Extracto
Aplicaciones
metástasis cerebral (BM ) de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es relativamente común, pero identificar qué pacientes desarrollarán metástasis cerebral ha sido problemática. La hipótesis de que las variantes genotípicas en la vía de señalización de TGF-β podría ser un biomarcador predictivo de metástasis cerebral.
Pacientes y métodos
Estamos genotipo 33 SNPs de 13 genes en la vía de señalización de TGF-β y evaluado sus asociaciones con el riesgo de metástasis cerebral mediante el uso de ADN a partir de muestras de sangre de 161 pacientes con NSCLC. Se utilizó el análisis de Kaplan-Meier para evaluar el riesgo de metástasis cerebrales; análisis de riesgos de Cox se utilizaron para evaluar los efectos de las diversas características del paciente y de la enfermedad en el riesgo de metástasis cerebral.
Resultados
La edad media de los 116 hombres y 45 mujeres en el estudio fue de 58 años; 62 (39%) tenían la enfermedad en estadio IIIB o IV. En menos de 24 meses después del diagnóstico inicial de cáncer de pulmón, metástasis cerebral se encontró en 60 pacientes (37%). De estos 60 pacientes, 16 habían presentado con el BM el momento del diagnóstico. El análisis multivariado mostró que el genotipo GG de
SMAD6
: rs12913975 y el genotipo TT de
INHBC
: rs4760259 estar asociado con un riesgo significativamente mayor de metástasis cerebral a los 24 meses de seguimiento (hazard ratio [ ,,,0],HR] 2.540, 95% intervalo de confianza [IC] del 1,204 a 5,359,
P = 0,014
; y HR 1,885, IC del 95%: 1,086 a 3,273,
P = 0,024
), en comparación con el GA o CT /CC genotipos, respectivamente. Cuando se analizaron los subgrupos combinadas, estas tasas mostraron mayor para los que tienen tanto el genotipo GG de
SMAD6
: rs12913975 y el genotipo TT de
INHBC
: rs4760259 (HR 2,353, IC del 95% 1.390- 3.985,
P
= 0,001)
Conclusiones
Nos pareció que el genotipo GG de
SMAD6
:. rs12913975 y el genotipo TT de
INHBC
: rs4760259 estar asociada con el riesgo de metástasis cerebral en pacientes con NSCLC. Este hallazgo, de confirmarse, puede ayudar a identificar pacientes con alto riesgo de metástasis cerebral
Visto:. Li Q, H Wu, Chen B, Hu G, L Huang, Qin K, et al. (2012) SNPs en el TGF-β vía de señalización están asociados con un mayor riesgo de metástasis cerebral en pacientes con células no pequeñas de cáncer de pulmón. PLoS ONE 7 (12): e51713. doi: 10.1371 /journal.pone.0051713
Editor: Todd W. Miller, Dartmouth, Estados Unidos de América
Recibido: 13 Agosto, 2012; Aceptado: 5 Noviembre 2012; Publicado: 17 de diciembre 2012
Derechos de Autor © 2012 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue financiado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales (subvención 81071832), un proyecto clave de la concesión de Hubei Oficina Provincial de Salud (JX5A01), y un proyecto de planificación de Wuhan de Ciencia y Tecnología de subvención (201161038339-07). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
más de 150.000 pacientes con cáncer son diagnosticados con metástasis cerebral cada año [1], siendo el pulmón el sitio primario más común para BM secundaria [2], [3]. técnicas de RT mejoradas y el aumento del uso de la terapia de modalidad combinada han reducido metástasis a distancia y mejoró significativamente la supervivencia. Sin embargo, se ha demostrado que se asocia con mayores tasas de fracaso total del cerebro [4]. El resultado del diagnóstico de metástasis cerebrales es pésimo. Incluso para los pacientes jóvenes con buen estado general y la enfermedad extracraneal controlada, el tiempo medio de supervivencia para los pacientes después de la elaboración de BM está a sólo unos 7 meses [5]. Por lo tanto, se buscan con urgencia los medios para prevenir el desarrollo de BM. Por ejemplo, la irradiación craneal profiláctica (PCI) tiene un papel claramente definido en el tratamiento de pacientes de alto riesgo con leucemia linfocítica aguda y en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) [6]. Estos son tumores radiosensibles que las dosis moderadas de radiación pueden ser empleados y dan como resultado una mejora significativa en el control intracraneal, además de la supervivencia global, y por lo tanto se considera PCI estándar de cuidado. Tal vez los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) también. , ensayos previos aleatorizados controlados y varios estudios prospectivos sin cerebrales puntos finales primarios y estudios retrospectivos que evaluaron PCI para el NSCLC han mostrado de forma consistente una disminución y /o retraso en el BM con PCI [4], [7], [8], [9]. Pero PCI no ha pasado a formar parte del tratamiento estándar para LA-NSCLC debido a la preocupación por la toxicidad a largo plazo y la falta de un beneficio de supervivencia demostrado. No está claro en cuanto a si este es secundario a la insuficiencia de la identificación de la cohorte más adecuado para la prevención. Los autores de este trabajo plantearon la hipótesis de que entre los pacientes con NSCLC de estadio I-IV puede existir un grupo de pacientes con alto riesgo de presentar BM. Este grupo debe ser identificada con el fin de servir como diana para futuros estudios de aplicación del PCI en NSCLC y evitar efectos secundarios para los que un bajo riesgo de presentar BM.
