Extracto
Objetivo
La ciclina D1 juega un papel fundamental en la progresión del ciclo celular y el cáncer es sobreexpresa en muchos cánceres humanos, incluyendo el cáncer colorrectal (CRC). Sin embargo, el valor pronóstico de la sobreexpresión de ciclina D1 en el cáncer colorrectal es conflictiva y heterogénea. Hemos llevado a cabo un meta-análisis para evaluar con mayor precisión su significado pronóstico.
Métodos
Una búsqueda bibliográfica exhaustiva de estudios relevantes publicados hasta enero de 2014 se llevó a cabo mediante PubMed, EMBASE, y el ISI Web of Ciencia. El cociente de riesgos instantáneos agrupado (HR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizó para estimar los efectos.
Resultados
Se seleccionaron 22 estudios con 4150 pacientes con CRC para evaluar la asociación entre la ciclina D1 y la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y los parámetros clínico-patológicos. En un modelo de efectos aleatorios, los resultados mostraron que la sobreexpresión de ciclina D1 en el CCR se asoció significativamente con mala OS (HR = 0,73 IC del 95%: 0,63 a 0,85,
P Hotel & lt; 0,001) y DFS ( HR CI = 0,60, 95%: 0,44 a 0,82,
P
= 0,001). Además, la sobreexpresión de ciclina D1 se asoció significativamente con los pacientes ancianos en relación más (≥ 60 años) (OR 0.62, IC 95% 0,44 a 0,89,
P
= 0,009), la invasión tumoral T3,4 (OR 0.70, 95 % IC 0,57-0,85,
P Hotel & lt; 0,001), N positivo (OR 0,75; IC del 95%: 0,60 hasta 0,95,
P = 0,016
) y metástasis a distancia (OR 0.60, 95% IC 0,36-0,99,
P = 0,047
) de CCR.
Conclusión
El meta-análisis de los resultados indicaron que la ciclina D1 es un factor pronóstico desfavorable para CRC. Sobreexpresión de ciclina D1 puede estar asociada con un mal resultado clínico y algunos factores clínico-patológicos tales como la edad, la categoría T, la categoría N y metástasis a distancia en pacientes con CRC
Visto:. Li Y, Wei J, C Xu, Zhao Z, usted T (2014) Significado pronóstico de la ciclina D1 expresión en el cáncer colorrectal: un meta-análisis de estudios observacionales. PLoS ONE 9 (4): e94508. doi: 10.1371 /journal.pone.0094508
Editor: Masaru Katoh, Centro Nacional del Cáncer, Japón
Recibido: 14 Octubre, 2013; Aceptado: March 17, 2014; Publicado: 11 Abril 2014
Derechos de Autor © 2014 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue un estudio dirigido por el investigador. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera. malignidad más frecuente en todo el mundo y la cuarta causa más frecuente de muerte por cáncer en el mundo [1]. La incidencia de CCR en China es menor que en los países occidentales, pero ha aumentado en los últimos años, especialmente en las zonas más desarrolladas [2]. A pesar del desarrollo de modalidades terapéuticas combinadas y la supervivencia global prolongada (OS) y la supervivencia libre de enfermedad (DFS) de pacientes con CRC, el CRC sigue siendo la segunda causa de muerte por cáncer en general [3]. Es valioso para identificar marcadores moleculares predictivos para el pronóstico, lo que sería muy útil en la selección de estrategias terapéuticas y mejorar aún más la supervivencia de los pacientes de CRC.
Mucha atención se ha centrado en la participación de la ciclina D1 en el tumor desarrollo y la progresión [4]. Ciclina D1 ha sido considerado como un oncogén que podría regular la progresión de la fase G1 del ciclo celular a la fase S [5]. Como es conocido por nosotros, la capacidad de la ciclina D1 para conducir el ciclo celular hacia adelante puede ser bloqueada por inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina D1-(CDK), tales como p27 y p21. Como reguladores clave de la etapa de la progresión de G1 en el ciclo celular, la ciclina D1 se ha sospechado que desempeñar un papel fundamental en el proceso de la carcinogénesis y la progresión del cáncer [6]. la expresión de ciclina D1 es conocido que se upregulated en una variedad de tipos de tumores y se produce en un tercio o más de los cánceres colorrectales [7] - [17]. Muchos estudios han evaluado si la sobreexpresión de ciclina D1 puede ser un factor pronóstico de supervivencia en pacientes con CCR. Sin embargo, los resultados de los estudios no son concluyentes y no se ha llegado a ningún consenso. Bahnassy
et al
. [10] y Maeda
et al
. [9] informó de que la sobreexpresión de ciclina D1 se ha asociado con un mal pronóstico, mientras que Holanda
et al
. [11] y Ogino
et al
. [18] sacar una conclusión de que el alto nivel de ciclina D1 indica buen pronóstico. Algunos estudios han mostrado ningún valor pronóstico de la sobreexpresión de ciclina D1 [8], [12], [19]. Cuando se trata de las asociaciones entre la expresión de ciclina D1 y parámetros clínico, los estudios también fueron heterogéneos [10], [15] - [17], [20] - [25], [46]. Es necesario determinar si la sobreexpresión de ciclina D1 es un marcador pronóstico en el CCR.
