Extracto
Antecedentes
Se ha notificado hiponatremia con terapias dirigidas en cáncer pacientes. Objetivo del estudio fue realizar un meta-análisis-actualizada con el fin de determinar la incidencia y riesgo relativo (RR) en pacientes con cáncer tratados con estos agentes.
Materiales y Métodos
La literatura científica sobre la hiponatremia se revisó minuciosamente utilizando las bases de datos MEDLINE, PubMed, Embase y Cochrane. Se seleccionaron los estudios elegibles de acuerdo con la declaración PRISMA. Resumen de incidencia, RR, y el 95% intervalos de confianza se calcularon utilizando efectos aleatorios o de efectos fijos modelos basados en la heterogeneidad de los estudios seleccionados
Resultados
Se identificaron los ensayos potencialmente relevantes 4803:. De ellos, se incluyeron 13 estudios aleatorizados en fase III en este meta-análisis. 6670 pacientes tratados con 8 agentes dirigidos fueron incluidos: 2574 pacientes tenían carcinoma hepatocelular, mientras que 4096 tenía otros tumores malignos. Se registraron las mayores incidencias de todos los grados de hiponatremia con la combinación de Brivanib y cetuximab (63.4) y pazopanib (31,7), mientras que la incidencia más baja fue reportada por afatinib (1,7). La mayor incidencia de hiponatremia de alto grado fue informado por el cetuximab (34.8), mientras que las incidencias más bajas fueron reportados por gefitinib (1.0). Resumen RR de desarrollar todos los grados de hiponatremia y de alto grado con agentes dirigidos fue de 1,36 y 1,52, respectivamente. Los más altos de todos los RR-grado y de alto grado de hiponatremia se asociaron con Brivanib (6.5 y 5.2, respectivamente). La agrupación por categorías de drogas, el RR de hiponatremia de alto grado con inhibidores de la angiogénesis fue de 2.69 comparado con los agentes anti-factor de crecimiento epidérmico receptores (1.12).
Conclusión
El tratamiento con terapia biológica en pacientes con cáncer se asocia con un aumento significativo del riesgo de hiponatremia, por lo tanto, la vigilancia clínica frecuente debe hacerse hincapié en la gestión de agentes dirigidos
Visto:. Berardi R, Santoni M, S Rinaldi, Nunzi E, Smerilli a, Caramanti M, et al . (2016) Riesgo de hiponatremia en pacientes con cáncer tratados con terapias dirigidas: una revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos. PLoS ONE 11 (5): e0152079. doi: 10.1371 /journal.pone.0152079
Editor: Daniele Santini, Universidad Campus Bio-Medico, ITALIA
Recibido: 24 Enero de 2016; Aceptado: 8 Marzo de 2016; Publicado: 11-may 2016
Derechos de Autor © 2016 Berardi et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
financiación:. Esta investigación no ha recibido ninguna subvención específica de cualquier organismo de financiación en el público, comercial o sector sin fines de lucro. El estudio se realizó con fondos de la Universidad autores (Universidad Politécnica de Marche, Ancona, Italia) |
Conflicto de intereses:. Rossana Berardi recibió tarifa de consultoría o de honorarios de Otsuka, Lilly, Italfarmaco; Stefano Cascinu recibió tarifa de consultoría o de honorarios de Lilly, Amgen, Roche y han recibido una financiación de la investigación (a pagar a su Institución) de BMS para un proyecto de investigación. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas sobre los datos y compartir materiales. Los otros autores declaran que no tienen intereses en competencia.
Introducción
Las terapias dirigidas interfieren con moléculas específicas implicadas en el crecimiento de las células cancerosas, la angiogénesis y la supervivencia, en contraste con la quimioterapia tradicional, fármacos que actúan principalmente en contra de todas las células que se dividen activamente.
Tal mecanismo de acción diferente explica la ausencia de eventos adversos observados tradicionalmente con quimioterapia citotóxica y la aparición de nuevos perfiles de toxicidad relacionados con las drogas.
