Extracto
survivina /BIRC5 es un marcador pronóstico potencialmente interesante y diana terapéutica en el cáncer colorrectal (CCR). Sin embargo, los datos disponibles sobre la expresión de survivina en el CCR son heterogéneos. Por lo tanto, para aclarar la importancia pronóstica de la survivina en pacientes con CCR y su asociación con parámetros clínico se realizó un metanálisis. Hemos examinado PubMed y EMBASE para aquellos estudios que investigaron el valor pronóstico de survivina y su asociación con los parámetros clínico-patológicos en el CCR. Se extrajeron los datos de los estudios elegibles y se incluyeron en el meta-análisis utilizando un modelo de efectos aleatorios. Electronical búsqueda en la literatura identificó 15 estudios que incluyeron 1934 pacientes con CCR sobre todo la detección de survivina mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHC). los cocientes de riesgos agrupados de 11 estudios que realizaron el análisis de supervivencia reveló una correlación positiva entre la expresión de survivina y el mal pronóstico (HR 1,93; IC del 95%: 1,55 a 2,42;
P Hotel & lt; 0,00001; I
2 = 23 %). Los análisis de subgrupos con respecto al método de detección, estimación de recursos humanos, la puntuación global de calidad y el país de origen en el que se realizó el estudio apoya la estabilidad de esta observación. Además, los meta-análisis reveló una asociación significativa entre la expresión de survivina y la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos (OR: 0,37; IC del 95%: 0,19 a 0,75; I
2 = 61%) o vaso sanguíneo invasión (OR: IC del 95%; 0,50: 0,28-0,90; I
2 = 0%). La expresión de survivina indica mal pronóstico y un fenotipo pro-metastásico y puede ser útil en la identificación de un subgrupo de pacientes que podrían beneficiarse de una terapia dirigida contra survivina en el CCR
Visto:. Krieg A, Werner TA, Verde PE , Stoecklein NH, Knoefel WT (2013) Significado pronóstico clínico-patológico y de survivina en el cáncer colorrectal: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (6): e65338. doi: 10.1371 /journal.pone.0065338
Editor: M. Srinivasa Srinivasula, IISER-TVM, India
Recibido: 27 Febrero, 2013; Aceptado: April 24, 2013; Publicado: Junio del 3, 2013
Derechos de Autor © 2013 Krieg et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio fue apoyado en parte por la Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG (KR 3496 /2-1 a AK). No se recibió financiación externa adicional para este estudio. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
según lo informado por la Agencia Internacional para la Investigación del cáncer, el cáncer colorrectal (CCR) causa alrededor de 608.000 muertes en todo el mundo por año, lo que es la cuarta causa principal de muerte por cáncer después del de pulmón, de estómago y cáncer de hígado [1 ]. La terapia para los pacientes con la UICC (Unión Internacional contra el Cáncer) en estadio I y II es la resección primaria de acuerdo con los principios oncológicos. Debido a los buenos resultados, con una tasa de 5 años de supervivencia específica del cáncer del 90% para el estadio I y del 80% para los tumores en estadio II, respectivamente, no hay ninguna prueba de beneficio para la administración de cualquier quimioterapia adyuvante en estadio I y II pacientes [2], [3]. Por el contrario, los pacientes con ganglios linfáticos positivos etapa III se benefician claramente de la quimioterapia adyuvante tras la resección quirúrgica del tumor. conceptos de tratamiento adyuvante actuales en CRC incluyen 5-fluorouracilo y ácido folínico en combinación con oxaliplatino según el esquema FOLFOX4 [4]. Sin embargo, un problema importante sigue siendo un tratamiento eficaz de CRC recurrente y etapas avanzadas del tumor con metástasis distantes (UICC etapa IV). Durante los últimos años, nuevos conceptos quimioterapéuticos se centraron en el desarrollo de terapias dirigidas, que han mejorado la supervivencia global en pacientes con CCR [5]. Un principio básico en la identificación de objetivos moleculares adecuados es al perfil tumores para los biomarcadores moleculares potenciales que se asocian con el pronóstico y la progresión tumoral [6]. Por consiguiente, las dianas moleculares, tales como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), receptores humanos de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y otros han sido identificados en CRC y, o bien están ya utilizado en terapias contra el cáncer o están en proceso de evaluación en los ensayos clínicos [5].