Definición de la cohorte de pacientes de alto riesgo es difícil, porque depende de los informes de que a menudo tienen resultados contradictorios. factores de pretratamiento que predicen los altos índices de BM incluyen la histología, la extensión de la enfermedad y la edad temprana. Sin embargo, no todos los estudios han demostrado una correlación significativa [10], [11], [12]. Los niveles de expresión de tres genes,
CDH2 gratis (N-cadherina),
KIFC1
, y
FALZ
, se encontró en un estudio para ser altamente predictivo de la BM a principios de y el cáncer de pulmón avanzado [13]. Los niveles de expresión de genes pueden ser efecto por otros factores y no tan precisa que limita seriamente este enfoque para la predicción del riesgo. Rara vez estudiar abordar la cuestión acerca de la asociación entre los polimorfismos y la insuficiencia cerebral. Por otra parte, la heterogeneidad y complejidad genética del NSCLC hacen que sea poco probable que un solo SNP sería suficiente para conferir el riesgo de BM. Por el contrario, el estudio de múltiples SNPs en las vías que regulan la proliferación celular y la migración de señalización puede ser una forma más potente de la localización de los genes y polimorfismos involucrados en conferir riesgo de BM. Uno de tales vía es la de factor de crecimiento transformante-β (TGF-β).
El TGF-β comprende superfamilia TGF-betaS, proteínas morfogenéticas óseas, activinas, y proteínas relacionadas. vías de señalización de TGF-β tienen diversos efectos sobre la proliferación celular, la morfogénesis, la migración, la producción de matriz extracelular, y la apoptosis. En particular, el TGF-β suprime el desarrollo del tumor en estadio temprano en virtud de su efecto inhibidor del crecimiento potente, pero se convierte en un factor pro-oncogénica que estimula el crecimiento de células tumorales y la invasión en etapas posteriores de la tumorigénesis [14], [15]. Las células tumorales pueden escapar los efectos antiproliferativos de TGF-β mediante la adquisición de mutaciones en los componentes de las vías de señalización o mediante la interrupción de forma selectiva la señalización de TGF-β. La transición epitelio-mesenquimal (EMT) está asociada con la adquisición de propiedades de la motilidad celular e invasivos que promueven la formación de metástasis a distancia [16]. Una variedad de otros mecanismos, incluyendo cambios en la expresión de moléculas de adhesión célula-célula y la secreción de metaloproteinasas, también contribuyen al proceso metastásico [17].
Dado el papel prominente de la vía de TGF-β en el mantenimiento celular la función y el efecto de su interrupción de metástasis a distancia, las variaciones genéticas comunes en esta vía pueden surgir como posibles predictores de riesgo BM. En este estudio, hemos probado la hipótesis de que las variantes genéticas comunes en la vía de TGF-β se asocian con un riesgo BM, y hemos intentado identificar subgrupos de pacientes con NSCLC que están en riesgo particularmente alto de desarrollar BM.