Entre los trastornos de los electrolitos séricos , hiponatremia es probablemente las alteraciones bioquímicas más frecuentes potencialmente relacionados con el uso de estos nuevos agentes.
Aunque muchos casos son asintomáticos, hiponatremia puede causar síntomas neurológicos, en particular cuando el suero de sodio disminuye rápidamente o por un grado sustancial [1 ].
además datos de la literatura sugieren que la hiponatremia puede ser considerado como un factor pronóstico desfavorable en este ajuste y también se ha planteado la hipótesis de afectar negativamente a la respuesta al tratamiento contra el cáncer [2,3].
por otra parte una normalización efectiva y oportuna de los niveles de sodio puede conducir a un efecto positivo sobre el pronóstico de los pacientes con cáncer.
el objetivo del presente estudio fue evaluar a fondo la incidencia y el riesgo relativo de la hiponatremia en pacientes con tumores sólidos que recibieron dirigido terapias a través de un meta-análisis revisado de ensayo clínico en la literatura.
Materiales y Métodos
Selección de Estudios
se logró Esta revisión sistemática y meta-análisis de adherirse a las directrices PRISMA para la selección de los ensayos clínicos [4]. PubMed y MEDLINE (desde enero de 1966), EMBASE (desde 1974) y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (desde 1967) citas fueron revisadas con el fin de individualizar estudios de interés. En particular, se seleccionaron los ensayos más interesantes generados a partir del hallazgo de la investigación en PubMed
se llevaron a cabo
Búsquedas introducir la combinación de las palabras clave "cáncer" o "tumor sólido" asociado a cualquiera de las siguientes palabras: ". Abiraterona", " afatinib "," aflibercept "," axitinib "," bevacizumab "," Brivanib "," cabozantinib "," cediranib "," cetuximab "," crizotinib "," dabrafenib "," dovitinib "," Enzalutamida "," erlotinib " ", everolimus", "figitumumab", "gefitinib", "icotinib", "imatinib", "ipilimumab", "lapatinib", "linifanib", "neratinib", "nilotinib", "nivolumab", "orteronel", " panitumumab "," panobinostat "," pazopanib "," pembrolizumab "," pertuzumab "," ramucirumab "," regorafenib "," sorafenib "," sunitinib "," T-DM1 "," temsirolimus "," tivozanib "," trastuzumab "," tremelimumab "," vandetanib "," vemurafenib ". Se evaluaron los estudios exclusivamente humanos en la literatura Inglés que cumplen los siguientes requisitos: (1) prospectivo aleatorizado de fase III de ensayos que reclutaron pacientes afectados por tumores sólidos; (2) los pacientes asignados al azar a los brazos de tratamiento (fármacos dirigidos específicamente) o en el brazo de control (estándar de atención, mejor tratamiento de soporte o placebo) y (3) con respecto a los registros proporcionados relacionada con el tratamiento y no tumoral hiponatremia asociada.
se obtuvieron los artículos completos, y nos registramos para obtener referencias adicionales apropiadas. Cuando se informaron o actualizados en dos o más publicaciones resultados, hemos elegido la más reciente o más a fondo.
El objetivo principal de nuestro estudio fue evaluar si existe una correlación entre la hiponatremia y el tratamiento con terapia dirigida.
Los ensayos comparativos que presentan agentes dirigidos en ambos brazos del estudio no fueron consideradas, así como numerosos meta-análisis llevados a cabo en los entornos similares [5-16].
Extracción de datos y Evaluación de la Calidad
los datos se realizó a partir de textos completos de los artículos elegibles, por dos evaluadores independientes (MS y ES). Los datos recogidos incluyen la lista nombre del autor, año de publicación, número de participantes, los brazos de tratamiento agente característico y específico empleado, número y grado (todo-grado y de alto grado) de los casos de hiponatremia reportados en cada brazo.