expresión alterada de las proteínas con potencial anti-apoptótica es conocido para modular la viabilidad de células tumorales y resistencia a la muerte celular programada. Además, la sobreexpresión de proteínas anti-apoptóticas conduce a la resistencia contra la quimioterapia convencional. En este contexto, se ha descubierto recientemente que el inhibidor de proteína de apoptosis familia (IAP), no sólo que se sobreexpresa en los tumores malignos, sino también para ser asociado con un mal pronóstico [7]. Podría decirse que uno de los miembros más estudiados de la familia IAP es survivina que contiene sólo una copia de un dominio conservado llamado baculovirus repetición IAP (BIR) [8]. Funcionalmente, la survivina no sólo actúa como antagonista de la muerte celular apoptótica por la inhibición de las caspasas en un complejo con ligada al cromosoma X inhibidor de la proteína de la apoptosis (XIAP), pero también como un regulador de la mitosis [9], [10]. Curiosamente, un complejo survivin-XIAP promueve a través de TGF-beta quinasa activada 1 proteína de unión 1 (TAB1) activado /TGF-beta quinasa 1 (TAK1) y posterior Nuclear Factor kappaB (NF-kB) invasión de células tumorales de activación y la metástasis por la activación de las quinasas de la motilidad celular FAK (quinasa de adhesión focal) y Src (sarcoma) [11].
en condiciones fisiológicas, la survivina se expresa en la proliferación de tejidos fetales, pero no en la mayoría de los tejidos adultos diferenciados [8]. Los análisis de transcriptomes humanos identificados survivina a ser uno de los 40 genes que se expresan en niveles elevados en los tejidos de cáncer pero no en las células normales [12]. De acuerdo con estas investigaciones, durante las últimas décadas muchos estudios informaron no sólo un aumento de la expresión de survivina en las neoplasias humanas más comunes, tales como el cáncer no microcítico de pulmón, cáncer gástrico, cáncer colorrectal y cáncer de hígado, pero también una asociación con un mal pronóstico [ ,,,0],13], [14], [15], [16].
los estudios previos han sugerido que la sobreexpresión de survivina en el CCR podría servir como factor pronóstico, pero la relación directa de los niveles de expresión de survivina a las variables clinicopatológicas y pacientes "supervivencia sigue siendo controvertido. Por lo tanto, hemos realizado una revisión sistemática de la literatura y analizamos el papel de la survivina como marcador pronóstico y clínico-patológica en el CCR por el meta-análisis.
Materiales y Métodos
Literatura Buscar
Una búsqueda bibliográfica a través de bases de datos PubMed y EMBASE se llevó a cabo el 21 de noviembre
st, 2012 para encontrar artículos que evaluaron el papel de la survivina en el CCR usando las siguientes palabras clave y palabras de texto: (1) colon o del colon o colorrectal o rectal, y (2) el cáncer o carcinoma o tumor o neoplasia, y (3) la survivina o BIRC5.
