Extracto
Objetivo
El objetivo de este artículo fue comparar la eficacia y seguridad de los regímenes de quimiorradioterapia preoperatoria basados en capecitabina basados en S-1 y en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado a través de un análisis apareado retrospectiva.
Materiales y métodos
entre Enero de 2010 y Mar de 2014, 24 pacientes con cáncer de recto localmente avanzado que recibieron radioterapia preoperatoria simultáneamente con S-1 fueron agrupados de forma individual con 24 pacientes contemporáneos con cáncer de recto localmente avanzado que recibieron radioterapia preoperatoria concurrente con capecitabina en función del estadio clínico (según lo determine pélvica imágenes por resonancia magnética y tomografía computarizada) y la edad (a menos de cinco años). Todos estos pacientes llevan a cabo la escisión del mesorrecto 4-8 semanas después de la finalización de la quimiorradioterapia.
Resultados
Las tasas de reducción de volumen tumoral fueron 55,9 ± 15,1% en el grupo S-1 y 53,8 ± 16,0% en el grupo de capecitabina (p = 0,619). El downstaging global, incluyendo tanto T y N downstaging downstaging, se produjo en el 83,3% del grupo S-1 y el 70,8% del grupo de capecitabina (
p = 0,508
). La regresión significativa del tumor, incluyendo grado de regresión I y II, se produjo en 33,3% de S-1 en pacientes y 25,0% de los pacientes capecitabina (
p
= 0,754). En los dos grupos, grado 4 eventos adversos no fueron observados y Grado 3 consistieron en sólo dos casos de diarrea, y ningún paciente sufrió acontecimientos adversos hematológicos de grado 2 o superior. Sin embargo, la incidencia de la diarrea (62,5%
vs
33,3%,
p = 0,014
) y el síndrome mano-pie (29,2%
vs
0%,
p = 0,016
) fueron mayores en el grupo de capecitabina. Otros eventos adversos no difirieron significativamente entre los dos grupos.
Conclusiones
Los dos regímenes de quimiorradioterapia preoperatoria fueron eficaces y seguros para los pacientes de cáncer de recto localmente avanzado, pero con el régimen de S-1 mostraron una menor incidencia de eventos adversos
Visto:. D L, LC Zhu, Wei HP, Luo WH, Lin RF, Zou CL (2014) Basado S-1-contra-Based capecitabina preoperatoria Quimioradioterapia en el tratamiento de localmente avanzado El cáncer rectal: Un par emparejado-Análisis. PLoS ONE 9 (9): e106162. doi: 10.1371 /journal.pone.0106162
Editor: John Souglakos, Hospital General Universitario de Heraklion y Laboratorio de Biología de Células Tumorales, Escuela de Medicina de la Universidad de Creta, Grecia
Recibido: April 27, 2014; Aceptado: 28 Julio 2014; Publicado: 2 Septiembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Su et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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Financiación:. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.
Introducción
La terapia neoadyuvante para el cáncer de recto localmente avanzado (LARC) ha ganado amplia aceptación en la actualidad. La radioterapia preoperatoria (RT) redujo significativamente el riesgo de recidiva local y la muerte por cáncer de recto, y la adición de fluoropirimidina proporcionan beneficios adicionales en el control local [1] - [4]. Por lo tanto, la quimiorradioterapia preoperatoria (CRT) basada en fluorouracilo se convierte en uno de la terapia estándar para LARC y fluoropirimidinas orales ha ido tomando el lugar de la infusión continua de 5-FU debido a su comodidad y seguridad [5].
La capecitabina ( Xeloda; Hoffman-La Roche Ltd, Basilea, Suiza) es un agente anticancerígeno fluoropirimidina oral con actividad sustancial en el cáncer colorrectal y se ha utilizado con frecuencia en preoperatoria CRT [6], [7]. Sin embargo, la diarrea y síndrome mano-pie eran inevitables para sobre todo los pacientes que utilizaron capecitabina
S-1 (TS-1; Taiho Pharmaceutical, Tokio, Japón). Fluoropirimidina es otro agente anticanceroso oral, que tuvo similares, y en algunos casos una actividad superior, a otras quimioterapias activos para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal con un perfil de seguridad prometedor [8]. Y, recientemente, S-1 se aplicó a la CRT preoperatoria de los pacientes con LARC, que reveló una alta eficacia y baja incidencia de eventos adversos [9].