pacientes y métodos
Población de pacientes
los sujetos en este estudio fueron seleccionados de un total de 201 pacientes con cáncer de pulmón que habían sido tratados ya sea en el Centro de cáncer del hospital de Tongji o el tumor de Hubei en el hospital Provincial 2008-2009, que también tenía muestras de sangre para análisis. Se recogieron todos los participantes en el estudio dieron su consentimiento informado por escrito antes de las muestras de sangre. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Tongji Medical College. De estos 201 pacientes, 190 tenían la documentación que ha sufrido la enfermedad en escena completa, y 161 habían confirmado patológicamente NSCLC. Estos 161 pacientes fueron la base de este análisis. Los datos clínicos se obtuvieron de los archivos de los pacientes. La enfermedad había sido puesta en escena en términos del sistema de tumor /nodo /metástasis en el sexto (2002) edición del Comité Conjunto sobre el Cáncer manual de puesta en escena. El diagnóstico de la BM se basó en la tomografía computarizada o registros de imágenes de resonancia magnética. El estado actual de fumar incluye, primero, o nunca fumador. Los ex fumadores fueron definidos como las personas que habían dejado de fumar con éxito durante al menos 1 año en el momento de la inscripción de estudio. Nunca fumadores fueron definidos como individuos que tenían & lt; 20 cigarrillos totales durante su vida [18]. El tiempo para la BM fue el intervalo de la fecha de diagnóstico de NSCLC a la fecha de diagnóstico BM. El tiempo de seguimiento fue el intervalo desde el diagnóstico de NSCLC a la muerte oa la última visita al hospital.
métodos de genotipado
Los procedimientos utilizados para seleccionar los SNP en la vía de TGF-β se han descrito anteriormente [19]. En resumen, hemos utilizado las bases de datos de genes en Oncología (http://www.geneontology.org) y el Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) 's la base de datos de genes (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene) y literatura relacionada para identificar todos los polimorfismos funcionales de nucleótido único (SNPs) de los genes en TGF-β vías de señalización con una frecuencia del alelo menor de más de 0,05 en una población china. Se seleccionaron 33 SNPs en 13 genes relacionados con las vías de TGF-β que, o bien estaban ubicados en la región no traducida promotor o región del gen de codificación o que habían sido previamente reportados como asociados con la supervivencia, cáncer de pulmón, o metástasis en general (Tabla 1). ADN genómico se aisló de linfocitos de sangre periférica mediante el uso de la DNA QuickGene kit S sangre entera (Fuji Film) y se almacenó a -80 ° C hasta su uso. Treinta y dos de los SNPs se genotipo mediante el uso de MALDI-TOF espectrometría de masas para detectar los productos de extensión de cebadores específicos de alelo con la plataforma MassARRAY (Sequenom, Inc.). datos del ensayo se analizaron utilizando el software TYPER Sequenom (versión 4.0). El umbral de tasa de llamada individual era al menos el 95%. El 33
er SNP (
TGFB1:
rs1800470) se genotipo utilizando el ensayo TaqMan [20]
Análisis estadístico
Se realizó este análisis. después de que todos los pacientes habían sido potencialmente observado durante un mínimo de 24 meses. Los pacientes fueron agrupados según el genotipo. El análisis estadístico se realizó utilizando (16,0 versión) el software SPSS. Modelo proporcional de Cox se utilizó para calcular la razón de riesgo (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para el análisis multivariado de la supervivencia, mientras que el ajuste para el sexo, la edad, el estadio de la enfermedad, la histología del tumor, el estado funcional de Karnofsky (KPS), y el hábito de fumar. gráficos de Kaplan-Meier y log rango pruebas fueron utilizados para estimar el efecto del genotipo sobre el riesgo BM. Probabilidad ratio de pruebas se utilizaron para cada regresión de Cox para evaluar la bondad del ajuste. Un
P valor Red de ≤0.05 fue considerado para indicar significación estadística en las dos caras
t
pruebas.
Resultados
Características de los pacientes
Características de los 161 pacientes (116 hombres y 45 mujeres) se muestran en la Tabla 2. La mediana de edad fue de 58 años (rango, 32 a 80 años); 61% tenían enfermedad en estadio ≤IIIA; 60% tenían adenocarcinoma, y el 54% había fumado tabaco (71,6% en hombres y 8,9% en mujeres).
metástasis cerebral y genotipos
El tiempo medio desde el diagnóstico de NSCLC a la detección del BM fue de 7,5 meses (rango, 0 a 23 meses). El tiempo medio fue de 10 meses cuando se excluyeron los pacientes que se presentaron con BM. Las asociaciones entre el paciente y las características relacionadas con el tumor y BM por análisis univariante y multivariante se muestran en la Tabla 2. Como era de esperar, estadio de la enfermedad se asoció con BM, con los pacientes que tienen el estadio IIIB o enfermedad en estadio IV en mayor riesgo de BM (
P Hotel & lt; 0,010). Y los pacientes con adenocarcinoma se asociaron con mayor riesgo de BM por los análisis de riesgo de Cox (
P = 0,032
). Sin embargo, la condición de fumador no tiene ninguna asociación con el riesgo BM en esta población.