Criterios de selección
Todos los artículos elegibles que examinaron la relación entre la expresión de survivina y las variables clinicopatológicas y se extrajeron la supervivencia global. Por lo tanto, en primer lugar el resumen y el título de las publicaciones, que hemos recibido de nuestro análisis de bases de datos inicial, fueron analizados por A. K. para encontrar exactamente aquellos artículos que examinaron la asociación entre la survivina y los parámetros clínico-patológicos y /o la supervivencia global en el CCR. Después de que los resúmenes que cumplieron estos criterios, se lea cuidadosamente, se analizaron los textos completos e incluidos en el meta-análisis de acuerdo con los siguientes criterios: (1) la expresión de survivina se evaluó en el CCR mediante inmunohistoquímica o inversa de la reacción de transcripción y la cadena de la polimerasa ( RT-PCR) de análisis; (2) los niveles de expresión de survivina se compararon con pacientes características clinicopatológicas y /o la supervivencia global; (3) documentos fueron escritos como documento completo en Inglés; (4) Se proporcionaron los cocientes de riesgo (HR) para la supervivencia global o podrían calcularse a partir de los datos presentados; (5) artículos que proporcionaron suficientes datos que comparan la expresión de survivina con los datos clínico-patológicos y que nos permitieron calcular la odds ratio (OR); (6) si un autor publicado datos sobre el mismo grupo de pacientes en más de una revista, se seleccionó el estudio más completo de nuestro meta-análisis; (7) estudios que proporcionaron sólo información acerca citoplasmática y /o expresión nuclear de survivina fueron excluidos.
Extracción de datos
Para la extracción de los datos, los artículos fueron revisados por dos investigadores independientes (AK) y TAW . Los datos extraídos fueron registrados por ambos investigadores de forma independiente en bases de datos separadas incluyendo el nombre del primer autor, año de publicación, lugar de estudios, número de pacientes, el género, la edad, la metodología de laboratorio, las características del tumor, la información acerca de la terapia neoadyuvante, el valor de corte y de recursos humanos con intervalo de confianza (IC). bases de datos completados se compararon y analizaron por ambos investigadores para encontrar si se requiere un consenso.
Evaluación de la Calidad
Metodología calidad fue evaluada por 2 investigadores independientes (AK y TAW) leyendo y anotando cada publicación según a la escala de calidad para los factores pronósticos biológicos establecidos por el Grupo de Trabajo Europeo de cáncer de pulmón (ELCWP) [17]. Esta escala evalúa el diseño científico, la metodología de laboratorio, generalización y análisis de resultados. Cada categoría puede llegar a un máximo de 10 puntos, lo que teóricamente se traduce en una puntuación total máxima de 40. Ambos investigadores compararon sus puntuaciones calculadas y, si es necesario, se logró una puntuación de consenso para cada categoría durante una reunión. Las puntuaciones finales representan el porcentaje de la puntuación máxima alcanzable, que van de 0 a 100%. Por lo tanto, los valores más altos reflejan una mejor calidad metodológica.
Desde el análisis de los resultados "" categoría sólo permite la evaluación de los artículos que llevan a cabo los análisis de supervivencia, en esta sección es imposible evaluar los estudios que sólo han examinado la asociación de survivina con variables clinicopatológicas. En consecuencia, los estudios sin análisis de supervivencia se caracterizan por una menor puntuación global.
Análisis estadístico
La fuerza de la asociación entre la positividad survivina y parámetros clínico se expresó como O. variables clínico incluyen el género, la profundidad de la invasión, la diferenciación, la metástasis en los ganglios linfáticos, invasión de vasos linfáticos, invasión de vasos sanguíneos y el estadio de la UICC o la clasificación de Duke. En algunos análisis se combinaron los datos, incluyendo T1 y T2
frente
T3 y T4, la UICC etapa I y II (equivalente a A y B de Duke)
frente
III y IV (equivalente a la de Duke C y D), o bien y moderada diferenciación
frente
pobre diferenciación. Para este propósito, el número de casos positivos de survivina en relación con el número total de casos en cada subgrupo fue sometida para el análisis de cada variable.