A pesar de que una gran cantidad de trabajos han demostrado que tanto las fluoropirimidinas orales eran eficaces y seguros , todavía existen dudas acerca de si S-1 o capecitabina es la mejor opción cuando se asocia con RT preoperatoria de los pacientes con LARC. Sobre la base de esta consideración, el objetivo de este estudio fue comparar la eficacia y seguridad de los regímenes de CRT preoperatoria basados en capecitabina basados en S-1 y en pacientes con LARC a través de un análisis apareado retrospectiva.
Materiales y métodos
los pacientes
a partir de enero 2010 a marzo 2014, las historias clínicas de los pacientes con cáncer rectal se revisaron retrospectivamente en nuestro hospital. 24 pacientes con histológicamente confirmado como adenocarcinoma de recto, clínicamente realizaron como T3-T4, Tx N +, M0, sin antecedentes de terapia contra el cáncer, que recibieron RT preoperatoria simultáneamente con S-1, fueron incluidos en este estudio. A modo de comparación, estos pacientes fueron agrupados de forma individual con 24 pacientes contemporáneos con histopatológicamente confirmado como adenocarcinoma de recto, clínicamente escenifica como T3-T4, Tx N +, M0, sin antecedentes de terapia contra el cáncer, que recibieron RT preoperatoria concurrente con capecitabina. coinciden con los criterios fueron el estadio clínico (como se determina mediante imágenes de resonancia magnética de la pelvis y la tomografía computarizada) y la edad (a menos de cinco años). Coincidencia por estadio T y estadio clínico N no se hizo en este estudio, ya que tendría que reduce significativamente el tamaño de la muestra.
Ética
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Medicina de Wenzhou, Wenzhou, china. consentimientos informados escritos fueron obtenidos de todos los pacientes para la publicación de este informe.
Quimioterapia
La quimioterapia preoperatoria fue entregado durante todo el período de la radiación pélvica. S-1 y capecitabina se recogen, respectivamente, dos veces al día en una dosis diaria fija de 80 mg /m2 y 825 mg /m2 en el día 1 a 14, 22 a 35. La elección de S-1 o capecitabina se determinó por las preferencias de pacientes o médicos.
Radioterapia
La dosis de radiación total de 50 Gy fue entregado en fracciones diarias de 2 Gy, cinco veces por semana, a través de un par de campos anteroposteriores opuestos utilizando un 6 MV acelerador lineal. Los campos de tratamiento se establecieron de la siguiente manera: El borde superior se colocó a S1 /L5, el borde inferior se colocó a 3-4 cm por debajo del borde más bajo del tumor o el margen inferior del agujero obturador, y los bordes laterales de la blanco de planificación volumen fueron de 1,5 cm lateral al margen óseo más ancha de la pared de la pelvis verdadera.
Cirugía
la cirugía se realizó 4-8 semanas después de la finalización de la CRT. La escisión total del mesorrecto fue el principal tratamiento quirúrgico, y la elección final de la resección anterior baja o resección abdominoperineal se determinó mediante la estimación del cirujano y la voluntad del paciente.
Evaluación
respuestas tumorales, incluyendo la respuesta clínica y la respuesta patológica, fueron evaluados en este trabajo. La respuesta clínica se determinó mediante la evaluación del grado de reducción del tumor. A medida que se llevaron a cabo dos instrumentos de evaluación de la respuesta clínica del tumor, la resonancia magnética y la tomografía computarizada antes de la CRT y 2-7 días antes de la cirugía. medición del volumen del tumor se basa en los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) [10].