La figura 1 ilustra las tasas de supervivencia acumuladas BM-gratis para todos los pacientes en función del genotipo. Estas tasas fueron más bajos, ya sea para aquellos con el genotipo GG de
SMAD6
: rs12913975 (
P = 0,024
, Figura 1A) o el genotipo TT de
INHBC
: rs4760259 (
P = 0,045
, Figura 1B). Cuando analizamos los subgrupos combinadas, estas tasas mostraron menor para los que tienen tanto el genotipo GG de
SMAD6
: rs12913975 y el genotipo TT de
INHBC
: rs4760259 (
P =
0,003, figura 1C). También se analizaron otros 31 SNPs en la vía de TGF-β en la Tabla 1, pero no se encontró ninguna correlación significativa (
P = 0,877
, la figura 1D para
TGFB1
: rs4803455; actualizada de otros 30 SNPs seleccionados no presentados).
Los pacientes fueron estratificados por los genotipos. (A)
SMAD6
: rs12913975; (B)
INHBC
: rs4760259; (C) en combinación; (D)
TGFB1
: rs4803455. El genotipo GG de rs12913975 y el genotipo TT para rs4760259 se asociaron con significativamente menor cerebral acumulativa de supervivencia libre de metástasis en comparación con los otros genotipos.
Tabla 3 y 4 se muestran los resultados de los análisis de Kaplan-Meier de BM incidencia en función del genotipo a los 24 meses desde el diagnóstico. En general, la BM desarrolla con más frecuencia en los pacientes con el genotipo GG de
SMAD6
: rs12913975 (43%) o el genotipo TT de
INHBC
: rs4760259 (44%) en comparación con el GA ( 21%) o genotipos /CC CT (27%). Estas asociaciones entre el genotipo y el BM fueron estadísticamente significativas para ambos subgrupos. Cuando analizamos los subgrupos combinados, podemos ver que tiene tanto GG (rs12913975) y TT (rs4760259) muestran una mayor probabilidad de BM (52% vs 28%,
P = 0,003
, Tabla 4). Un análisis multivariante de Cox de riesgos proporcionales mostró el genotipo GG de
SMAD6
: rs12913975 y el genotipo TT de
INHBC
: rs4760259 se asoció con un riesgo significativamente mayor de metástasis cerebral (HR 2,540, IC del 95% 1,204 a 5,359,
P = 0,014
; y HR 1,885, IC del 95%: 1,086 a 3,273,
P = 0,024
, respectivamente), después del ajuste de fase, la histología, la edad y la condición de fumador . Cuando analizar subgrupos combinadas, estas tasas mostraron mayor para los que tienen tanto el genotipo GG de
SMAD6
: rs12913975 y el genotipo TT de
INHBC
: rs4760259 (HR 2,353, IC del 95%: 1,390-3,985 ,
P
= 0,001). Por otra parte, cuando se repitió el análisis con exclusión de los pacientes que se presentaron con BM en el diagnóstico de NSCLC, la asociación entre el BM y los dos genotipos se mantuvo significativa (Tabla 3 y 4). Análisis similares de los otros 31 SNPs seleccionados mostraron ninguna asociación entre el genotipo y cualquier otra incidencia de la BM (Tabla 5 y 6).
Discusión
en este estudio, se evaluó sistemáticamente las asociaciones entre un panel amplio de variantes genéticas en el TGF-β señalización vía de los genes y el riesgo BM. Se encontró que SNPs en
SMAD6
: GG rs12913975 o
INHBC
: rs4760259 TT se asociaron con la incidencia de la BM. A lo mejor de nuestro conocimiento, esta es la primera evidencia que muestra esta asociación en pacientes con cáncer de pulmón. Con la validación, esta prueba podría ser utilizado como un biomarcador predictivo para identificar pacientes con alto riesgo de desarrollar metástasis en el cerebro durante los primeros 24 meses después del diagnóstico.