HRs se utilizaron para describir la intensidad de la asociación entre los niveles de expresión de survivina y sobrevivencia promedio. Un HR & gt; 1 indican un peor pronóstico en pacientes con sobreexpresión de survivina. Si HR y 95% CI se especifica dentro de los artículos, estos datos fueron extraídos y utilizados para calcular la HR resumida. De lo contrario, HR y 95% CI se calcula mediante la lectura de Kaplan-Meier de supervivencia utilizando el software de Engauge Digitalizador versión 4.1 (http://digitizer.sourceforge.net/). A continuación, se utilizaron los datos extraídos para reconstruir la AR y su varianza mediante la realización de análisis de supervivencia (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, EE.UU.), donde tuvimos que asumir que el número de casos censurados fue constante durante el período de seguimiento . hasta
la heterogeneidad estadística se probó mediante la prueba Q de Cochrane (Chi-cuadrado; Chi
2) y mediante la medición de inconsistencia (I
2) [18], [19]. Ya que tuvimos que asumir que los datos sean analizados consisten en diferentes poblaciones, las RUP y los CRI con IC del 95% se agruparon por el método de DerSimonian y Laird (modelo de efectos aleatorios) [20]. Estabilidad de los meta-análisis se ensayó mediante análisis de subgrupos y de un solo sentido los análisis de sensibilidad. Review Manager 5.0 (http://ims.cochrane.org/revman) se utilizó para realizar un metanálisis y preparar resultados gráficos. Las transferencias de embudo fueron diseñados para evaluar el riesgo de sesgo de publicación. Las pruebas no paramétricas compararon las puntuaciones de calidad entre los distintos subgrupos. Un
P
-valor inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativa.
Resultados
Selección de los estudios y las características
De acuerdo con nuestros criterios definidos, electrónico de búsqueda de base de datos a través de PubMed y EMBASE recuperó 374 y 135 artículos, respectivamente (Figura 1). Mediante una cuidadosa lectura de los resúmenes se identificaron 53 estudios que se centraron en la expresión de survivina en la muestra de cáncer de colon y por lo tanto se incluyeron en el proceso de revisión de texto completo. Después de leer los textos completos de los 53 artículos restantes, 38 artículos tuvieron que ser excluidos porque se diferencian entre la expresión de survivina en el citoplasma y el núcleo (n = 7), los datos no eran extraíbles (n = 9) o no proporcionar información sobre la supervivencia global o parámetros clínico (n = 22). Por último, para evaluar el significado pronóstico y clínico-patológica de survivina como un biomarcador potencial en CRC que inscribió 15 estudios elegibles en nuestro meta-análisis que fueron publicados entre 1998 y 2012 [14], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34].
Como se resume en el cuadro 1, 10 estudios incluyeron pacientes de Asia, Europa y 3 a partir de 1 de Australia y Egipto, respectivamente. La expresión de survivina se ha detectado ya sea por el método de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) (n = 2) o por inmunohistoquímica (IHC; n = 13), mientras que en 3 estudios se construyó un microarray de tejido (TMA). Once estudios incluyeron pacientes con CCR de las etapas de la UICC I-IV, 1 estudio investigó la expresión de survivina sólo en la UICC estadio III CRC y los 3 restantes estudios no proporcionó ninguna información con respecto a la etapa de la UICC. Dos estudios incluyeron sólo los pacientes con cáncer de recto, y la mayoría de estos pacientes recibieron radioterapia neoadyuvante (RT) o una radio-quimioterapia combinada (ECA). Un estudio informó sólo la inclusión de pacientes con cáncer de colon. Además de las dos publicaciones mencionadas anteriormente, ninguno de los otros estudios informó sobre el uso de los conceptos de tratamiento neoadyuvante
Un total de 1934 pacientes fueron reclutados en los 15 estudios (media:. 129; rango: 41 a 620), mientras que 11 estudios que incluyeron 1528 pacientes (media: 139; rango: 41 a 620) han investigado el valor pronóstico de la survivina en el CCR. En 4 estudios, no se informaron datos que comparan los parámetros clínico-patológicos en el contexto de la expresión de survivina o extraíble. Seis estudios evaluaron la asociación entre los niveles de expresión de survivina y la supervivencia global en el análisis multivariante, los 5 restantes presentan las curvas de supervivencia.