En este meta-análisis, se recogieron y combinaron de todos los artículos publicados elegibles sobre la relación entre la ciclina D1 y la supervivencia en el CCR. El objetivo de nuestro estudio fue probar la hipótesis de que la sobreexpresión de ciclina D1 podría predecir los resultados clínicos de los pacientes con CCR. Además, se examinó la relación entre la expresión de ciclina D1 y parámetros clínico.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda de
Se realizaron búsquedas en PubMed, EMBASE e ISI Web of Science para identificar los estudios la evaluación de la ciclina D1 como factor pronóstico en pacientes con CCR. Se aplicó el límite superior de los datos de enero de 2014, sin fecha límite inferior. La estrategia de búsqueda realizada en PubMed combina los siguientes términos: (colorrectal o el colon o el recto o colon y recto o intestino grueso o el intestino) Y (cáncer * o carcinoma * O neoplasia * o tumor * O pólipo *) Y (proteína ciclina D1 O CCND 1 O ciclina D1 o ciclina D1) y (prognosi *) (Tabla S1). La búsqueda se limitó a estudios en humanos. La estrategia de búsqueda similar se utilizó en otras bases de datos. El lenguaje de todas las publicaciones se ha limitado solamente Inglés. El título y el resumen de cada estudio identificado en la búsqueda fue escaneada para excluir cualquier queridos claramente irrelevantes. También se revisaron las listas de referencias de cada estudio identificado para identificar los estudios adicionales que contienen información sobre el tema de interés.
Selección de estudios
Criterios de elegibilidad de un estudio incluido en este meta-análisis fueron : (1) para evaluar la expresión de ciclina D1 en los tejidos de cáncer colorrectal primario utilizando immonohistochemistry (IHC) (no en el tejido metastásico o mucosa adyacente al tumor); (2) el punto investigado era OS, DFS; (3) el estudio reportó una razón de riesgo (HR) estima con sus intervalos de confianza del 95% (IC) o los datos suficientes que permita la estimación de la HR y 95% CI de análisis de supervivencia; (4) que se publicará como un documento completo en el idioma Inglés; (5) cuando el mismo autor informó de los resultados de la misma población de pacientes, se incluyó el informe más reciente o el más completo. Los artículos que no pudieron ser identificados en función de título y el resumen solo se recuperaron para la revisión de texto completo. Para determinar la cuestión de múltiples publicaciones de los mismos conjuntos de datos, hemos comprobado todos los nombres de los autores, las instituciones implicadas, y el período de tiempo de reclutamiento de pacientes de los artículos.
Extracción de los datos
Dos autores ( Li Y. y Wei J.) examinaron de forma independiente cada estudio elegible y datos con un protocolo estandarizado (Texto S1) y la hoja de recogida de datos predefinido (hoja de Excel) extrajeron. Los desacuerdos se resolvieron con el tercer autor (Usted T. G.) a través del debate. La información se recogió cuidadosamente de las publicaciones completas, incluidos los siguientes artículos: el primer autor, año de publicación, lugar de estudios, número de participantes, los patrones de tinción de ciclina D1, la elección de las calificaciones terminales de la definición de tinción positiva o intensidad de la tinción, anticuerpo utilizado, la concentración de anticuerpos de trabajo, duración del seguimiento, la categoría T, la categoría N, metástasis a distancia, la histología, y los resultados de pronóstico de interés (DFS y /o el sistema operativo). A medida que el valor de corte para el grupo D1-alta ciclina variado con diferentes estudios, se definió ciclina D1 expresión los valores de altura de acuerdo con los artículos originales. La estadificación del CCR se basa en la clasificación de la UICC revisada en 2009 [26]. la diferenciación del tumor se clasifica por un patólogo según el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se estableció contacto con los autores principales para proporcionar información adicional cuando sea necesario.