Las respuestas patológicas, incluyendo downstaging y la regresión del tumor, se evaluaron mediante el examen de los especímenes resecados. Downstaging se determinó mediante la comparación de la etapa clínica de tratamiento previo con el estadio patológico postoperatorio, y la downstaging general incluye tanto downstaging T y N downstaging. El estadio tumoral se define de acuerdo a la 7
ª edición del American Joint Committee on Cancer Staging Manual [11]. El grado de regresión tumoral (TRG) se clasificó en 5 niveles: TRG I (respuesta patológica completa); TRG II (células cancerosas residuales raras); TGR III (fibrosis superando cáncer residual); TGR IV (células cancerosas residuales superando fibrosis); TGR V (ausencia de cambios regresivos) [12]. Hemos definido la regresión tumoral significativa (STR) como TRG I /II.
Seguridad se analizó mediante la evaluación de la incidencia de eventos adversos. Los grados de eventos adversos se definen de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 3.0 [13].
El análisis estadístico
En este estudio apareado, chi de McNemar -square prueba o la prueba exacta de Fisher se utilizó para comparar las variables categóricas, y el emparejado
t
prueba de Wilcoxon signed rank test fue utilizado para comparar las variables continuas. También se utilizó la prueba de rangos con signos de Wilcoxon para comparar las tasas de eventos adversos entre los dos grupos, teniendo en cuenta los diferentes grados de eventos adversos. Los análisis estadísticos se realizaron con el paquete estadístico para Ciencias Sociales, versión 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.). Las diferencias con p
. & Lt; 0,05 se consideraron estadísticamente significativos y todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras
Resultado
Los pacientes
24 pacientes con LARC que recibieron RT preoperatoria simultáneamente con S-1 fueron emparejados por edad y estadio clínico con 24 pacientes con LARC que recibieron RT preoperatoria concurrente con capecitabina. Las características basales de los pacientes de ambos grupos se registraron y se muestran en la Tabla 1. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos para el género, la distancia de borde anal, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) los estados de rendimiento (PS), clasificación T clínica , clasificación clínica N, diferenciación histológica, pre-CRT antígeno carcinoembrionario (CEA).
eficacia
La respuesta clínica y la respuesta patológica de dos grupos se presentan en la Tabla 2. El tumor las tasas de reducción de volumen fueron 55,9 ± 15,1% (media ± dE) en S-1 del grupo y 53,8 ± 16,0% en el grupo de capecitabina (
p = 0,619
). las tasas de downstaging T fueron 62,5% para S-1 del grupo y 50,0% para el grupo de capecitabina (
p = 0,549
). 70,6% de los pacientes positivos para el CN de S-1 del grupo y el 58,8% de los pacientes + NC del grupo de capecitabina transforman en PN-(
p = 0,687
). En S-1 grupo y el grupo de capecitabina, downstaging general (incluyendo downstaging T y N downstaging) las tasas fueron del 83,3% y 70,8%, respectivamente (
p = 0,508
) y STR (incluyendo el grado de regresión I y II) se produjo en el 33,3% de S-1 en pacientes y el 25,0% de los pacientes con capecitabina (
p = 0,754
).
Seguridad
la Tabla 3 presenta la relacionada con el tratamiento adverso acontecimientos que observan entre los 48 pacientes durante el periodo de la CRT preoperatoria. El síndrome mano-pie sólo se observó en el grupo de capecitabina (29,2%
vs
0%,
p = 0,016
). La incidencia de la diarrea fue también mayor en el grupo de capecitabina (62,5%
vs
33,3%,
p = 0,014
). Excepto diarrea y síndrome mano-pie, los eventos adversos no difirieron significativamente entre los dos grupos. Grado 4 eventos adversos no ocurrió en ninguno de los grupos, y no se observó Grado 2 o superior de acontecimientos adversos hematológicos. Además, sólo dos pacientes experimentaron Grado 3 eventos adversos de la diarrea. Los eventos adversos fueron leves en dos grupos, y la mayoría de ellos se aliviaron después de un tratamiento adecuado.