Estudio de Calidad
Para estimar la calidad de los estudios incluidos en el meta-análisis, evaluamos el diseño del estudio, la metodología de laboratorio, generalización, análisis de resultados y se calcula una puntuación global de calidad para cada estudio. A continuación, la puntuación final de calidad mundial se expresó como porcentaje de la puntuación máxima alcanzable total. Por lo tanto, la media de la puntuación global de la calidad de los estudios incluidos fue 53,8% (rango 37,5 a 72,5%) (Tabla 2). Sin embargo, hay que tener en cuenta que la puntuación se evalúa bajo el "análisis de los resultados" sección sólo estudios en los que se realizó un análisis de supervivencia. En consecuencia, desde 4 estudios no proporcionaron datos de supervivencia, no podían ser calificados en esta categoría que resulta en una baja puntuación de calidad global. Es importante destacar que, al comparar las puntuaciones de calidad para el diseño, la metodología de laboratorio y generalización de publicaciones que presentan los datos de supervivencia con aquellos que analizan sólo los parámetros clínico, una diferencia estadísticamente significativa se hizo evidente. Los estudios que realizaron un análisis multivariado logran, como era de esperar, un valor mucho más elevado para "análisis de los resultados", así como para la puntuación global de calidad. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la calidad de los estudios de Asia o de otros países se hizo evidente.
Resultados de estudios y metanálisis
En primer lugar, analizamos si los niveles de expresión de survivina se asociaron con la supervivencia global en pacientes con CCR. Para este propósito, se pudieron incluir 11 estudios con un total de 1528 pacientes. La mayoría de estos estudios se analizó la asociación entre la survivina y la supervivencia global en todas las etapas de CRC. Sarela y colegas [14] Los tumores en estadio IV excluidos para el análisis de supervivencia, y otros investigaron única etapa III CRC [25] o proporcionado ninguna información sobre el estadio del tumor [30]. De estos 11 estudios, Kawasaki [21] y Kalliakmanis [31] no encontró ninguna asociación significativa entre la expresión de survivina y la supervivencia global. Además, cuando se utiliza la AR y al
P
-valor reportado por Xiaoyuan [30], Review Manager 5.0 calculada diferentes elementos de configuración que aquellos que fueron publicadas.
El CR agrupado de todos los estudios mostraron que los niveles de expresión de survivina alta se asociaron con una disminución en la supervivencia global en el CCR (HR 1,93; IC del 95%: 1,55 a 2,42;
P Hotel & lt; 0,00001) (Figura 2 a). Es importante destacar que la prueba Q de Cochrane (Chi
2 = 13,03;
P
= 0,22) y la prueba de inconsistencia (I
2 = 23%) podría excluir una heterogeneidad significativa. Por otra parte, cuando la inspección visual del gráfico en embudo de un sesgo de publicación no se hizo evidente (Figura 2 B). Además, se realizó un solo sentido el análisis de sensibilidad por etapas con exclusión de un único estudio y calcular de nuevo la HR resumido para los estudios restantes (datos no mostrados). Según este análisis, hemos subrayado que la estabilidad de nuestros resultados apoyan la survivina como marcador pronóstico en el CCR no fueron influenciados por cualquier estudio determinado.
(A) blot El bosque refleja el individuo y CR agrupado con IC. La heterogeneidad se calculó mediante la prueba Q de Cochrane (prueba de Chi-cuadrado; Chi
2) y midiendo la inconsistencia (I
2). (B) Embudo blot fue diseñado para visualizar un posible sesgo de publicación.