Evaluación de la Calidad Estudio
Dos autores (Li Y. y Xu CH) evaluaron de forma independiente la calidad de todos los estudios sobre la base de una sistema de la escala Newcastle-Ottawa (NOS) [27] 9-resultados. Las discrepancias en la puntuación se resolvieron mediante discusión entre los autores. Cada estudio incluidos en el meta-análisis fue juzgado en tres amplias perspectivas: (1) la selección de los grupos de estudio (cuatro artículos, una puntuación de cada uno), (2) la comparabilidad (un artículo, hasta dos anotaciones) y ( 3) la determinación de la exposición o bien resultado de interés (tres artículos, una puntuación de cada uno). Una puntuación presenta una selección de alta calidad de estudio individual. En este sistema 9-resultados, estudios obtuvieron una puntuación igual o mayor que 7 fueron considerados como de alta calidad
Métodos Estadísticos
Los estudios incluidos se dividieron en dos grupos para el análisis:. SG y SLE. Para la agregación cuantitativa de los resultados de supervivencia, que mide el impacto de la sobreexpresión de ciclina D1 en la supervivencia de HR entre las dos distribuciones de supervivencia. intervalos de HR y 95% de confianza (IC) se utilizan para combinar como el valor eficaz. Si estas variables estadísticas no se les dio forma explícita en un artículo, que se estimaron a partir de datos disponibles utilizando métodos reportados por Tierney y colegas [28]. Las curvas de Kaplan-Meier se leyeron usando Engauge Digitalizador versión 4.1 (http://digitizer.sourceforge.net/), y se ingresaron los datos de supervivencia leídos de las curvas de Kaplan-Meier en la hoja de cálculo basado en Tierney [28]. Para el análisis conjunto de la relación entre la sobreexpresión de ciclina D1 y parámetros clínico (edad, tamaño del tumor, categoría T, categoría N, metástasis a distancia, grado histológico), OR y sus IC del 95% se combinaron para dar el valor efectivo. Las estimaciones de recursos humanos individuales se agruparon en un resumen de recursos humanos mediante el uso de métodos de DerSimonian y Laird efectos aleatorios reportados por Yusuf
et al
. [29]. El modelo de efectos aleatorios, que no sólo los pesos de cada estudio por su varianza inversa pero también incluye el intra y las variaciones entre los estudios de casos y por lo tanto es generalmente más conservador, fue elegido. evaluación de la heterogeneidad estadística entre los estudios se realizó mediante el uso de una estadística de heterogeneidad de ji cuadrado
Q
prueba basada. Dada la potencia de prueba bajo, el nivel de significación se definió como
P Hotel & lt; 0,10. El efecto de la heterogeneidad también se cuantificó usando el índice de inconsistencia (
I
2). El
I
2 estadística se define como el porcentaje de variación total entre los estudios atribuible a la heterogeneidad en lugar de la ocasión [
I
2 = (
Q
- df) /
Q
x 100%]. A modo de guía,
I
2 valores de & lt; 25% se puede considerar "baja", los valores de 25-50% pueden considerarse "moderado" y los valores de & gt; 50% se pueden considerar "alto" [30]. Para OS, análisis de subgrupos se realizó por tratamiento (cirugía y cirugía, así como la quimiorradioterapia), la configuración geográfica (CRC pacientes asiáticos y no asiáticos), las muestras (secciones de tejido entero y microarrays de tejidos), patrones de tinción (nuclear, nucleares y amp; citoplasmática y la tinción citoplasmática única), la calidad del estudio (≥7 y & lt; 7), el diseño del estudio (estudios de cohortes y estudios de casos y controles). Para DFS, análisis de subgrupos se realizó mediante tratamiento, escenarios geográficos, patrones de coloración, diseño del estudio y la calidad del estudio.
También se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la influencia de un único estudio sobre la estimación del efecto global mediante la exclusión de uno estudiar a la vez. La posibilidad de sesgo de publicación se evaluó mediante el método de correlación de rangos de Begg y el método de regresión ponderada Egger (
P Hotel & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa representativa de sesgo de publicación). El meta-análisis que incluye metan, METAINF, y el comando metabias se realizó mediante el software Stata 11.0 (Stata Corp, College Station, TX, EE.UU.). Un
valor de p
menos de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo, excepto cuando se especifique lo contrario.