Cirugía
La etapa clínica después de la TRC se mostró en la Tabla 4 y no difirió significativamente entre dos grupos. Los 48 pacientes fueron sometidos a cirugía radical de 4-8 semanas después de la finalización de la quimiorradioterapia. Entre ellos, 38 pacientes (79,2%) recibieron una resección anterior baja y 10 pacientes (20,8%) recibieron una resección abdominoperineal. De los 25 pacientes que tenían cáncer de recto dentro de los 5 cm del margen anal, 18 pacientes (72,0%) fueron sometidos a cirugía de preservación del esfínter. Todos los pacientes (100%) tuvieron un margen de resección circunferencial negativo.
postoperatoria
Después de la cirugía, sólo 1 paciente en el grupo de capecitabina que recibieron resección abdominoperineal sufrido una hemorragia intestinal masiva y murió un mes despues. No hay otras complicaciones postoperatorias graves ocurrieron. De los pacientes, 47 recibieron quimioterapia adyuvante basada en fluoropirimidinas (capecitabina, S-1, FOLFOX o XELOX). Hasta ahora, no se observó recurrencia local y metástasis a distancia sólo se observó en 2 pacientes del grupo capecitabina (metástasis hepáticas 1, 1 hígado y pulmón metástasis). Excepto 1 paciente murió de una hemorragia intestinal masiva, todos los pacientes están vivos.
Discusión
El objetivo a corto plazo del tratamiento para el cáncer rectal es lograr una resección completa del tumor, y la larga -term objetivos son mejorar la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad a través de una alta tasa de control locorregional y metástasis a distancia bajo. Sin embargo, los avanzados locales son difíciles de alcanzar estos objetivos si recibir cirugía sola, por lo tanto, la terapia neoadyuvante seguida de cirugía radical se ha introducido para mejorar el resultado de LARC [14]. Además, la terapia neoadyuvante no aumenta las complicaciones perioperatorias [15]. Según los estudios clínicos previos, CRT preoperatoria es superior a la RT preoperatoria mediante la mejora de la respuesta patológica y control local [2] - [4], [16], y podría proporcionar ventajas de control local, la toxicidad, el cumplimiento y la tasa de preservación del esfínter cuando se compara con enfoque postoperatorio [17]. la preservación del esfínter es importante para los pacientes LARC para conservar una alta calidad de vida.
Durante años, 5-FU como un papel esencial en el tratamiento del cáncer de recto ha sido ampliamente utilizado en la CRT. Como radiosensibilizador en CRT preoperatoria, 5-FU por lo general administrada como infusiones intravenosas prolongadas. Sin embargo, las infusiones intravenosas prolongadas de 5-FU son inconvenientes, y los pacientes con catéteres venosos centrales están asociados con un riesgo no despreciable de complicaciones tales como infección y trombosis. Hoy en día, la calidad de vida de los pacientes con cáncer es cada vez más preocupados. Por lo tanto, fluoropirimidinas orales como la capecitabina y S-1 se han desarrollado para tomar el lugar de intravenosa 5-FU. Capecitabina y S-1 son bien tolerados que imitan a la infusión continua de 5-FU, mientras que promete mejorar la comodidad del paciente y la calidad de vida [5], [8].
La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina que fue diseñado racionalmente un precursor administrado por vía oral de 5'-desoxi-5-fluorouridina, que es selectivamente tumor-activa para el agente citotóxico 5-FU mediante la explotación de los niveles más altos de la timidina fosforilasa se encuentran en los tejidos tumorales en comparación con tejidos normales [6]. La capecitabina se convierte en 5-FU preferentemente en el tejido tumoral a través de una cascada enzimática de tres pasos, en primer lugar convertidos en 5'-desoxi-fluorocitidina por carboxilesterasa hepática en el hígado; en segundo lugar convertido a 5'-desoxi-5-fluorouridina por citidina desaminasa en el hígado y tejidos tumorales; finalmente convertido al 5-FU en el sitio del tumor por el factor angiogénico timidina fosforilasa asociado a un tumor, minimizando de este modo la exposición del tejido normal a 5-FU [18] - [20]. En los estudios de fase II, los principales toxicidades fueron el síndrome mano-pie y diarrea. La tasa de PCR fue de entre 12% a 31% y la tasa global downstaging oscilaba del 59% al 84% [21] - [23]. Los resultados a corto plazo después de la terapia preoperatoria, tales como la reducción del tumor volumen, downstaging patológica, toxicidad, fueron similares a la infusión de 5-FU [7].