A continuación, se realizó un análisis de subgrupos para investigar si había diferencias en los resultados con respecto al método de detección, estimación de recursos humanos, la puntuación global de calidad y el país de origen en el que se realizó el estudio (Tabla 3). A pesar del número limitado de estudios que eran elegibles para este meta-análisis, el método de detección de survivina no tuvo impacto en el valor pronóstico de la survivina en el CCR, aunque los estudios utilizando RT-PCR análisis mostraron un efecto pronóstico más pronunciada. Tanto, la realización de estudios o análisis univariado multivariante conocer survivina ser un marcador pronóstico en el CCR, aunque este último se caracteriza por un alto CRI agrupado. Después de calcular la puntuación media global de la calidad y la categorización de los estudios en un grupo, que se caracterizó por un nivel de calidad que era mayor o menor que el valor medio, no se detectó una diferencia notoria entre ambos grupos. Los análisis de subgrupos en relación con el país de origen del estudio reveló que los estudios fuera de Asia mostraron un valor pronóstico más fuerte de survivina en el CCR. Es importante destacar que todos estos análisis de subgrupos no reveló heterogeneidad. Aunque no fue posible realizar un análisis de subgrupos en la definición de la etapa del tumor, se calculó la HR Resumen de los estudios que incluyeron pacientes con todos los estadios de la enfermedad I-IV (n = 8) y los estudios excluidos que, o bien no se hayan indicado las etapas del tumor o que incluido sólo ciertas fases del tumor. Sin embargo, el CR agrupado de los estudios que incluyeron todas las etapas tumorales nuevamente con el apoyo de survivina como marcador pronóstico (HR: 1,85; IC del 95%: 1,39 a 2,46;
P Hotel & lt; 0,0001; I
2 = 37 %). El mismo valor pronóstico se hizo evidente cuando analizamos estudios en los que surgió el texto que no se utilizaron conceptos de tratamiento neoadyuvante (n = 8; de alto riesgo: 1,80; IC del 95%: 1,40 a 2,31;
P Hotel & lt; 0,00001 ; I
2 = 29%). Al excluir los estudios que investigaron sólo cánceres localizados ya sea en el recto (n = 1) o dos puntos (sin el recto; n = 1), el CR agrupado subrayó una vez más la solidez de los resultados (HR: 1,98; IC del 95%: 1.51- 2,58;
P Hotel & lt; 0,00001;. I
2 = 28%) guía empresas
Para obtener información pormenorizada sobre el papel de la survivina como marcador biológico, el próximo investigó la asociación sobreexpresión de survivina con parámetros clínico (Tabla 4). A pesar del número limitado de estudios, un modelo de efectos aleatorios reveló una asociación entre la expresión de survivina y la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos o invasión de vasos sanguíneos (Figura 3 A y B). Por lo tanto, el número de pacientes con ganglios linfáticos positivos (OR: 0,37; IC del 95%: 0,19-0,75;
P = 0,006
; I
2 = 61%) o la invasión de los vasos sanguíneos del tumor por células (OR: 0,50; IC del 95%: 0.28-0.90;
P
= 0,02; I
2 = 0%) fue mayor en el grupo de los tumores positivos survivina. Sin embargo, el meta-análisis de los estudios que investigan la relación entre la survivina y la metástasis de los ganglios linfáticos mostró una ligera heterogeneidad.
blot Bosque refleja el individuo ha resumido OR con IC para la relación entre la expresión de survivina y (A) la metástasis de los ganglios linfáticos o (B) la invasión de los vasos sanguíneos. La heterogeneidad se verificó mediante la prueba Q de Cochrane (Chi-cuadrado; Chi
2). E inconsistencia (I
2)
Discusión
Desde survivina /BIRC5, el miembro más pequeño de la familia IAP que se caracteriza estructuralmente por un solo dominio BIR, se ha identificado y ha demostrado que se sobreexpresa en tejidos de cáncer, ha atraído un interés creciente [8]. Funcionalmente, survivin exhibe funciones distintas durante la progresión del ciclo celular o como inhibidor de la muerte celular programada junto con el miembro de la familia IAP XIAP, mediante la promoción de la estabilidad de XIAP y sinérgicamente la inhibición de la caspasa-9 [10]. Además, la survivina promueve por complejación XIAP invasión y la migración de células malignas a través de vías NF-kB, al parecer contribuye a la metástasis [11]. Como consecuencia de ello, en las últimas décadas survivin ha generado considerable interés como blanco terapéutico en el cáncer lo que resulta en muchos estudios que investigaron la expresión de survivina en los tumores malignos, tales como cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, carcinoma de células renales y muchos otros [ ,,,0],13], [15], [21], [35], [36]. Sin embargo, algunas de estas publicaciones presentan datos contradictorios, aunque se realizaron en la misma entidad tumor. Por lo tanto, es importante combinar e investigar estos datos en los metanálisis para obtener una mejor comprensión de una posible asociación entre los parámetros clínico-patológicos y survivina, así como el pronóstico en pacientes con cáncer.
