Extracto
Antecedentes y Objetivos
MET, el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, es una receptor de la tirosina quinasa se sobreexpresa y activado en un subconjunto de cáncer gástrico. Varios estudios investigaron la relación entre la amplificación MET y la expresión con el resultado clínico en pacientes con cáncer gástrico, pero han mostrado resultados conflictivos. Se realizó una revisión sistemática y meta-análisis para determinar la influencia de la amplificación MET y de expresión en el pronóstico en el cáncer gástrico.
Métodos
MEDLINE y EMBASE en busca de estudios que examinaron la asociación entre el MET amplificación y expresión con la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico hasta el 1 de abril de 2013. los datos de los coeficientes individuales de riesgo (CR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para los metanálisis se extrajeron de las publicaciones y combinan en los CRI agrupados.
resultados
se incluyeron catorce estudios que incluyeron 2.258 pacientes con cáncer gástrico. Se sugirió que la sobreexpresión MET tuvo un impacto desfavorable sobre la supervivencia de los pacientes con cáncer gástrico, con SHR (IC del 95%) de (IC del 95%: 1,97 a 3,35) 2,57 general, (IC del 95%: 1,86 a 4,27) 2,82 entre los estudios utilizando la amplificación para la escala de medida de la economía de mercado y (IC del 95%: 1,66 a 3,54) 2,42 para la expresión. La magnitud de la asociación se redujo mientras que se mantuvo estadísticamente significativa en los estudios de alta calidad o en estudios de mayor tamaño de muestra y los correspondientes CRI fueron 2,18 (1,76, 2,70) y 2,35 (1,93, 2,87), respectivamente, sin heterogeneidad significativa.
conclusión
Los resultados de este estudio indicaron que el aumento de la amplificación del gen MET y de expresión en el cáncer gástrico fue un indicador de mal pronóstico
Visto:. Peng Z, Zhu y, Wang Q, Gao J, Li Y, Li Y, et al. (2014) Significado pronóstico de la expresión y amplificación MET en el cáncer gástrico: una revisión sistemática con metaanálisis. PLoS ONE 9 (1): e84502. doi: 10.1371 /journal.pone.0084502
Editor: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncológico, Instituto Nacional del Cáncer IRCCS, Italia |
Recibido: Abril 27, 2013; Aceptado: 21 Noviembre 2013; Publicado: 8 Enero 2014
Derechos de Autor © 2014 Peng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 81172110), Programa Nacional de alta Tecnología de Investigación y Desarrollo (Nº 402 2006AA 02A-B02, 2012AA 02A 504), el Fondo Científico Postdoctoral China (2013M530494) y Beijing Municipal de Ciencia & amp; Programa de Tecnología de la Comisión "Explorando la utilización de marcadores moleculares en el tratamiento individual de cáncer gástrico basado en la cohorte de investigación clínica". Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Cada año, se estima que cerca de un millón de nuevos casos y más de 700.000 muertes por cáncer de estómago se produjo, que representa el 8% del total de casos de cáncer y el 10% del total de muertes de cáncer [1]. Aunque la incidencia de cáncer gástrico ha disminuido considerablemente en los últimos decenios en la mayoría de lugares del mundo, pero sigue siendo uno de los tipos de cáncer más común en todo el mundo [2]. Lo que es más, la supervivencia global sigue siendo pobre, especialmente para el cáncer gástrico avanzado, y se ha establecido un estándar global establecida para el tratamiento. El descubrimiento de nuevas terapias que se dirigen a alteraciones genéticas específicas posiblemente proporcionar un tratamiento más personalizado para el cáncer gástrico [3].
El descubrimiento de los factores pronósticos biológicos moleculares podría proporcionar una predicción más precisa de la evolución clínica y pueden también revelar nuevos factores predictivos y dianas terapéuticas [4]. Los factores moleculares putativos estudiados con más frecuencia biológicos de pronóstico en el cáncer gástrico son epidérmico humano del factor de crecimiento receptor 2 (HER2 /neu), receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), vascular del receptor del factor de crecimiento endotelial (VEGFR), ciclooxigenasa 2, receptor del factor de crecimiento de hepatocitos ( HGFR /MET) y etc trastuzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido HER2, se ha aprobado con éxito como el primer medicamento dirigido contra blancos moleculares pacientes con cáncer gástrico HER2 positivo [5].