Resultados
Resultados de la búsqueda y el estudio Características
Un total de 477 publicaciones potencialmente relevantes fueron recuperados después de las primeras búsquedas de bases de datos, y 22 estudios observacionales cumplieron los criterios de inclusión predefinidos que comprenden 4150 pacientes para el análisis final [8] - [10], [13] - [25], [31] - [35] , [47]. Sobre la base de la revisión del texto completo, se identificaron 21 estudios [9] - [10], [13] - [25], [31] - [35], [47]. Se identificó un estudio de las listas de referencia [8]. Un diagrama de flujo del proceso de selección de los estudios se presenta en la Figura 1. Se informó que las principales características de los 22 estudios elegibles en la Tabla 1. El tamaño de la muestra de los estudios incluidos varió de 39 a 602 pacientes (mediana del tamaño de la muestra, 188,6 pacientes) y el período de seguimiento variar de 30 a 107 meses. Los estudios se realizaron en 14 países (China, Egipto, Finlandia, Alemania, Grecia, India, Japón, Corea, Países Bajos, Noruega, Polonia, Suecia, Reino Unido y Estados Unidos) y publicados entre 1996 y 2013. Entre los 22 estudios, se realizaron 8 estudios (1395 pacientes, 33,6%) en las poblaciones asiáticas [9], [13], [20], [22], [24], [31], [34], [47], y los estudios restantes (2755 pacientes, 66,4%) seguidos pacientes no asiáticos [8], [10], [14] - [19], [21], [23], [25], [32] - [33], [34 .]
de los 22 estudios, 21 estudios informaron el valor pronóstico de la expresión de ciclina D1 para la SG en pacientes con cáncer colorrectal [8] - [10], [13] - [25 ], [32] - [35], [47]. Respecto al tratamiento, el cáncer colorrectal puede tratarse con cirugía, radioterapia, quimioterapia, o una combinación de estos tratamientos. El estudio podría ser clasificado dos subgrupos en función de si los pacientes recibieron quimiorradioterapia, además de la operación quirúrgica. En el análisis de subgrupos, 16 estudios fueron tratados por cirugía sola [8] - [10], [14] - [25], [35], mientras que 5 estudios fueron tratados con cirugía, así como el tratamiento de quimiorradiación [13], [32] - [34], [47]. Se realizaron 7 estudios (1346 pacientes, 32,7%) en las poblaciones asiáticas [9], [13], [20], [22], [24], [34], [47], y los restantes 14 estudios (2765 pacientes , 67,3%) siguió a los pacientes no asiáticos [8], [10], [14] - [19], [21], [23], [25], [32] - [33], [34]. 17 estudios utilizaron secciones de tejido enteras para detectar el antígeno de ciclina D1 [8] - [10], [13] - [17], [19] - [25], [32] - [33], el tejido mientras que 4 estudios utilizaron microarrays [ ,,,0],18], [34] - [35], [47]. Con respecto a los patrones de tinción, 13 estudios detectaron la ciclina D1 con la ciclina nuclear tinción D1 [9], [14], [16], [18] - [20], [22], [23], [25], [32] - [33], [35], [47], 7 estudios con tinción de ciclina D1 nuclear y citoplasmática combinado [8], [10], [15], [17], [21], [24], [34], y 1 estudio con citoplasmática solamente [13]. 4 estudios se clasificaron en el grupo de baja calidad [16], [20], [32], [34], y 17 estudios fueron de alta calidad grupo [8] - [10], [13] - [15], [17] - [19], [21] - [25], [33], [35], [47]. 3 estudios fueron estudios de casos y controles [10], [20], [25] y 18 eran estudios de cohorte prospectivos [8] - [9], [13] - [19], [21] - [24], [32 ] - [35], [47]. DFS se obtuvo en diez estudios [9] - [10], [13], [16], [21] - [22], [25], [32] - [33], [35]. En el análisis de subgrupos definidos por la configuración geográfica, se realizaron 3 estudios (299 pacientes, 20,6%) en las poblaciones asiáticas [9], [13], [22], y 7 estudios (1153 pacientes, 79,4%), seguido poblaciones no asiáticas [ ,,,0],10], [16], [21], [25], [32] - [33], [35]. Entre estos estudios, siete fueron tratados con cirugía sola [9] - [10], [16], [21] - [22], [25], [35], mientras que tres fueron sometidos a cirugía y tratamientos de quimiorradiación [13], [32] - [33]. Cuando se agrupan de acuerdo a los patrones de tinción, la ciclina D1 se detectó por tinción nuclear en 7 estudios [9], [16], [22], [25], [32] - citoplasmáticos [33], [35], por nuclear y tinción en 2 estudios [10], [21], y por una sola tinción citoplasmática sólo en 1 estudio [13]. En lo que respecta al diseño del estudio, dos eran estudios de casos y controles [10], [25] y ocho eran estudios prospectivos de cohortes [9], [13], [16], [21] - [22], [32] - [33], [35]. De acuerdo con el baremo de calificación de Newcastle-Ottawa, 2 estudios se clasificaron en el grupo de baja calidad [16], [32], y 8 estudios fueron de alta calidad grupo [9] - [10], [13], [21] - [ ,,,0],22], [25], [33], [35].