De acuerdo con ello, se realizó un meta- análisis de 15 estudios elegibles para evaluar la asociación entre la expresión de survivina y parámetros clínico o la supervivencia global en pacientes con CCR. Curiosamente, hemos encontrado que la expresión de survivina correlacionada con la invasión de los vasos sanguíneos y la existencia de metástasis en los ganglios linfáticos. El pequeño número de estudios que investigaron la relación entre la expresión de survivina y la invasión de los vasos sanguíneos o linfáticos metástasis en los ganglios podría explicar la heterogeneidad que se hizo evidente al comparar el estado ganglionar con sobreexpresión de survivina. Por otra parte la heterogeneidad podría ser también explica por una amplitud variable del linfadenectomía durante la cirugía entre los estudios o el uso de diferentes sistemas de clasificación. Por lo tanto, ninguno de los estudios informaron el número de ganglios linfáticos que fueron recuperados por la linfadenectomía. En este contexto, se ha sugerido que el número de ganglios linfáticos disecados predice con mayor precisión la supervivencia en pacientes con CRC que condujo a la recomendación para evaluar al menos un mínimo de 12 ganglios linfáticos [37], [38].
en teoría, la observación de que la sobreexpresión de survivina estaba asociada con la invasión de los vasos sanguíneos y la metástasis de los ganglios linfáticos se apoya en los resultados de Mehrotra et al [11] que se encontró survivin para estimular la capacidad de invasión de células tumorales, así como la formación de metástasis en un complejo con XIAP. Por lo tanto, es tentador especular que los tumores que expresan tanto survivina y XIAP se pueden caracterizar por una invasión pronunciada y capacidad metastásica.
Además, nuestro meta-análisis mostró que la expresión de survivina se asoció significativamente con la supervivencia global en el CCR los pacientes en el análisis de los datos de supervivencia de 11 estudios elegibles incluidos en el número total de 1528 pacientes. Lo más importante, cuando se analiza la importancia pronóstica de survivina en el CCR podríamos excluir una heterogeneidad grave.
Sin embargo, nuestro meta-análisis podría tener algunas limitaciones. Una limitación es que se realizó una búsqueda de bases de datos que incluyen sólo los estudios que se han publicado y que no refleje poblaciones representativas ya que los estudios con resultados positivos tienen mayor probabilidad de ser publicados que aquellos que representan los datos negativos. Además de este sesgo de publicación, hay que reconocer que un posible sesgo puede ser el hecho de que todos los estudios fueron de carácter retrospectivo, mientras que, a lo mejor de nuestro conocimiento, de alta calidad de ensayos controlados aleatorios que investigaron la asociación de survivina con parámetros clínico o la supervivencia general no han sido publicados hasta el momento. Además, se incluyeron estudios con diferentes métodos de detección mediante el uso de RT-PCR o inmunohistoquímica, en el que, para estos últimos varios anticuerpos diferentes se utilizaron. Sin embargo, el análisis de subgrupos en la definición de IHC
frente
RT-PCR reveló solamente un valor pronóstico más fuerte en los estudios que realizaron el análisis RT-PCR. Otra fuente de sesgo puede ser debido a la extracción de los datos de las curvas de supervivencia. Los CRI resultantes tienen que ser considerados a ser menos precisos que los CRI de estudios que proporcionaron los resultados de los análisis multivariados. Sin embargo, cuando se calculó el CR agrupado sólo de conjuntos de datos multivariados, la relación entre la survivina y la supervivencia global era aún significativa. No podemos excluir que hemos introducido un sesgo de idioma incluyendo sólo los artículos Inglés escritos que pudieran favorecer resultados positivos [39].
