. El análisis multivariado mostró que la edad ≥ 60 años (HR 0,74, IC del 95%: 0,64 a 0,85,
p Hotel & lt; 0,001), ser hombre (HR 1,46, IC del 95%: 1,11 a 1,93,
p
= 0,007), y de ser diagnosticado con cirrosis (HR 1,46, IC del 95%: 1,21 a 1,76,
p Hotel & lt; 0,001) permanecieron predictores independientes de desarrollo SPM. En el análisis de los tratamientos de cáncer de esófago, cirugía mayor (HR 1,24, IC del 95%: 1,06 a 1,44,
p = 0,006
) fue el factor de riesgo independiente de la posterior SPM; quimioterapia y la radioterapia no lo eran. Estos resultados se muestran en la Tabla 5.
Discusión
Este es el mayor estudio de cohorte basado en la población en todo el país en Asia para determinar el riesgo de SPM en los pacientes con cáncer de esófago. Nuestros hallazgos principales incluyen: (1) el riesgo de SPM metacrónico se incrementó significativamente, incluso después de diez años de seguimiento; (2) los SPM con un significativamente aumentaron SIR incluye los cánceres de cabeza y cuello, estómago, pulmón y mediastino, los riñones, y la leucemia; (3) los factores de riesgo independientes para SPM fueron ser varón, tener cirrosis y someterse a una cirugía importante sufrido.
El riesgo SPM después de un cáncer de esófago primario ha sido raramente reportados en estudios a gran escala. Chuang et al. informó de un aumento del riesgo (SIR 1,34) de la GDS entre los pacientes con cáncer de esófago en 13 registros de cáncer basados en la población de diferentes países [7]. Zhu et al. también informó de un resultado similar (SIR 1,34) por el uso del conjunto de datos SEER, aunque con tipos histológicos desconocidos [8]. En Asia, Matsubara et al. presentado la SIR de 2,98 en pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago en Japón [14]. Que la SIR en la cohorte de Japón fue más del doble de la cohorte no Asia podría atribuirse a la diferencia del espectro histológico en diferentes regiones geográficas. Sin embargo, un pequeño número de sujetos (sólo 679 pacientes), junto con una única experiencia de instituto, puede limitar el poder del análisis de estudios de cohorte en el Japón. Mediante el uso de la NHIRD en Taiwán, este gran estudio de cohorte, que muestra una SIR del 3,53 sirve como un informe más convincente y de apoyo en la región de Asia. Además, con la ventaja de seguimiento amplio, nuestro estudio proporciona una SIR significativamente más alta en un periodo de seguimiento aún más largo (es decir, & gt; 10 años) que los estudios por Chung [7] y Zhu [8] y col ., en el que el seguimiento se limita a 5-10 años.
los sitios más comunes de SPM asociados con el cáncer de esófago son los órganos del tracto aerodigestivo, como la cabeza y el cuello, los pulmones y el estómago , [7,11,14,15], que se explica por los efectos cancerígenos del tabaco y el alcohol en las otras partes del tracto aerodigestivo al mismo tiempo [16]. Nuestro estudio apoya este concepto, y encontramos que los SIR fueron significativamente más alta en los cánceres de cabeza y cuello, pulmón y mediastino, incluso con el seguimiento de & gt; 10 años. Acompañado con la Fig. 2 que muestra la creciente parcela incidencia acumulada de estos cánceres con a largo plazo de seguimiento, es sugerir que el efecto de la cancerización del campo puede persistir durante mucho tiempo.
Se ha informado de que el cáncer de cabeza y cuello SPM es el más común después de un cáncer de esófago primario. Los SIR son especialmente altas en Japón y en nuestra población [14], en relación con los de los estudios occidentales [7,8]. Esto puede ser debido a los diferentes factores de riesgo entre el este y el oeste. En Asia, el carcinoma de células escamosas es el principal tipo de cáncer de esófago y que está asociado con la ingesta de alcohol y el consumo de tabaco. [17] de cabeza y cuello también comparte el mismo factor de riesgo. [18,19]
En lo que respecta al cáncer de pulmón posterior, puede ser difícil excluir totalmente la posibilidad de metástasis pulmonares de cáncer de esófago. Sin embargo, con la exclusión de los cáncer de pulmón desarrollado dentro de un año y el exceso de riesgo se mantuvo incluso a los diez años más, consideramos la posibilidad de un sesgo mínimo.