calidad metodológica de los estudios
Para evaluar la calidad de los estudios incluidos, dos autores (Li Y. Xu y CH ) extrajeron de forma independiente los datos y evaluaron la calidad metodológica mediante la escala de evaluación de la calidad de Newcastle-Ottawa. Las puntuaciones de los estudios incluidos varió de 6 a 8 (con una media de 7,05), que se muestra en la Tabla 1. Los estudios incluidos en el metanálisis tenían niveles moderados o altos de calidad metodológica. Tabla S2 resume las puntuaciones de calidad de cada elemento de los estudios de cohortes y estudios de casos y controles.
La síntesis cuantitativa
Impacto de la expresión de ciclina D1 en OS de CCR.
El metanálisis de 21 estudios sobre el valor pronóstico de la expresión de ciclina D1 mostraron que los niveles de ciclina D1 alta se asociaron con un mal sistema operativo (HR obtenido a partir del modelo de efectos aleatorios: 0,73 IC del 95%: 0,63 a 0,85,
P Hotel & lt; 0,001), sin heterogeneidad significativa entre los estudios (
I
2 = 12,5%,
P = 0,296
) (Figura 2). El análisis de subgrupos indicó que cuando se agrupan de acuerdo a la configuración geográfica de los estudios individuales, el CR combinado de estudios asiáticos y los estudios no asiáticos fueron 0,56 (IC del 95%: 0,45 a 0,72,
P Hotel & lt; 0,001, sin heterogeneidad significativa ) y 0,83 (IC del 95%: 0,70 hasta 0,98,
P = 0,026
, y sin heterogeneidad significativa), respectivamente, lo que indica que la ciclina D1 es un indicador de mal sistema operativo, tanto en pacientes asiáticos y los pacientes no asiáticos ( Tabla 2). Sobreexpresión de ciclina D1 se relaciona claramente con OS pobres en pacientes con cáncer colorrectal tratados con cirugía sola (HR: 0,77; IC del 95%: 0,63 hasta 0,93,
P
= 0,006) y la cirugía, así como la quimiorradioterapia (HR: 0,63 , IC del 95%: 0,48-0,83,
P
= 0,001), sin heterogeneidad significativa entre los estudios. Los pacientes con alta expresión de ciclina D1 basado en las secciones de tejido enteros parecía tener una SG peor que aquellos con cyciln D1 grupo de baja expresión (HR: 0,79; IC del 95%: 0,64-0,98,
P = 0,032
, y
I
2 = 18,9%,
P = 0,233
de heterogeneidad). Ciclina D1 sobreexpresión detectada por microarrays de tejidos también se asoció con un OS peor (HR: CI 0,64, 95%: 0,53-0,79,
P
& lt; 0,001, sin heterogeneidad significativa). Cuando se agrupan de acuerdo a los patrones de tinción, sobreexpresión de ciclina D1 tuvo un impacto significativo en el sistema operativo con tinción nuclear (HR: 0,68 IC del 95%: 0,57 a 0,81,
P Hotel & lt; 0,001, sin heterogeneidad significativa), pero no para la energía nuclear combinar con la tinción citoplasmática (HR: 0,79; IC del 95%: 0,57 a 1,10,
P = 0,159
,
I
2 = 51,2%,
P =
0,056 para la heterogeneidad) o sólo tinción citoplasmática (HR: 0,96 IC del 95%: 0,41 a 2,27,
P = 0,922
). El análisis de subgrupos por el diseño del estudio sugirió que la sobreexpresión de ciclina D1 predijo pobres OS en los dos estudios de casos y controles (HR: 0,57; IC del 95%: 0,35 a 0,94,
P = 0,028
, sin heterogeneidad significativa) y los estudios de cohorte prospectivos (HR: 0,75; IC del 95%: 0,64-0,89,
P = 0,001
,
me
2
= 17,8%,
P = 0,241
de heterogeneidad) . El análisis de subgrupos calidad del estudio indicó una relación significativa entre la sobreexpresión de ciclina D1 y pobres OS, que se exhibió en los dos estudios de baja calidad (HR: 0,60; IC del 95%: 0,44-0,81,
P = 0,001
, sin heterogeneidad significativa) y los estudios de alta calidad (HR: 0,77; IC del 95%: 0,65 hasta 0,91,
P = 0,002
,
me
2
= 9,7%,
P
= 0,341 para la heterogeneidad).