Nacional del Cáncer Criterios de Terminología Común del Instituto de eventos adversos (CTCAE) versión 2 o 3 se aplicaron para definir los acontecimientos adversos (AA). Se determinó la calidad del estudio y la adecuación de la asignación al azar, doble ciego, y los retiros en base al estado de Jadad sistema [17] anotando
Análisis estadístico
Se consideraron las siguientes mediciones: Resumen. incidencia, riesgo relativo ( RR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC). Evaluación incidencia se llevó a cabo la extracción de la sección de seguridad de los estudios elegibles los siguientes datos: (1) el número de pacientes que reciben terapia dirigida y (2) el número de casos de hiponatremia. RR de hiponatremia se analizó basándose en los datos extraídos de ensayos comparativos en los que los pacientes fueron asignados al azar para recibir terapia o controles específicos
Se aplicó la prueba Q de Cochran a todas las variables para detectar la heterogeneidad estadística entre los resultados del estudio.; inconsistencia de los efectos se midió utilizando el índice I2 como un parámetro de la inconsistencia entre los estudios atribuible a la heterogeneidad y el azar. La homogeneidad de la varianza fue violado por los valores P & lt; 0,1. Basándose en la importancia estadística Q de Cochran se decidió si va a utilizar el modelo de efectos aleatorios (en el caso de la prueba Q significativa) o modelo de efectos fijos (en el caso de la prueba Q no significativo).
Para cada variable, modelo y estimación hipótesis nula de diferencia global no significativa entre el estudio- y el control de grupos se pusieron a prueba. Microsoft Excel 2010 se utilizó para recopilar datos; análisis de los datos se ha realizado con el "MATLAB y Statistics Toolbox 2012b Release".
Resultados
Resultados de la búsqueda de
Cuatro mil ocho cientos y tres ensayos clínicos que estudian tratamientos diana emplear en pacientes neoplásicos resultado hipotéticamente significativa a nuestra investigación; De ellos, 2914 estudios no cumplieron con los criterios de inclusión debido a alguna de las siguientes causas: duplicar, ensayos de fase I, no se centraron en agentes dirigidos, opiniones, estudios observacionales, metaanálisis, informes de casos, cartas o comentarios
de los estudios restantes, 1.658 eran no aleatorio de fase II de ensayos clínicos, mientras que 218 carecían de registros hiponatremia relacionados con las drogas en el perfil de seguridad. Eventualmente 13 ensayos [18-30] se consideraron adecuados y relevantes para nuestro estudio. El proceso de selección de los estudios se representa en la figura 1. características basales de los ensayos incluidos se enumeran en la Tabla 1.
En gris los estudios excluidos de los análisis de riesgo relativo (RR) debido a la presencia de una brazo de control activo.
calidad de los estudios
se determinó la calidad de los ensayos seleccionados para el meta-análisis de acuerdo con la escala de evaluación de Jadad [31]. El tiempo de seguimiento fue adecuado en cada ensayo. Todos los estudios utilizaron ya sea Criterios terminología común Eventos Adversos (CTCAE) versión 2.0 o 3.0.
Jadad puntuaciones de los 13 estudios incluidos se presentan en la Tabla 1. La media de las puntuaciones de Jadad fue de 3,7 (intervalo de 3 a 5) de pie para una adecuada calidad de los meta-análisis.
población de estudio
Estudio de la población representaba el 6670 participantes de los cuales 2.574 (39% del total) se vieron afectados por el carcinoma hepatocelular (HCC) [ ,,,0],19,20,27], y 4.096 afectados por otras enfermedades malignas (882 pacientes tenían cáncer gástrico [23], 790 pacientes tenían melanoma [29], 745 tenían cáncer colorrectal [21], 617 tenían cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) [18,25,30], 435 tenían carcinoma de células renales (CCR) [28], 369 tenían tumores de cabeza y cuello (HN) [22,26] y 258 tenían cáncer de esófago [24]).
un estado del Eastern Cooperative Oncology Group rendimiento (ECOG-PS) no superior a 2 se requiere para la inscripción en los 13 estudios, junto con las funciones renales y hepáticas justas, coagulación y parámetros hematológicos. Las características basales de los ensayos incluidos se enumeran en el Cuadro 1. Algunos agentes objetivo y su mecanismo de acción se enumeran en la Tabla 2.