MET, es un proto-oncogen que codifica una proteína también conocido como HGFR. El receptor MET de la tirosina quinasa promueve la remodelación de tejidos, que subyace a la morfogénesis del desarrollo, reparación de la herida, la homeostasis de órganos y la metástasis del cáncer, mediante la integración de crecimiento, la supervivencia y migración señales en respuesta a los estímulos ambientales o perturbaciones células autónomas [6]. Por otra parte, MET se ha indicado como un objetivo atractivo para la terapia del cáncer. Agentes de direccionamiento vía MET como inhibidores o anticuerpos monoclonales se han introducido en la aplicación clínica [7].
Muchos estudios retrospectivos han evaluado si la sobreexpresión de MET es un factor pronóstico de supervivencia en pacientes con cáncer gástrico. Sin embargo, los resultados de estos estudios no son concluyentes. Por lo tanto, una revisión sistemática y meta-análisis se llevó a cabo para evaluar el valor pronóstico de la sobreexpresión MET en la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico.
Materiales y Métodos
criterios
estrategia de búsqueda y selección
Una revisión sistemática de los trabajos publicados se llevó a cabo de acuerdo con los Artículos de Información recomendado: revisión sistemática y directrices METANÁLISIS [8]. Se hicieron búsquedas electrónicas de las literaturas en idioma Inglés en la expresión de MET y la amplificación de cáncer gástrico en PubMed, EMBASE y The Cochrane Library utilizando las palabras combinadas de texto "neoplasias del estómago" y proteínas proto-oncogén o MET o hepatocitos receptor del factor de crecimiento MET o HGF receptor o receptor de factor de dispersión o proteínas proto-oncogén, se reunieron. . La última búsqueda se realizó en 1 de abril de 2012. También, se seleccionaron manualmente las listas de referencias de los artículos recuperados para identificar otras publicaciones pertinentes
estudios traslacionales elegibles para su inclusión en este metanálisis cumplen los siguientes criterios: ( 1) medida MET amplificación o expresión en el tejido de cáncer gástrico con plata de la hibridación in situ (CISH) o inmunohistoquímica (IHC) o inversa de la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) o en tiempo real de reacción en cadena de la polimerasa (qPCR) y etc; (2) proporcionar datos de un cociente de riesgo (HR) y el 95% intervalo de confianza (IC) o los datos suficientes para calcular los recursos humanos y el 95% CI. Cuando había más de dos artículos que utilizan las poblaciones superpuestas, se incluyó en la publicación más reciente. Se excluyeron los artículos de revisión, informes de casos, estudios experimentales y estudios que no informaron los resultados. Datos no publicados de los resúmenes de conferencias fueron excluidos tampoco.
Extracción de datos
Los datos fueron extraídos por dos investigadores (Peng y Zhu) de forma independiente mediante un protocolo estándar. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión y consenso. Los siguientes datos fueron extraídos de cada estudio: primer autor, año de publicación, momento de la recolección, la raza, Nº de paciente (hombre /mujer), estadio tumoral, la técnica de detección, clasificación de, tasa positiva, las proporciones de riesgo positivos MET (horas) y 95% de intervalo de confianza (IC).
horas y IC del 95% [9] se utilizan para combinar como el valor eficaz. Si tanto el crudo y los CRI ajustados y su IC del 95% se registraron en los artículos, hemos utilizado los anteriores. Cuando estas variables no se dan de forma explícita, método estadístico desarrollado por Parmar et al [10] fue utilizado para estimar indirectamente los coeficientes de riesgo de los análisis de regresión de Cox y
P
valores de log-rank pruebas.
Evaluación de la calidad
la calidad del estudio fue evaluada de forma independiente por dos investigadores (Peng y Zhu) por medio de un formulario predefinido por de Graeff [11] y MJM Gooden [12]. recomendaciones de informes para estudios de pronóstico de marcadores tumorales (Observación) fue adaptado de la obra de Hayes [13] y McShane [14]. En pocas palabras, se incluyeron los siguientes criterios: si (1) el estudio informó los criterios de inclusión y exclusión; (2) Los datos del estudio fueron prospectiva o retrospectiva reunida; (3) los pacientes y las características del tumor fueron descritas de forma suficiente; (4) el método utilizado para medir la amplificación o expresión MET fue descrita suficientemente; (5) se proporcionó el punto de inicio y el punto final del estudio; (6) se describió el tiempo de seguimiento de los pacientes en el estudio; (7) el estudio informó el número de pacientes que se perdieron durante el seguimiento y el porcentaje debería ser inferior al 10%. Se consideraron los estudios con una puntuación total de 8 para mostrar la más alta calidad de los estudios, mientras que una puntuación de cero indica la calidad de los estudios más bajo.