Las líneas horizontales representan IC del 95%. Cada cuadro representa la estimación puntual de recursos humanos, y su área es proporcional al peso del estudio. El diamante (y línea discontinua) representa la estimación de resumen general, con CI representado por su anchura. La línea vertical continua indica el valor nulo (HR = 1).
expresión de ciclina D1 y DFS en el CCR.
El metanálisis de 10 estudios mostró que la alta ciclina D1 expresión se asocia con un mal DFS en pacientes con cáncer colorrectal (HR: 0,60 IC del 95%: 0,44 a 0,82,
P = 0,001
, y
I
2 = 23,7%,
P = 0,225
de heterogeneidad) (Figura 3). Cuando se agrupan de acuerdo a los parámetros geográficos, el CR combinado de estudios asiáticos y los estudios no asiáticos fueron 0,41 (IC del 95%: desde 0,24 hasta 0,72,
P = 0,002
, sin heterogeneidad significativa) y CI 0,67 (95%: 0,46 a 0,98,
P = 0,041
, y
I
2 = 32,7%,
P = 0,178
de heterogeneidad), respectivamente (Tabla 2). Los resultados mostraron que la sobreexpresión de ciclina D1 se asocia con marcadamente pobre DFS en ambos pacientes con CRC asiáticos y no asiáticos. La restricción del análisis a los estudios que tratar con cirugía sola (HR: 0,69 IC del 95%: 0,51-0,92,
P = 0,011
, y
I
2 = 8,5%,
P = 0,364
de heterogeneidad) y cirugía, así como los subgrupos de quimiorradiación (HR: 0,33; IC del 95%: 0,17-0,63,
P = 0,001
, sin heterogeneidad significativa) también se indica la diferencia de DFS entre los grupos de la ciclina D1-alto y bajo nivel. Cuando se agrupan de acuerdo a los patrones de tinción, sobreexpresión de ciclina D1 tuvo un impacto significativo sobre la DFS sólo con tinción nuclear (HR: 0,54 IC del 95%: 0,38 a 0,77,
P = 0,001
,
Me
2
= 21,7%,
P = 0,264
de heterogeneidad), pero no para la tinción nuclear y citoplasmática (HR: 1,00; IC del 95%: 0,57 a 1,77,
P = 0,997
, sin heterogeneidad significativa) y la única tinción citoplasmática (HR: 0,46 IC del 95%: 0,18 a 1,18,
P = 0,107
). Por otra parte, el análisis de subgrupos reveló que la correlación significativa entre la sobreexpresión de ciclina D1 y peores DFS en los estudios de cohorte prospectivos (HR: 0,57; IC del 95%: 0,39 a 0,83,
P = 0,004
,
Me
2
= 39,3%,
P = 0,117
de heterogeneidad), pero no en los estudios de casos y controles (HR: 0,72 IC del 95%: 0,37 a 1,40,
P = 0,329
, sin heterogeneidad significativa). El análisis del estudio de la calidad del subgrupo demostrado que una relación significativa entre el alto nivel de ciclina D1 y pobres DFS en estudios de alta calidad (HR: 0,61; IC del 95%: 0,46 a 0,82,
P = 0,001
,
I
2
= 6,1%,
P = 0,383
de heterogeneidad), pero no en los estudios de baja calidad (HR: 0,52; IC del 95%: 0,12 a 2,24,
P = 0,381
,
me
2
= 77,0%,
P = 0,037
de heterogeneidad).
expresión de ciclina D1 y parámetros clínico.