Uno de los polimorfismos que se encuentran asociados con el riesgo BM fue en
SMAD6
, que codifica una proteína que se localiza en ambos núcleos y citoplasma. Smad6 y Smad7 actúan como Smads inhibidoras "", inhibidor de TGF-β de señalización de la familia [21]. La inducción de la expresión de Smad7 y Smad6 por la proteína morfogénica ósea y la señalización de TGF-β representa un mecanismo de retroalimentación auto-inhibidor en la ruta de TGF-β [21].
SMAD6
se expresa en la mayoría de los tejidos humanos, incluyendo el pulmón, pero su función en la tumorigénesis aún no se establece. Un estudio retrospectivo anterior mostró que
SMAD7
sobreexpresión está vinculada con una reducción en la incidencia de metástasis óseas del melanoma y el cáncer de mama [22]. La similitud estructural entre las proteínas Smad6 y Smad7 sugiere que ambas proteínas pueden estar implicados en la metástasis a través de mecanismos similares. Variantes en
SMAD6
se han relacionado con el pronóstico en el cáncer de ovario [23], cáncer de mama y el carcinoma de páncreas; polimorfismo en
SMAD6
también se han relacionado con la supervivencia en NSCLC [24]. Metástasis, especialmente metástasis cerebrales, es un factor importante asociado con un mal pronóstico, y SNPs en
SMAD6
puede contribuir a la metástasis, incluyen metástasis en el SNC.
También encontramos
INHBC
: rs4760259 polimorfismos que se asocian con el riesgo BM. El
INHBC
gen se localiza en el cromosoma humano 12, región q13.1, y codifica una proteína llamada βC, perteneciente al subgrupo inhibina. proteínas inhibina y activina, junto con diversos factores de crecimiento y diferenciación, Muellerian sustancia inhibidora, y otras proteínas, pertenecen a la superfamilia de TGF-β. Activinas tienen muchos efectos sobre la formación de mesodermo [25], la proliferación celular y la apoptosis [26], la morfogénesis [27], inflamación [28] y la reproducción [29] de ramificación. Una α-subunidad y cuatro isoformas de la subunidad beta-(ßA, βB, βCand βE) se han encontrado en mamíferos y seres humanos [30]. La activina α, subunidades ßA, y βB y sus homo- /heterodímeros han sido bien caracterizados; activina A (βAβA), por ejemplo, es una proteína pleiotrópica que afecta a la apoptosis, el control del ciclo celular, la angiogénesis y la supresión inmunológica [31]. El papel exacto de la subunidad βC, sin embargo, no está claro. Activina βC subunidad mRNA se ha detectado en la rata y el ratón de pulmón, el epidídimo, testículos, útero, bazo, pituitaria posterior, y la glándula suprarrenal, y en el ovario humano, testículo, placenta, y de próstata [31]. La activina βC subunidad o sus dímeros podrán oponerse a la acción de la activina A. En un estudio in vitro, la activina βC subunidad tuvo un efecto pro-apoptótica en líneas de células hepáticas. Además, la activina βC subunidad se downregulated en líneas celulares de próstata y tumores de hígado [32]. La transfección de la activina βC subunidad en los resultados de próstata PC3 línea celular de cáncer en los niveles de activina A disminuyó [33]. Un estudio reciente mostró que los polimorfismos en
INHBC
se asocia con el riesgo de cáncer de ovario [34]. Otro estudio mostró que se asocia fuertemente con la supervivencia en NSCLC [24]. Se puede observar que activina βC subunidad está asociada con la tumorigénesis y el progreso, y metástasis es un paso importante en la progresión tumoral que está fuertemente asociada con un mal pronóstico, por lo tanto podemos creer SNPs en
INHBC
puede contribut para BM.
un único SNP a menudo proporciona un efecto modesto o indetectable mientras que los efectos amplificados de SNPs combinados en la misma vía puede mejorar la capacidad de predicción. Se analizó la asociación con el BM en pacientes con ambos dos genotipos. Una tendencia clara y significativa evidente de mayor riesgo con los subgrupos combinados. Estos resultados sugieren una influencia acumulativa de múltiples variantes genéticas dentro de la vía de señalización de TGF-β fueron capaces de mejorar aún más la capacidad de predicción.