Análisis estadístico
El efecto de las asociaciones se estimó como de recursos humanos con la correspondiente CI 95%. El meta-análisis se lleva a cabo generalmente con el logaritmo natural de la AR y su error estándar, para hacer la gama de los CRI simétricas. Después de la transformación de registro, un CR de 0 se convierte en menos infinito, un CR de 1 es 0 y una HR del infinito sigue siendo infinito. En primer lugar, se utilizó el modelo de efectos fijos para el cálculo de los CRI agrupados. Si hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios, se seleccionó modelo de efectos aleatorios. La existencia de heterogeneidad entre los estudios se evaluó usando la Dersimonian y la prueba Q de Laird [15].
I
2 se utilizó para cuantificar la heterogeneidad; esta medida describe el porcentaje de la variabilidad observada entre los estudios atribuible a la heterogeneidad y no al azar.
I
2 toma valores entre 0% y 100%. Un
I
2 valor & gt;. 50% se considera que representa una heterogeneidad significativa entre los estudios [16]
Por convención, un HR observada & gt; 1 implicaba una supervivencia peor para el grupo con la expresión de MET positivo. Este impacto sobre la supervivencia del MET fue considerado estadísticamente significativo si el IC del 95% para el conjunto de recursos humanos no se superponían 1.
En este meta-análisis, puntuación de más de 5 se definió como estudios de alta calidad y otros fueron bajos estudios de calidad en consecuencia. Los estudios también se clasificaron en 2 grupos por tamaño de la muestra (& lt; 100 y ≥ 100). Los análisis de meta-regresión considera el nivel de calidad y tamaño de la muestra (variables continuas). También se realizó un meta-análisis acumulativo para evaluar la evolución de los efectos observados a través del tiempo.
El sesgo de publicación se evaluó mediante gráficos de embudo invertido y la prueba de Egger [17]. Si había un sesgo de publicación, se utilizó el método no paramétrico "recortar y llenar" para ajustar nuestro análisis. Todos los análisis se llevaron a cabo utilizando software Stata (versión 11.0). Todos los
P
valores fueron de dos caras y el nivel de significación fue de 0,05.
Resultados
Selección de los estudios y las características
Totally 422 artículos fueron identificados a partir de electrónica bases de datos, de los cuales 40 estudios potencialmente relacionadas con nuestro tema. Finalmente, catorce artículos se incluyeron para el meta-análisis de acuerdo con los criterios de selección [18] (Fig. 1) - [31]. Estos estudios se trate diferentes cohortes de pacientes publicó entre 1998 y 2012. El número total de pacientes incluidos fue 2.258, que van desde 35 hasta 544 pacientes por estudio. Hubo 5 estudios prospectivos [19], [25], [26], [29], [30] y 9 estudios retrospectivos [18], [20] - [24], [28], [31], [32 ]. La Tabla 1 resume las características de todos los estudios incluidos. Once estudios de que se trate a pacientes con todas las etapas (I-IV), 2 para las etapas II-IV [23], [25] y 1 para las etapas II-III [20]. Entre los 14 estudios, se realizaron 10 estudios (1851 pacientes, 82%) en las poblaciones asiáticas, y los 4 estudios restantes (407 pacientes, 18%) se encontraban en las poblaciones occidentales [20], [26], [30], [31 ].
diagrama de flujo de los estudios elegibles para el meta-análisis de la sobreexpresión de c-Met y el pronóstico del cáncer gástrico, con especificaciones de razones.
Métodos para determinar estado MET incluido IHC (n = 8) [21], [25] - [31], qPCR (n = 4) [20], [22], [23], [31], RT-PCR (n = 1 ) [19], SISH (n = 1) [24], transferencia de Southern (n = 1) [27] y el análisis slot blot de hibridación (n = 1) [18]. tasa positiva de amplificación MET varió de 8.3 a la 82,4% entre los estudios. Nueve estudios utilizaron el método de expresión MET y siete estudios utilizaron la amplificación de genes para explorar la relación entre MET y el pronóstico de los pacientes con cáncer gástrico. Dos estudios utilizaron dos métodos para determinar la condición de economía de mercado. El estudio de Nakajima [27] realizó IHC y el análisis de transferencia de Southern por separado en la misma población, mientras que el estudio de Catenacci [31] utilizó población diferente para la prueba de IHC y qPCR. Ambos se separaron en 2 ensayos independientes para el metanálisis.
Once de los 14 estudios identificados MET sobreexpresión como un factor de mal pronóstico para la supervivencia mientras que ningún informe indicaba que era un buen factor pronóstico. Siete de estos 14 trabajos informaron los CRI y los IC del 95%, mientras que otro estudio proporcionó RR y el IC del 95% [25], con cinco curvas de supervivencia y una estimación de recursos humanos proporcionar punto a favor curvas de supervivencia [31].