La asociación entre la ciclina D1 y varios parámetros clínico se ilustra en la Figura S1, S2, S3, S4, S5, y S6. Once estudios informaron datos sobre la correlación entre la expresión de ciclina D1 y la edad con cáncer colorrectal pacientes [13] - [14], [17], [20], [22], [24], [31] - [32], [ ,,,0],34] - [35], [47]. El OR combinado fue 0,62 (IC del 95%: 0,44-0,89,
P
= 0,009), lo que sugiere pacientes ancianos (≥ 60 años) tuvo mayor expresión de ciclina D1 que los pacientes más jóvenes (& lt; 60 años) (tabla 3). Por otra parte, seis estudios informaron datos sobre el tamaño del tumor [10], [20], [22], [24], [35], [47], dieciséis estudios informaron datos sobre la categoría T [8] - [10], [14 ] - [15], [17] - [18], [20] - [22], [24] - [25], [31], [34] - [35], [47], catorce estudios informaron datos en la categoría N [9] - [10], [14] - [15], [20] - [25], [31], [34] - [35], [47], nueve estudios informaron datos sobre las metástasis a distancia [14], [20], [22] - [25], [31], [34], [47], dieciocho estudios informaron datos sobre la histología y su relación con la expresión de ciclina D1 [8] - [10], [ ,,,0],13] - [15], [17] - [18], [20] - [24], [31] - [32], [34] - [35], [47]. Cuando los datos se combinaron, hubo una asociación significativa entre la expresión de ciclina D1 alta y los parámetros clínico, excepto el tamaño del tumor y la histología. En concreto, el OR combinado fueron los siguientes: 0,64 (0,35 a 1,16,
P = 0,139
) para el tamaño del tumor (& lt; 5 cm vs ≥5 cm), 0,70 (0,57 a 0,85,
P Hotel & lt; 0,001) para la categoría T (T1,2 T3,4 vs), 0,75 (0,60 a 0,95,
P = 0,016
) para la categoría N (negativo frente a positivo), 0,60 (0,36 -0.99,
P = 0,047
) para la metástasis a distancia (M0 vs M1), 0,87 (0,71 a 1,07,
P = 0,178
) para la histología (Bueno, moderada vs. pobres).
análisis de sensibilidad
Para probar la solidez de la asociación entre la expresión de ciclina D1 y los resultados de supervivencia (SG y SLE) y caracterizar las posibles fuentes de heterogeneidad estadística, análisis de sensibilidad se realizó mediante la exclusión de los estudios uno por uno y analizar el tamaño de la homogeneidad y el efecto para todos los estudios de descanso. Los análisis de sensibilidad indicó que hay una variación significativa en HR combinado mediante la exclusión de cualquiera de estudio, lo que confirma la estabilidad de los resultados actuales (Figura 4 y Figura 5).
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para investigar el sesgo de publicación de los estudios elegibles en el sistema operativo resumen y DFS. La forma del gráfico en embudo no reveló ninguna evidencia de asimetría evidente. A continuación, se utilizó el test de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. Veinte uno y diez estudios que investigan la sobreexpresión de ciclina D1 en OS y DFS produjeron calificación de la prueba de Egger una de
P = 0,886
y
P = 0,260
, respectivamente, lo que indica la ausencia de sesgo de publicación en los estudios (Figura 6 y Figura 7).
Discusión
Recientemente, se ha prestado atención a un nivel meta-analítico sobre el marcador de pronóstico. posibles funciones de sobreexpresión de ciclina D1 se han previsto, de diversos tipos de cáncer, incluyendo CRC. Zhao
et al
. [36] y Xu
et al
. [37] demostraron que la sobreexpresión de ciclina D1 se asocia con peores características clínico y el pronóstico para el carcinoma de células escamosas de esófago y cáncer de mama ER-positivo. Ciclina D1 sobreexpresión se ha informado de la aparición en el 40-70% de los tumores colorrectales [7], [11], [12], [38] - [40], [47]. A pesar de un papel bien establecido de la ciclina D1 en la progresión del ciclo celular, los datos anteriores sobre ciclina D1 y el resultado clínico en el cáncer colorrectal han sido contradictorios. La presencia de ambos estudios significativos y no significativos en cuenta la importancia de la sobreexpresión de ciclina D1 en el CCR hizo necesario realizar una agregación cuantitativa de los resultados de supervivencia.