Incidencia de todo grado y de alto grado de hiponatremia
ocurrencias de hiponatremia (todo-grado y de alto grado) representaron un total de 1402 casos; de los 575 eventos de todo el grado ocurrieron entre los 3036 pacientes que pertenecen a los grupos de tratamiento en comparación con 284 en los controles. Teniendo en cuenta sólo los pacientes asignados para recibir la terapia dirigida, las incidencias de todo grado y de alto grado de hiponatremia fueron del 25,6% (IC del 95%: el 23,8 para el 27,4) y 10,0% (IC del 95%: 9.1 a 11.0), respectivamente.
Todos grado hiponatremia alcanzó su máxima incidencia con la combinación de Brivanib y cetuximab [21] (63,4%; IC del 95%: 58,5-68,3) y con pazopanib [28] (31,7%; IC del 95%: 26,3-37,1), mientras que afatinib [18] (1,7%; IC del 95%: 0,0 a 3,0) mostraron la menor incidencia de hiponatremia. Sin embargo, varios estudios sí informaron sólo los eventos de alto grado [22,24-26,29].
Trescientos cincuenta y seis apariciones hiponatremia alto grado fueron reportados en los pacientes asignados a los grupos de tratamiento y 187 en los controles . Se observaron las incidencias más altas y más bajas de hiponatremia de alto grado con cetuximab [22] (44,8%; IC del 95%: 32,0-57,6), y gefitinib [26] (1,0%; IC del 95%: 0 a 2.3), respectivamente. Las incidencias de todos los grados de hiponatremia y de alto grado se presentan en la Tabla 3.
En gris los estudios excluidos de los análisis de riesgo relativo (RR) debido a la presencia de un grupo de control activo.
RR de todos los grados de hiponatremia y de alto grado en la población en general y por un solo estudio
análisis RR considerando 4 estudios para el análisis de todos los grados de eventos [19,23,27 , 29] y 9 para eventos de alto grado [19, 22-29]. En tres estudios se administró el placebo en el grupo control [19, 25,28], mientras que los pacientes en los otros estudios fueron asignados a los brazos de control activo [20,22-24,26,29,30].
en la población total del estudio, RR de todos los grados de hiponatremia y de alto grado (IC del 95%: 1,06 a 1,75) 1,36 para los pacientes que reciben tratamientos dirigidos frente a 1,52 (IC del 95%: 1,06 a 2,20) en los brazos de control. Los RR de todos los grados de hiponatremia entre los ensayos seleccionados se presentan en las figuras 2 y 3.
Ocho agentes diferentes estaban disponibles para este análisis. En los pacientes estratificados por los estudios individuales, el mayor riesgo relativo de todos los grados de hiponatremia se asoció con Brivanib [19] (IC 6,5, 95%: 2,1 a la 21,0). Por otro lado, el RR más bajo se asoció con (CI 1,1, 95%: 0,73 a 1,70) cetuximab [23]
hiponatremia de alto grado más altos RR ocurrieron con Brivanib [19] (5,2;. 95% CI 1,6 a 17,0), sorafenib [28] (2,4, IC 95%: 1,1 a 5.1) y vorinostat [29] (2,1, IC 95%: 0,63 a 0,81), mientras que la RR más bajo de la hiponatremia de alto grado se observó con cetuximab [22 ] (0,93; IC del 95%: 0,63 a 1,42) y gefinitib [26] (0.26;. IC del 95%: 0,03 a 2.33] se presentan los registros de recursos de todos los grados de hiponatremia entre los ensayos seleccionados en las figuras 2 y 3.