El 14 Los estudios tuvieron una puntuación media de calidad 5 de 8 (rango 3-7) con publicados en revistas con factor de impacto medio de 4,29 (rango: 1,835 a 18,372).
el metanálisis
Los CRI combinados de 14 estudios que evalúan la sobreexpresión MET sobre la supervivencia global fue de (IC del 95%: 1,97 a 3,35) 2,57, lo que sugiere que la sobreexpresión MET era un indicador de mal pronóstico para el cáncer gástrico (Fig. 2). Sin embargo, se observó una heterogeneidad significativa entre los estudios (
I
2 = 49,7%,
P = 0,013
). Para los análisis de subgrupos, no hubo heterogeneidad significativa entre los estudios con alta calidad (score≥5 calidad) o con un gran tamaño de la muestra (muestra size≥100), correspondiente con SHR combinados de 2,18 (1,76, 2,70) y 2,35 (1,93, 2,87 ), respectivamente. Para análisis de subgrupos basados en el escenario raza y del tumor, todos los resultados sugieren que la sobreexpresión MET tuvo un impacto significativo sobre la supervivencia pobres (Fig. 3).
Influencia de la amplificación o expresión de MET en el pronóstico de todos los pacientes con gástrico cáncer. Los pesos son a partir del análisis de efectos aleatorios. Los cuadrados indican las estimaciones puntuales de los efectos de la enfermedad (odds ratio) y los diamantes, la estimación global de los estudios combinados; intervalos de confianza del 95% se indican con barras horizontales y se muestran entre paréntesis.
Los pesos son a partir del análisis de efectos aleatorios. Los cuadrados indican las estimaciones puntuales de los efectos de la enfermedad (odds ratio) y los diamantes, la estimación global de los estudios combinados; intervalos de confianza del 95% se indican con barras horizontales y se muestran entre paréntesis.
Análisis de Influencia mostró que la expulsión de toda la investigación no causaría un cambio significativo en los resultados. En un meta-análisis acumulativo, el efecto de la sobreexpresión MET no se ha cambiado las horas extraordinarias (complementar la Fig. 1). Un análisis de sensibilidad con exclusión de los estudios de los cuales se estimó que la HR (IC del 95%) a partir de las curvas de supervivencia no alteró las asociaciones (HR = 1,83 IC del 95%: 1.51-2.21,
P Hotel & lt; 0,001) .
el sesgo de publicación
para estimar el sesgo de publicación, se observó visualmente y asimetría estadísticamente significativa de acuerdo con la trama invertida embudo (complementar la Fig. 2) y la prueba de Egger en todos los análisis (datos no mostrados) . Sin embargo, después del ajuste por el efecto de la publicación por el ajuste de Tweedie y llenar método, la magnitud de la asociación entre MET y el pronóstico de los pacientes con cáncer gástrico fue no cambió sustancialmente, con HR de 1,88 (1,40, 2,51). También probamos el sesgo de publicación entre los grandes estudios de muestra o entre los estudios de alta calidad y sin sesgo de publicación significativo se observó.
Discusión
La identificación de factores pronósticos permite la definición de los grupos de alto riesgo de pacientes para los que puede ser necesario un tratamiento específico, o la estratificación tiene que ser realizado en ensayos controlados [33]. En este estudio, se presenta una estimación combinada del valor pronóstico de amplificación MET y de expresión en el cáncer gástrico. La presente revisión sistemática y meta-análisis sugiere que la sobreexpresión MET es un indicador de mal pronóstico para los pacientes con cáncer gástrico. Por lo tanto, la inhibición de la vía MET podría ser un tratamiento eficaz para el cáncer gástrico.
El papel biológico de MET puede explicar su mal pronóstico. Hay algunas pruebas de que MET es un motor clave de la transformación oncogénica en un subconjunto definido de cánceres. El pronóstico de otros tipos de cáncer como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, también se informó de cáncer de mama asociado con los altos niveles de MET y /o expresión de HGF [34]. Por otra parte, varios estudios clínicos han demostrado beneficios clínicos de la inhibición de la vía de MET en pacientes con cáncer gástrico. La interrupción de las vías de señalización de MET se puede conseguir usando anticuerpos (Rilotumumab y MetMAb) o de molécula pequeña, activo por vía oral, inhibidores de tirosina quinasa (Tivantinib) [7]. Ambos enfoques se han demostrado eficaces y pueden proporcionar un tratamiento futuro para el cáncer gástrico avanzado. Nuestro resultado nos dará una idea de cómo seleccionar a los pacientes con cáncer gástrico adecuados para la terapia anti-MET, que será más adecuada y rentable.