Para nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis sobre la asociación entre la expresión de ciclina D1 y OS, DFS y los parámetros clincopathological en el CCR. La presente meta-análisis ha combinado 22 publicaciones, incluyendo 4150 pacientes para producir estadísticas, lo que indica la expresión de ciclina D1 se asocia significativamente con la CRC pacientes OS y DFS. El análisis de subgrupos indicó que la alta expresión de ciclina D1 se relacionó significativamente con un mal sistema operativo en el CCR tratados con cirugía y cirugía, así como la quimiorradioterapia. Sobreexpresión de ciclina D1 también se relacionó significativamente con un mal sistema operativo en pacientes con CRC asiáticos y no asiáticos. Además, la expresión de ciclina D1 alta detectada por secciones de tejidos enteros y los microarrays de tejidos se asocia con un mal sistema operativo en pacientes con CCR. Sobreexpresión de ciclina D1 en base a la tinción nuclear se relaciona con un sistema operativo pobres en pacientes con CCR. En el análisis de subgrupos calidad de los estudios, tanto la baja calidad y estudios de alta calidad mostró que la ciclina D1 overexpresssion tenía un sistema operativo peor. También hubo una relación significativa entre los grupos D1-alta de ciclina y pobres OS en los estudios de casos y controles y estudios de cohorte prospectivos. Además, la sobreexpresión de ciclina D1 se relacionó significativamente con un mal DFS no sólo en los pacientes que recibieron cirugía, sino también en los pacientes que recibieron cirugía y tratamientos de quimiorradiación. D1 expresión de ciclina alta también se asoció con DFS pobres tanto en los pacientes asiáticos y no asiáticos. D1 expresión alta ciclina basado en la tinción nuclear se asoció con un DFS pobre en pacientes con CRC. En el análisis de subgrupos de diseño estudio, no hubo asociación significativa entre la sobreexpresión de ciclina D1 y pobres DFS en los estudios de cohorte prospectivos pero no en estudios de casos y controles. También se encontró una relación significativa entre el nivel alto de ciclina D1 y pobres DFS en estudios de alta calidad, pero no en los estudios de baja calidad. Además, la ciclina D1 expresión elevada se relaciona con los pacientes más mayores (≥ 60 años), categoría T3,4, N, pacientes positivos metástasis a distancia.
Tres patrones de expresión de ciclina D1 por el método inmunohistoquímico se habían encontrado en el CCR especímenes. Estudios previos indicaron que existían diferencias en la ciclina D1 nuclear sobreexpresión de cáncer colorrectal (11-30%) [7], [9], [41]. la expresión de ciclina D1 citoplasmática se ha demostrado que es común en el cáncer de pulmón no pequeñas [42]. Lucas
et al
. sugiere que la localización intracelular de la ciclina D1 se cambia durante el progreso a través del ciclo celular y de la transición G1-S la proteína se hace más soluble, lo que refleja la pérdida de proteínas de ciclina D1 nuclear como parte razón para citoplásmica ciclina D1 [43]. Arber
et al
. considera que la localización citoplasmática de la ciclina D1 es, probablemente, no es causada por filtración de proteínas del núcleo, ya que se observó tinción citoplásmica en la ausencia total de tinción núcleo [7]. Bhatavdekar
et al
. mostró que el antígeno de ciclina D1 se detectó en el citoplasma de las células colorrectales [13]. Otros estudios evaluaron la expresión de ciclina D1 sólo en los núcleos [9], [14], [16], [18] - [20], [22], [23], [25], [32] - [33], [35], [47]. Sin embargo, algunos estudios demostraron que la ciclina D1 pudo detectarse tanto en los núcleos y citoplasma en CRC [8], [10], [15], [17], [21], [24], [34]. Este presentes resultados sugieren que los patrones de tinción única nucleares de sobreexpresión de ciclina D1 se correlacionaron con la SG y SLE en pacientes con CCR. Por lo tanto, se necesitan grandes estudios prospectivos que toman combinaciones de tres patrones de tinción para evaluar la SG y SLE en pacientes con CCR en las cuentas.
La ciclina D1 es el factor pronóstico significativo para predecir la supervivencia de los pacientes de CRC. Sin embargo, la co-expresión de la ciclina D1, p21, PCNA y p53 se observó previamente en un subconjunto de la población de pacientes [44]; Co-expresión de la ciclina D1, p21 y PCNA fue aportado a la función de la ciclina D1 para la proliferación del tumor, mientras que p53 se asoció inversamente con niveles de ciclina D1, lo que sugiere que la proteína de la sobreexpresión de p53 está actuando para inhibir la proliferación celular [45].