RR de la hiponatremia alto grado de medicamento de categoría
Para un examen experimental, 5 de los 6 terapias dirigidas estudiados en el análisis de la hiponatremia RR de alto grado [19,22-28] se agruparon en 2 categorías :. (1) inhibidores de la angiogénesis (Brivanib, pazopanib, sorafenib); (2) anti-epitelial inhibidores del receptor de tirosina del factor de crecimiento quinasa (EGFR-TKIs) o anticuerpos monoclonales (mAbs) (gefitinib, cetuximab) no fue llevado a cabo el mismo análisis para todos los eventos de grado debido al menor número de estudios disponibles. Afatinib se omitió en la razón de un brazo de control activo [18]. Vorinostat se excluyó debido al número de pacientes en este estudio [29], que era demasiado pequeña como para constituir un solo grupo.
Un total de 946 pacientes recibieron inhibidores de la angiogénesis [19,28,29], mientras 442 recibieron anti-EGFR TKIs o mAbs [22-26]. La incidencia de hiponatremia de alto grado fue [IC del 95%: 5.5 a 8.8] 7.2 con los inhibidores de la angiogénesis y 8,8 [95% CI 6,9 11,0] con anti-EGFR TKIs o anticuerpos monoclonales. Por otra parte, el RR de hiponatremia de alto grado con inhibidores de la angiogénesis (IC del 95%: 1,62 a 4.48) 2.69 comparado con anti-EGFR TKIs o anticuerpos monoclonales (IC del 95%: 0,81 1,12 a 1,53) (Figura 4).
publicación Bias
sesgos de publicación se cuantificaron por pruebas Egger y Begg para la incidencia y RR. prueba de Egger mostró z = 1 · 62
p
= 0 · 11, mientras que la prueba de Begg mostró tau de Kendall = 0,1111
p = 0,7614
. gráficos de embudo se muestran en la figura S1.
Discusión
La hiponatremia representa un problema cada vez más importante en la práctica clínica de oncología ya que se correlaciona negativamente con el estado funcional y con el pronóstico de los pacientes con cáncer [32]. Los pacientes con hiponatremia tienen un mayor riesgo de mortalidad y presentan un mayor tiempo de hospitalización, con los consiguientes aumentos de los costos [33]. Una detección temprana y un tratamiento oportuno de este trastorno podrían evitar graves complicaciones neurológicas y mejorar la supervivencia global (SG) [34]. Por estas razones, es fundamental tanto para los médicos y los pacientes a tener en cuenta sobre el riesgo de hiponatremia inducida por medicamentos con el fin de tomar sin demora las medidas adecuadas para hacer frente a estos eventos.
Nuestros resultados muestran que el más alto de la RR todos los grados de hiponatremia se asoció con Brivanib (RR = 6,5), mientras que los más altos RR de hiponatremia de alto grado fueron reportados por Brivanib (RR = 5,2), sorafenib (RR = 2,4) y vorinostat (RR = 2,1). Por otra parte, la agrupación de los agentes seleccionados en categorías de drogas, incluso refuerza estos datos. De hecho, el riesgo relativo de desarrollar hiponatremia de alto grado con agentes anti-angiogénicos fue 2,69 en comparación con anti-EGFR TKIs o anticuerpos monoclonales.
Estudios recientes demostraron la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en el metabolismo renal de sodio, lo que sugiere una actividad de agentes anti-VEGF /receptor de VEGF en la homeostasis del sodio. Gu
et al
. evaluó la correlación entre la inhibición de VEGF y la hipertensión. Encontraron que las ratas que recibieron semaxanib (SU5416), una pequeña molécula inhibidora de la señalización aguas abajo VEGF, mostraron un aumento de la presión arterial media y la natriuresis. También describieron un desplazamiento a la derecha con una ordenada ligeramente más alto de la curva de presión-natriuresis en ratas con hipertensión inducida por la sal de la dieta [35]. Además, Grisk y sus colegas informaron que la hipertensión temprana inducida por anti-VEGFR-TKI sunitinib está probablemente relacionado con la acción directa de este agente en los túbulos colectores, lo que sugiere un papel para VEGFR-TKI en la regulación de la reabsorción renal de sodio [36].