Además, se excluyeron 7 estudios que diferenciaban entre los patrones de expresión de survivina en el núcleo o en el citoplasma, porque sólo tres de estos estudios proporcionaron datos de supervivencia incluso con resultados contradictorios. Aunque survivina se ha demostrado que se expresa en células de cáncer de núcleos y citoplasma, los resultados son inconsistentes que podría ser explicado por la forma de las condiciones de procesamiento de tejido o de la existencia de variantes de empalme diferentes en diferentes compartimentos subcelulares [40]. En este contexto, Mahotka et al. demostrado una ubicación preferentemente citoplasmática de survivina y survivin-2B, mientras que se encontró una distribución nuclear dependiente del ciclo celular para survivin-deltaEx3 [41]. Por otra parte, la piscina citoplásmica de survivina se ha sugerido que participan en la supresión de anoikis en CRC, un proceso de promoción de la supervivencia de células de cáncer durante la extravasación y la invasión dentro del proceso de metástasis [42]. Aunque se excluyeron los estudios que diferenciaban entre las subcelulares niveles de expresión de survivina debido al número pequeño, tiene que ser mencionado que Qi y sus colegas encontraron localización intracelular de survivina para determinar el comportamiento biológico en el cáncer colorrectal [43]. Por lo tanto, en el futuro estudios adicionales deben llevarse a cabo frente a la importancia de la localización subcelular de survivina como marcador pronóstico en el CCR.
Sin embargo, nuestros datos son consistentes con los meta-análisis survivina apoyo como marcador pronóstico en el esófago y el cáncer no microcítico de pulmón de células [44], [45], [46]. En contraste con estos metanálisis, que, además, se analiza la asociación de survivina con parámetros clínico. Sin lugar a dudas, en el futuro, estos resultados deben ser confirmados por estudios prospectivos y aleatorios, sino que proporcionan nuevos conocimientos que apoyan la survivina como un potencial biomarcador pronóstico y blanco biológico para las terapias contra el cáncer en el CCR.
El papel de la survivina en el CCR está una vez más apoyada por la observación de que la survivina se ha identificado como un objetivo de la vía de señalización APC /TCF /beta-catenina por esta promoción de un dysbalance entre la proliferación y la apoptosis en las criptas basales durante la tumorigénesis [47], [48], [ ,,,0],49].
Durante las últimas décadas, se han hecho muchos esfuerzos para desarrollar antagonistas de survivina como terapia dirigida en el cáncer. Hasta la fecha, primera fase II de ensayos utilizando el antagonista de survivina YM155, una molécula pequeña que actúa mediante la inhibición de la actividad del promotor survivin, fue bien tolerado por los pacientes con cáncer de próstata y se difunden gran linfoma de células B que propone este compuesto para ser combinado con otros fármacos citotóxicos [ ,,,0],50], [51], [52]. Además, Idenoue y sus colegas informaron de una vacuna contra el cáncer inmunogénica potente que se dirige a la survivina [53]. Por lo tanto, los tumores con una expresión particularmente alta de survivina podría ser una diana adecuada para anti-survivin-inmunoterapias. En el futuro, puede ser útil para examinar la expresión de survivina en las muestras de CRC, con lo que la identificación de los pacientes que se caracterizan por una característica de mal pronóstico y que podrían beneficiarse de terapias dirigidas contra survivina incluso independientemente de su estadio tumoral.
conclusión, nuestro meta-análisis proporciona pruebas de que la expresión de survivina se asocia con la supervivencia global y un fenotipo metastásico en pacientes con CCR. Por lo tanto, los niveles de expresión de survivina alta no sólo a predecir el pronóstico, pero también pueden ser útiles en la identificación de un subgrupo de pacientes que podrían beneficiarse de una terapia dirigida contra survivina en CRC.