Esta revisión sistemática con meta-análisis se complica por problemas de heterogeneidad. Encontramos una heterogeneidad significativa entre los 14 estudios y subgrupo de amplificación y expresión en general. Cuando el análisis se limitó a subgrupos de alta calidad y de subgrupos de una muestra grande, no se detectó heterogeneidad. La fuente de heterogeneidad podría ser el resultado de estudio de baja calidad.
Hay algunos otros factores de confusión deben ser mencionados en este meta-análisis. Meta-análisis de la literatura de pronóstico se asocia con una serie de limitaciones inherentes, tales como el diseño del estudio retrospectivo, la disponibilidad y adecuación de los datos clínico-patológicas correspondientes, y la falta general de datos de supervivencia multivariable [35].
Publicación sesgo es una preocupación común para el metanálisis. El texto completo de dos documentos no pueden obtenerse [36], [37]. Los artículos publicados usando otros lenguajes como Venezuela [38] y el chino [32], [39] fueron excluidos tampoco. Sin embargo, todos estos cinco estudios se informan mal pronóstico cuando la expresión de MET es alta. Por lo tanto, el efecto global no va a cambiar cuando se incluyeron estos papeles. Cuatro ensayos elegibles tuvieron que ser excluidos del meta-análisis debido a que no proporcionaron datos suficientes sobre la supervivencia [40] - [43]. Entre los cuatro estudios excluidos, dos de estos estudios no fueron estadísticamente significativas [40], [41]. Se sabe que este tipo de estudio se publica con menos frecuencia o, si lo son, con resultados menos detallados, haciéndolos menos evaluable. En este estudio, recortar y llenar método se utilizó para el análisis de sensibilidad de sesgo de publicación y los resultados no se ha modificado sustancialmente.
Las técnicas utilizadas para detectar la amplificación y expresión MET podrían también ser considerados. Los artículos que participan en este meta-análisis abarcó 15 años 1998 a 2012, y por lo tanto se utilizaron varios ensayos de laboratorio para determinar la amplificación del gen HER2 y expresión. Estas diferencias en la metodología se puede ver desde la amplia gama de amplificación de MET (8,3 a 21,2%) y la positividad expresión (26 a 82,4%) en este estudio. Debido al hecho de que un umbral óptimo no se ha definido, la línea de corte que define un cáncer gástrico con la expresión de MET y la amplificación de genes es arbitraria, lo que podría producir sesgo. Hay pocos trabajos que comparan la coherencia entre la amplificación del gen MET y la expresión de proteínas, por lo que no hay consenso hasta ahora. Podemos especular que la proporción de la amplificación de genes es más baja que la expresión de proteínas positiva de estos artículos incluidos. En el estudio de LEE, tanto de recursos humanos de la amplificación y expresión de proteínas son positivos, que tiene una buena correlación entre la expresión de alto valor proteico y la amplificación de genes [24]. Sin embargo, no se encontró correlación entre la expresión de alto valor proteico MET y la amplificación del gen MET en el estudio de Yelena [44]. Gran estudio basado en la población de control se debe realizar para confirmar el resultado. La estandarización de las pruebas de FISH y la IHC es por lo tanto esencial. A pesar de estas diferencias, los resultados de análisis de subgrupos relacionados con el método de ensayo (amplificación o expresión) fueron similares a los del análisis general.
En conclusión, el presente meta-análisis es el primer estudio para estimar sistemáticamente la asociación entre la sobreexpresión MET y la supervivencia del cáncer gástrico. La presente revisión sistemática y meta-análisis muestra que la sobreexpresión MET y el gen de amplificación era un indicador de mal pronóstico en pacientes con cáncer gástrico. Para llegar a ser un factor pronóstico útil en la práctica clínica, se necesita una estandarización de las técnicas de IHC y FISH, especialmente en relación con el umbral de positividad. Además, los presentes resultados deben ser confirmados por un estudio prospectivo bien diseñado de manera adecuada con un análisis multivariante apropiado, teniendo en cuenta los factores pronósticos clásicos bien definidos para la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico.
Apoyo a la Información
Figura S1. .
Análisis de la influencia de los efectos de la sobreexpresión MET
doi: 10.1371 /journal.pone.0084502.s001 gratis (DOCX)
figura S2.
los gráficos en embudo para la estimación de sesgo de publicación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0084502.s002 gratis (DOCX)
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0084502.s003 gratis (DOC)