S-1 es un medicamento contra el cáncer oral que combina tegafur (una profármaco que se convierte por las células para 5-FU), 5-cloro-2,4-dihidropirimidina (CDHP) y oxonato de potasio en una relación molar de 1:0.4:1 [8], [24]. CDHP es un inhibidor potente y reversible de dihidropirimidina, prolongando de este modo la alta concentración 5-FU en la circulación [25], [26]. Ptassium oxonato es un inhibidor de orotato fosforribosiltransferasa que cataliza la fosforilación de 5-FU en el tracto gastrointestinal, lo que reduce los efectos tóxicos gastrointestinales de 5-FU [27]. Nakata et al. [28] informó de que S-1 podría mejorar la respuesta de la radiación de xenoinjertos de cáncer de colon humano resistentes a 5-FU. En un estudio de fase II, las tasas de PCR, downstaging general, la reducción del volumen tumoral fueron 22%, 78%, 69 ± 22%, respectivamente. Los eventos adversos fueron leves y síndrome mano-pie no se observó [9].
Como se mencionó anteriormente, tanto S-1 y capecitabina se han utilizado en la CRT preoperatoria de los pacientes LARC, pero carecen de una comparación directa entre ellos. Según nuestro conocimiento, este es el primer estudio para comparar la eficacia y seguridad en pacientes tratados con capecitabina o S-1 en CRT preoperatoria para LARC utilizando un análisis apareado retrospectiva. En este estudio, tanto S-1 grupo y el grupo de capecitabina lograron una alta eficacia de las respuestas tumorales, y los pacientes de ambos grupos podían tolerar los eventos adversos relacionados con el tratamiento. El cumplimiento del tratamiento fue extremadamente alta en dos grupos y todos los pacientes completaron el programa de tratamiento, ni interrupción ni dosis de reducción (incluyendo medicamentos de quimioterapia y radiación). Comparación de los S-1 grupo y el grupo de capecitabina, las respuestas tumorales, tales como la reducción del volumen tumoral, descenso y la regresión del tumor no fue significativamente diferente. Sin embargo, los pacientes tratados con capecitabina sufrieron más eventos adversos que quien trata con S-1. La diarrea y síndrome mano-pie fueron descubiertos principalmente en el grupo de capecitabina. Por lo tanto, los pacientes que tratados con capecitabina debe pagar más dinero en la gestión de los eventos adversos.
El presente estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, el tiempo de seguimiento fue corto. Solamente los resultados a corto plazo fueron evaluados en este estudio. supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad a los datos, como los resultados a largo plazo, necesitan más estudios para analizar entre los dos regímenes. En segundo lugar, el número de casos era pequeño y la importancia clínica era limitado. El siguiente paso será el de ampliar aún más el número de casos. En tercer lugar, este fue un estudio retrospectivo. Es aconsejable llevar a cabo un estudio multicéntrico aleatorizado controlado estudio.
Conclusiones
El tanto regímenes CRT preoperatorios fueron eficaces y seguros para los pacientes de LARC. Sin embargo, el régimen con S-1 tuvo una menor incidencia de eventos adversos. Por lo tanto, este estudio apareado retrospectivo sugiere que la CRT preoperatoria con S-1 es una opción más razonable para LARC.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
características basales de los pacientes con cáncer rectal en dos grupos
doi: 10.1371. /journal.pone.0106162.s001 gratis (XLSX)
Tabla S2.
La respuesta clínica y la respuesta patológica de los pacientes con cáncer rectal en dos grupos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0106162.s002 gratis (XLSX) sobre Table S3. Francia El acontecimientos adversos de los pacientes con cáncer rectal en dos grupos relacionados con el tratamiento
doi:. 10.1371 /journal.pone.0106162.s003 gratis (XLSX) sobre Table S4. Francia El estadio clínico después de la quimiorradioterapia preoperatoria de los pacientes con cáncer rectal en dos grupos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0106162.s004 gratis (XLSX)