El cáncer de estómago es también un SPM común. Chuang et al. demostrado que adenocarcinoma esofágico tiene una SIR más alto de cáncer gástrico que el carcinoma de células escamosas de esófago [7]. Sin embargo, el carcinoma esofágico de células escamosas sigue mostrando un aumento significativo del SIR de cáncer de estómago en otros estudios [8,14]. Además de la distribución de los factores de riesgo comunes entre esofágico y gástrico, otra explicación es que el riesgo de cáncer gástrico aumenta siguientes gastrectomía en pacientes con cáncer de esófago [20].
Los SIR de cáncer de riñón [7] y la leucemia [21] fueron también aumentaron significativamente, como se ha observado en estudios previos. El factor de riesgo común entre el riñón y esófago es el tabaquismo [22]. Por otro lado, leucemia secundaria puede estar relacionada con la quimioterapia y la radioterapia [23]. Sin embargo, el número de casos de ambos tipos de cáncer son pequeñas, por lo que es posible que las asociaciones se deben al azar.
En el análisis multivariado, nuestro estudio demuestra que la cirrosis fue un factor de riesgo independiente de la GDS. Hay muy pocos datos ha demostrado un aumento del riesgo de cáncer en pacientes con cirrosis [24]. Además, según los informes, la diabetes conduce a un mayor riesgo de cáncer [25]. Sin embargo, la diabetes no se ha encontrado para ser un factor de riesgo para SPM en los pacientes con cáncer de esófago que componen nuestra cohorte.
Nuestro estudio también muestra que la cirugía mayor (HR 1,24) aumenta el riesgo de SPM, y la quimioterapia ( HR 1,14, IC del 95%: 0,91 a 1,32) es casi significativa. Aquellos pacientes que recibieron cirugía eran más jóvenes y tenían las etapas anteriores. Se esperaba que viven más tiempo y pueden tener mayores probabilidades de desarrollar SPM. Por otra parte, los médicos tienden a realizar una investigación más intensiva de la enfermedad en los pacientes después de la operación si se sospecha que tiene una nueva lesión, por lo tanto se descubrieron más SPM.
En general, la quimioterapia y la radioterapia se considera que tienen citotóxica efectos sobre otros órganos y por lo tanto aumentan el riesgo de cáncer secuencial. Nuestro estudio revela que la quimioterapia es solamente casi significativa, mientras que la radioterapia no lo es. Los resultados son controvertidos en estudios previos. Matsubara et al. presentaron que ambos tratamientos no se correlacionaron con SPM [14], pero Zhu et al. declarado que estos tratamientos pueden aumentar el riesgo [8].
Este estudio retrospectivo tiene varias limitaciones. En primer lugar, no sabíamos los tipos histológicos de cáncer de esófago. Los factores de riesgo de cada tipo no son los mismos y los factores pueden estar asociados con SPM. Sin embargo, las cuentas de carcinoma de células escamosas de alrededor del 95% de todos los cánceres de esófago en Taiwán [26], por lo que es razonable suponer que nuestra cohorte es similar a este respecto. En segundo lugar, la mayor incidencia de SPM puede estar relacionada con una estrecha vigilancia o errores de clasificación. Es bien conocido que el cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, y cáncer de pulmón a menudo se desarrollan de forma sincronizada [27]. Además, los tumores metastásicos recurrentes en los pulmones pueden ser clasificados erróneamente como pulmón primario carcinoma de células escamosas. Por lo tanto, se excluyeron aquellos SPM diagnosticados dentro de un año. Además, la incidencia acumulada de SPM se incrementó después de cinco años. El resultado fue menos probable en relación con la clasificación errónea y estrecha vigilancia. Por último, no pudieron analizarse varios posibles factores de confusión, como la obesidad, el tabaco y el consumo de alcohol, la alteración genética y la historia de malignidad familia.
En conclusión, hemos demostrado que el riesgo de metacrónico SPM se incrementa de manera significativa entre los pacientes con cáncer de esófago. Con los seguimientos que dura más de 10 años, el SIR todavía era alta. Por lo tanto, después de los primeros cinco años estándar de vigilancia, el seguimiento más largo puede ser considerado para la detección precoz del SPM, especialmente cánceres de cabeza y cuello, pulmón y mediastino.
Apoyo a la Información sobre Table S1. cocientes de incidencia estandarizados (SIRS) para tipos específicos de cáncer entre los pacientes con cáncer de esófago de sir, razón de incidencia estandarizada.; IC: intervalo de confianza; N /A, no aplicable
doi: 10.1371 /journal.pone.0116384.s001 gratis (DOC)