Aunque los mecanismos exactos que subyacen al aumento de la incidencia de la hiponatremia en pacientes expuestos a agentes dirigidos todavía no está claro, estas evidencias sugieren un papel importante de la vía VEGF /VEGFR en la homeostasis del sodio. La mayoría de los estudios incluidos en este análisis en cuestión carcinoma hepatocelular. En esta condición, el riesgo de desarrollar hiponatremia también se incrementa debido a la cirrosis hepática concomitante que estimula la arginina vasopresina (AVP) la secreción de [37].
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, es un meta-análisis logra a partir de los ensayos clínicos y no de los datos de los pacientes individuales. Esto implica también la posible presencia de factores de confusión que no fueron considerados, por ejemplo, las comorbilidades del paciente, la administración previa de la quimioterapia citotóxica y tratamientos simultáneos. En particular, en algunos de los ensayos antes mencionados, los agentes de destino se administraron con cisplatino. A este respecto, los datos reportados en la literatura evidencias sobre la hiponatremia debido a la quimioterapia basada en cisplatino, lo que sugiere dos posibles mecanismos: la estimulación de la producción de AVP hipotalámica y el daño de los túbulos renales con el desarrollo del síndrome pierde sal [1,38]. Los datos disponibles son insuficientes para excluir un efecto sinérgico entre los agentes de la quimioterapia y de destino.
Además, debe ser tenido en cuenta que los pacientes que pueden beneficiarse de los ensayos clínicos muestran sobre todo las funciones de órganos imparciales, por esta razón, pueden aparecer la incidencia y la gravedad de la hiponatremia subestimado en nuestro meta-análisis comparando a la práctica clínica. Otra limitación es la falta de datos sobre los retrasos, interrupciones y suspensiones a causa de la hiponatremia, que se correlaciona con nuestros resultados
.
En la cara de las limitaciones descritas, este meta-análisis, por primera vez en la literatura, señaló una correlación entre agentes dirigidos, en particular, los anti-angiogénicos, e hiponatremia de todo- y de alto grado en pacientes con tumores sólidos. Además, este estudio fue el primero en analizar RR de la hiponatremia en los diferentes grupos de agentes dirigidos, lo que demuestra que la incidencia máxima de la hiponatremia se observó en los pacientes tratados con agentes anti-VEGFR. Teniendo en cuenta el papel pronóstico y predictivo negativo de la hiponatremia en pacientes con cáncer, un reconocimiento cuidadoso y rápido de este evento es preferible a fin de limitar las consecuencias negativas sobre la evolución del paciente y para evitar posibles retrasos o interrupciones de tratamiento.
Los médicos y los pacientes debe ser informado de tales riesgos y un monitoreo de laboratorio adecuado debe ser sugerido para detectar temprano hiponatremia y optimizar la gestión de estos agentes.
Conclusión
la hiponatremia representa un factor pronóstico negativo para los pacientes con cáncer. evidencias cada vez mayores mostraron un aumento en el riesgo significativo de desarrollar hiponatremia en pacientes tratados con terapia biológica. Por lo tanto una monitorización precisa y frecuente de sodio sérico debe ser evaluado en pacientes tratados con agentes nuevos dirigidos, en particular, con las drogas antiangiogenéticas, tanto en la práctica clínica y en estudios prospectivos, para un rápido diagnóstico y corrección de este desequilibrio electrolítico.
Apoyo a la Información
S1 Fig.
Embudo gráficos para la evaluación del potencial de sesgo de publicación entre los estudios seleccionados para todos los grados de (A) y de alto grado de hiponatremia (B)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0152079.s001 gratis (TIF )
S2 Fig. Lista de verificación de PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0152079.s002 gratis (DOC)
Reconocimientos
Esta investigación no ha recibido ninguna subvención específica de cualquier organismo de financiación en el , sector comercial o sin fines de lucro pública. El estudio se realizó con los autores de la Universidad de financiación (Universidad Politécnica de Marche, Ancona, Italia).