Sin embargo, ninguno de los SNPs se identificaron como vinculados con el BM está situado en la región de codificación , que sugieren que estos SNP pueden no afectar a
SMAD6
o
INHBC
función directamente sino que puede cambiar los niveles de expresión génica a través de afectar a regiones reguladoras oa través de la vinculación con otros SNPs que afectan a la actividad del gen . Además in vitro e in vivo son necesarios estudios funcionales para confirmar la importancia funcional de la identificada
SMAD6
y
INHBC
SNPs.
Por otra parte, se encontró que 48% de los pacientes que son dos alelos de riesgo no tienen metástasis cerebral (Tabla 4), y el 1,7% (1/60) de los pacientes con metástasis cerebral no llevan ninguno de los dos genotipos de alto riesgo. Como la heterogeneidad y complejidad genética de NSCLC, se especula que algunos otros factores y SNPs en otras vías de señalización que regulan la proliferación celular y la migración pueden también asociadas con el riesgo de BM. Se necesitan investigaciones adicionales para mejorar aún más el poder predictivo.
PCI se considera parte del tratamiento estándar para el SCLC en estadio limitado, ya que hasta el 80% de estos pacientes desarrollan BM [35], [36]. Slotman et al. llevó a cabo un ensayo con 286 pacientes con CPCP en estadio que fueron aleatorizados para recibir ya sea PCI o PCI no. La supervivencia a 1 año mejoró de 13.3 a la 27.1% [6]. En este momento, PCI casi todos los pacientes con CPCP deben ser ofrecidos a reducir la posibilidad de BM y mejoró la supervivencia global. En la actualidad, la intensidad del tratamiento profiláctico para la leucemia linfoblástica aguda se ajusta al riesgo de sistema nervioso (CNS) recaída de [37]. ensayos aleatorizados y controlados previos [7], [8], [9] y se han publicado varios estudios prospectivos que evalúen PCI para el NSCLC. Los estudios han mostrar de manera significativa que la ICP se administra a pacientes mejora el control de la enfermedad intracraneal. Sin embargo, ninguno de estos estudios han demostrado alguna vez un beneficio de supervivencia con la aplicación de PCI. El ensayo RTOG más reciente (0214) para evaluar el papel de la ICP en LA-NSCLC lamentablemente cerró antes de tiempo debido a la falta de quórum. Si bien hubo un resultado prometedor en las metástasis intracraneales disminuyó en el grupo de tratamiento, esto no se tradujo en un beneficio en la supervivencia [4]. Joseph A et al. análisis no está claro en cuanto a si este es secundario a la insuficiencia de la identificación de la cohorte más adecuado para la prevención, la incapacidad de la radiación para efectuar la suficiente prevención de la enfermedad intracraneal debido a un tumor relativamente de radio-resistentes, o la necesidad de tratamientos sistémicos más efectivos para controlar enfermedad extracraneal por lo que la supervivencia de los pacientes es lo suficientemente largo para ver el beneficio de PCI [1]. Debido a que no existe una prueba predictiva para identificar a los pacientes con alto riesgo de metástasis cerebral, PCI se ha dado de forma no selectiva a todos los pacientes. PCI podría afectar negativamente a la función neurocognitiva y la calidad de vida en los pacientes que no necesitan PCI [4]. Si los hallazgos del estudio actual son validados en un estudio con un poder estadístico adecuado de forma prospectiva, podríamos utilizar los SNPs identificados en este estudio como una prueba de pretratamiento para seleccionar a los pacientes que se beneficiarían de PCI, evitando al mismo tiempo la ICP en pacientes que no lo necesitan.
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. El pequeño número de pacientes plantea la posibilidad de que algunos de nuestros resultados se debieron a la casualidad. Futuros estudios son necesarios para la identidad significado funcional de las variantes genéticas que hemos identificado, así como para confirmar o externamente evaluar las asociaciones en poblaciones independientes.
Conclusiones
Se encontró que el genotipo GG de
SMAD6
: rs12913975 y el genotipo TT de
INHBC
: rs4760259 se asociaron con la incidencia de la BM en pacientes con NSCLC. Estos hallazgos fueron confirmados en tanto Kaplan-Meier y multivariante de Cox análisis de riesgos proporcionales, esta última ajustada por estadio de la enfermedad, la histología del tumor, la edad y la condición de fumador del paciente. Estos hallazgos pueden ser útiles en futuros esfuerzos para identificar a los pacientes con alto riesgo de metástasis cerebral.